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    Tuberculosis libro Tuberculosis libro Document Transcript

    • TUBERCULOSIS Autor: Dr. Luis J. González Montaner & Dr. Pablo J. González MontanerINDICETapa del libroConflicto de interésPosiciones principales de los colaboradoresAbreviaturasPrólogo 211. Historia (Capítulo completo 197 kb) 1.1. Breve historia del bacilo de la tuberculosis 23 1.2. Historia de la tuberculosis en el Mundo 24 1.2.1. Etapa descriptiva 24 1.2.2. Etapa anatomoclínica 30 1.2.3. Etapa biológica 32 1.2.4. Etapa terapéutica 34 1.3. Hacia la eliminación 35 1.4. Apéndice. Historia de la tuberculosis en la Argentina 35 1.5. Apéndice. Tuberculosis: pasado, presente y futuro 392. Epidemiología (Capítulo completo 175 kb) 2.1. Definición y concepto 49 2.2. Indicadores epidemiológicos 51 2.3. Infección tuberculosa 52 2.4. Pruebas tuberculínicas 53 2.5. Estudio tuberculínico 55 2.6. Indicaciones de la prueba tuberculínica 58 2.7. Reactores infra-tuberculínicos 59 2.8. El fenómeno del refuerzo tuberculínico 60 2.9. Exámen de la reactividad tuberculínica 60 2.10. Producto tuberculínico (tuberculina) 61 2.11. Técnicas 62 2.12. Prevalencia de infección 64 2.13. Incidencia de infección 65 2.14. Morbilidad tuberculosa 68 2.14.1. Tasa de incidencia 68 2.14.2. Tasa de prevalencia 69 2.14.3. Causas de subregistro de morbilidad 69 2.14.4. Causas de hiperregistro 70 2.15. Concepto de caso de tuberculosis 70 2.16. Mortalidad 71 2.16.1. Mortalidad específica 72
    • 2.17. Letalidad 73 2.18. Otros indicadores 73 2.18.1. Meningitis tuberculosa 73 2.18.2. Prevalencia de enfermos crónicos bacilíferos y resistencia primaria 73 2.19. El problema epidemiológico actual 74 2.20. Apéndice. Epidemiología de la tuberculosis en América Latina y la Argentina 79 2.21. Apéndice. Similitudes y diferencias entre tuberculosis y SIDA. Homenaje a Annike Rouillon 913. Etiología (Capítulo completo 195 kb) 3.1. El Mycobacterium tuberculosis 97 3.2. Apéndice. Roberto Koch: un hombre, un ideal 103 3.3. El genoma del M. tuberculosis 111 3.4. Tuberculosis por M. bovis 1134. Patogenia (Capítulo completo 435 kb) 4.1. Introducción 119 4.2. Fenómeno de Koch 122 4.3. Aspectos inmunológicos 122 4.4. Evolución natural de la tuberculosis 124 4.5. El tiempo de la tuberculosis 130 4.6. Apéndice: Tuberculosis en los trabajadores de la salud 134 4.7. Bioseguridad y medidas de control 139 4.8. Transmisión de la tuberculosis 139 4.8.1. Riesgo de transmisión nosocomial de la tuberculosis 140 4.9. Medidas de control y bioseguridad 142 4.10. Protección respiratoria para tuberculosis 149 4.11. Consideraciones adicionales para el uso de respiradores en salas de tuberculosis 149 4.12. Admisión y control periódico de los trabajadores de la salud 1505. Inmunología de la tuberculosis (Capítulo completo 142 kb) 5.1. Introducción 153 5.2. Hipersensibilidad tuberculínica 158 5.3. Formación del granuloma 158 5.4. Los linfocitos en la defensa del organismo contra las micobacterias 158 5.5. Diagnóstico de actividad tuberculosa por marcadores inmunológicos solubles 1596. Patología (Capítulo completo 142 kb) 6.1. Introcucción 161 6.2. Primoinfección tuberculosa 162 6.3. Tuberculosis pulmonar. Lesiones infiltrativas 163 6.4. La caverna tuberculosa 164 6.5. Localizaciones extrarespiratorias 166 6.6. Tuberculosis asociada a la infección por HIV/SIDA 1677. Primoinfección y tuberculosis primaria(Capítulo completo 140 kb)
    • 7.1. Concepto general 169 7.2. Diferencias entre primo-infección y tuberculosis primaria 171 7.3. Complejo primario 171 7.4. Linfangitis chancroganglionar 172 7.5. Adenopatías satélites 172 7.6. Evolución de las lesiones de primoinfección 176 7.7. Lesiones ulteriores por contigüidad 176 7.8. Lesiones del árbol traqueobronquial 177 7.9. Infiltrado perifocal primario 179 7.10. Atelectasia 179 7.11. Reacción pleural 180 7.12. Pericarditis 181 7.13. Otras lesiones 181 7.14. Evoluciones tísicas primarias 182 7.15. Diseminaciones hematógenas 184 7.16. Tisis pulmonar 187 7.17. Evolución ulterior tardía 188 7.17.1. El ganglio calcificado. Su patología 188 7.18. Sintomatología de la primoinfección y de la tuberculosis primaria 189 7.19. Formas clínicas 191 7.20. Otras puertas de entrada 193 7.21. Diagnóstico 193 7.21.1. Diagnóstico diferencial 195 7.22. Tuberculosis primaria del adulto joven 195 7.23. Tratamiento 195 7.24. Tuberculosis infantil multirresistente 197 7.25. Bacteriología 1988. Tuberculosis extraprimaria (Capítulo completo 322 kb) 8.1. Concepto 199 8.2. Sintomatología clínica 200 8.3. Síntomas funcionales 201 8.4. Otros síndromes 202 8.5. Estudios radiológicos 203 8.6. Técnica roëntgenográfica 203 8.7. Elementos a tener en cuenta para evaluar una radiografía 205 8.8. Otras técnicas 207 8.9. Exploración radiológica con medios de contraste 208 8.10. Estudios de contraste mediante la introducción de gas 209 8.11. Otros estudios 209 8.12. Lesiones radiológicas de tórax en la tuberculosis pulmonar 210 8.13. El diagnóstico etiológico de la tuberculosis 211 8.14. Diagnóstico bacteriológico 212 8.15. Diagnóstico broncoscópico 219 8.16. Estudio serológico de la tuberculosis 221 8.17. La reacción en cadena de la polimerasa 222 8.18. Métodos diagnósticos en tuberculosis (Ventajas y desventajas) 223 8.19. Formaciones microscópicas de DNA («DNA microscopic array») 225 8.20. Formas clínicas de comienzo 227 8.21. Formas anatomorradiológicas iniciales 229 8.22. Formas avanzadas 234 8.22.1. Bronconeumonía tuberculosa 234 8.22.2. Neumonía tuberculosa 234
    • 8.22.3. Tuberculosis fibrocaseosa o tisis común 234 8.22.4. Tuberculoma 2359. Diseminaciones hematógenas (Capítulo completo 162 kb) 9.1. Introducción 237 9.2. Mecanismo 237 9.3. Estudio clínico 238 9.4. Características clínico-radiográficas que permiten diferenciar una tuberculosis hematógena de una broncógena 240 9.5. Tuberculosis miliar generalizada 240 9.5.1. Patogenia 240 9.5.2. Cuadro clínico 241 9.5.3. Diagnóstico específico 241 9.5.4. Anatomía patológica 243 9.5.5. Laboratorio 244 9.5.6. Diagnóstico diferencial 245 9.5.7. Tratamiento 24510. Curación (Capítulo completo 17 kb) 10.1. Tuberculosis curada 247 10.2. Curación espontánea 247 10.3. Estabilización lesional 248 10.4. Agravación 248 10.5. Evolución por brotes sucesivos 248 10.6. Influencia del tratamiento en la evolución 249 10.7. Criterios de curación 249 10.7.1. Criterio anatomopatológico 249 10.7.2. Criterio bacteriológico 250 10.8. Recaída tuberculosa 250 10.9. Clasificación de la tuberculosis 251 10.9.1. Clasificación patogénica 251 10.9.2. Clasificación anatómoclínica 251 10.9.3. Clasificación según extensión lesional radiológica 251 10.9.4. Clasificación por actividad lesional 25211. Tuberculosis extrapulmonares (Capítulo completo 1.39 Mb) 11.1. Introducción 255 11.2. Tuberculosis del sistema nervioso central 256 11.2.1. Meningoencefalitis tuberculosa 256 11.3. Tuberculosis pleural 261 11.3.1. Pleuresía serofibrinosa 261 11.4. Empiema pleural tuberculoso 269 11.5. Peripleuritis 270 11.6. Tuberculosis osteoarticular 273 11.7. Tuberculosis del aparato urinario 278 11.8. Tuberculosis genital masculina 280 11.9. Tuberculosis genital femenina 281 11.10. Tuberculosis mamaria 283 11.11. Tuberculosis digestiva 284 11.12. Tuberculosis ganglionar 288 11.13. Tuberculosis faringolaríngea 293 11.14. Otras localizaciones otorrinolaríngeas 295 11.15. Tuberculosis de la glándula suprarrenal 295
    • 11.16. Pericarditis tuberculosa 297 11.17. Tuberculosis cutánea 299 11.18. Tuberculosis oftálmica 30212. Complicaciones Capítulo completo 387 kb) 12.1. Concepto 305 12.2. Complicaciones torácicas 305 12.2.1. Hemoptisis 305 12.2.2. Atelectasia pulmonar 309 12.2.3. Enfisema pulmonar intersticial y mediastínico 310 12.2.4. Neumotórax espontáneo acompañando a la tuberculosis 310 12.2.5. Neumonocele 312 12.2.6. Fístula broncopleural 313 12.2.7. Alteraciones ganglionares mediastínicas 313 12.2.8. Bronquiectasias 313 12.3. Complicaciones extratorácicas 313 12.3.1. Amiloidosis 313 12.4. Otras complicaciones extra-pulmonares 314 12.4.1. Hipertensión pulmonar y corazón pulmonar crónico 31413. Asociaciones morbosas ( Capítulo completo 1,29Mb) 13.1 Concepto 317 13.2. Tuberculosis en las personas ancianas 317 13.3. Enfermedad broncopulmonar obstructiva crónica 323 13.4. Asma bronquial 324 13.5. Asma, corticoides y tuberculosis 325 13.6. Respuesta cutánea a la tuberculina y vacunación BCG en asmáticos 326 13.7. Bronquiectasias 328 13.8. Cáncer de pulmón 328 13.9. Neumonoconiosis 329 13.10. Silicotuberculosis 329 13.11. Sarcoidosis 336 13.12. Micosis 336 13.13. Ulcera péptica y gastrectomía 338 13.14. Diabetes 339 13.15. Otras asociaciones morbosas 341 13.15.1. Embarazo 341 13.15.2. Malnutrición 345 13.16. Alcoholismo 345 13.17. Asociaciones actuales 349 13.17.1. Tuberculosis en los inmigrantes y refugiados 349 13.18. Apéndice: Tuberculosis multiresistente en inmigrantes. Argentina, 1994-1999 351 1994-1999 351 13.19. Tuberculosis en personas sin hogar o vagabundos («homeless») 352 13.20. Tuberculosis en las prisiones 354 13.21. Tuberculosis en los adictos a drogas ilegales 356 13.22. Tuberculosis en los fumadores de cigarrillos 357 13.23. Tuberculosis en los transplantados 357 13.24. Tuberculosis en los pacientes con insuficiencia renal 358 13.25. Tuberculosis e infección por HIV/ SIDA 359 13.25.1. Epidemiología 359 13.25.2. Patogenia 360 13.25.3. Clínica 363
    • 13.26. Seroprevaencia de anticuerpos HIV en pacientes de tuberculosis 368 13.26.1. Radiología 369 13.26.2. Bacteriología 376 13.26.3. Pruebas tuberculínicas 376 13.26.4. Pruebas serológicas 377 13.27. La tuberculosis y la infección por HIV/SIDA en la era del tratamiento antirretroviral de alta eficacia 377 13.28. Letalidad de la asociación tuberculosis/SIDA 382 13.29. Prevención 382 13.30. Enfermedades intercurrentes 385 13.30.1. Infecciones intercurrentes 38514. Diagnóstico (Capítulo completo 7 kb) 14.1. Diagnóstico diferencial 387 14.2. Diagnóstico diferencial clínico-radiológico 388 14.3. Diagnóstico diferencial con bacteriología positiva 38815. Tratamiento (Capítulo completo 2.04 Mb) 15.1. Desarrollo de los medicamentos antituberculosos 389 15.1.1. Antecedentes históricos 389 15.2. Tratamiento de la tuberculosis 397 15.3. Drogas antituberculosas de primera elección 397 15.3.1. Isoniacida 397 15.3.2. Rifampicina y derivados 401 15.3.3. Estreptomicina 405 15.3.4. Pirazinamida y morfozinamida 406 15.3.5. Etambutol 407 15.4. Drogas antituberculosas principales. Resumen 408 15.5. Drogas subsidiarias o de segunda elección terapéutica 408 15.5.1. Etionamida y protionamida 408 15.5.2. Kanamicina, capreomicina y amikacina 408 15.5.3. Cicloserina y terizidona 409 15.5.4. Ácido para-amino-salícilico 410 15.6. Drogas de uso restringido 410 15.6.1. Viomicina 410 15.6.2. Tiacetazona 410 15.6.3. Tetraciclinas 411 15.6.4. Rifamicina SV 411 15.7. Nuevas drogas antituberculosas 411 15.7.1. Derivados quinolónicos 411 15.8. Apéndice: Ofloxacina en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar multirresistente 412 15.9. Otros medicamentos 413 15.10. Las drogas antituberculosas en el esquema de Tucker 414 15.11. Justificación de la investigación de nuevas drogas antituberculosas 415 15.12. Mecanismo de acción de las drogas antituberculosas 419 15.13. Acción de las drogas antituberculosas sobre el bacilo de Koch 422 15.14. Acción bactericida inicial de las drogas antituberculosas 423 15.15. Fenómenos adversos de las drogas antituberculosas 423 15.16. Interacciones medicamentosas de las drogas antituberculosas 427
    • 15.17. Bases para iniciar un tratamiento antituberculoso 42915.18. Tratamiento original (Tratamiento de la tuberculosis de primeravez) 43415.19. Esquemas terapéuticos originales 43515.19.1. Ejemplos de tratamientos antituberculosos 43615.20. Seguimiento del tratamiento original 44315.21. Variedades no convencionales del tratamiento original 44415.21.1. Tratamiento intermitente 44415.21.2. Tratamientos cortos 44615.22. Duración total del tratamiento antituberculoso 45015.23. Tratamientos simplificados 45215.24. Tratamiento en programas de Salud Pública 45215.25. Tratamiento de la tuberculosis con compuestos de dosis fija45415.26. El tratamiento de los pacientes con tuberculosis pulmonar conbaciloscopía negativa 45615.27. Ubicación de los corticoesteroides en el tratamiento de latuberculosis 46115.28. El problema de la resistencia de los bacilos de la tuberculosis alosmedicamentos 46315.28.1. El nacimiento de la drogoresistencia micobacteriana 46315.29. Las variedades de resistencia bacteriana y sus causas 46615.30. Estudio de la resistencia micobacteriana 46815.31. Metódos basados en PCR 47015.32. Metódos para detectar crecimiento 47115.32.1. Prueba de la luciferasa 47115.33. Variedades de resistencia micobacteriana 47115.33.1. Resistencia natural 47115.33.2. Resistencia primaria 47215.33.3. Resistencia adquirida o secundaria 47315.34. Otras variedades de resistencia bacteriana 47415.35. Conducta frente a la resistencia micobacteriana 47415.36. Progresión de la resistencia bacteriana 47515.37. Resistencia micobacteriana múltiple o multirresistenciabacteriana 47715.38. Monoresistencia tuberculosa a rifampicina 47915.39. Retratamiento de la tuberculosis 47915.40. La tuberculosis multirresistente 48415.40.1. Formas clínicas 48815.40.2. Tuberculosis multirresistente infantil 48915.40.3. Tratamiento de la tuberculosis multirresistente 48915.40.4. TBMR en pacientes HIV negativos: experiencia clínica 49315.40.5. TBMR en pacientes HIV/SIDA: experiencia clínica 49515.40.6. Radiología del tórax en TBMR asociada al SIDA 49615.40.7. Consideraciones finales 49715.41. Apéndice. Cinética de una epidemia nosocomial de tuberculosismultirresistente asociada al SIDA. Su posible transformación enuna endemia 50115.42. Apéndice. Tratamiento de la tuberculosis multiresistente enpacientescon el sindrome de inmunodeficiencia adquirida 51015.42.1. Drogas antimicobacterianas alternativas 51115.42.2. Esquemas terapéuticos en TBMR 51915.42.3. Perspectivas futuras 52015.43. Tratamiento de localizaciones extrarrespiratorias 52215.44. Ubicación de la cirugía en el tratamiento de la tuberculosis 523
    • 15.44.1. Indicaciones quirúrgicas en enfermos con tuberculosis no conocida 524 15.44.2. Enfermos operados con etiología tuberculosa conocida pero inactivos 525 15.44.3. Tuberculosis pulmonar activa 525 15.45. Inmunoterapia de la tuberculosis 529 15.45.1. Interferón-g 529 15.46. Apéndice: Ensayo de fase II con interferon recombinante a2b en pacientes con tuberculosis avanzada multirresistente intratable: seguimiento a largo plazo 530 15.47. Tratamiento con Mycobacterium vaccae 531 15.48. Vitamina D 531 15.49. Los antioxidantes en tuberculosis 532 15.50. Pentofilina 533 15.51. Situaciones especiales 534 15.52. Tuberculosis congénita 538 15.53. Seguimiento del enfermo 53916. Curación y secuelas (Capítulo completo 263 kb) 16.1. Definiciones 541 16.2. Curación 543 16.3. Evolución hacia la curación 544 16.4. Reactivaciones, recaídas y recidivas 546 16.5. Secuelas de la tuberculosis pulmonar 546 16.5.1. Secuelas anatómicas 547 16.5.1.1. Fibrosis cicatrizal 547 16.5.1.2. Cavidad detergida 548 16.5.1.3. Nódulos caseosos 548 16.5.1.4. Bronquiectasias 549 16.5.2. Secuelas traqueobronquiales 549 16.5.3. Secuelas ganglionares 549 16.5.4. Secuelas pleurales 550 16.5.5. Calcificaciones 551 16.5.6. Secuelas funcionales 55117. Prevención (Capítulo completo 507 Kb) 17.1. Programas de control 553 17.2. Planificación 553 17.3. Objetivos de la planificación 557 17.4. Programación 559 17.5. Búsqueda de casos 560 17.6. Programa de tratamiento 574 17.7. Prevención 576 17.8. Vacunación con BCG 577 17.8.1. Cepa BCG 577 17.8.2. BCG líquido 578 17.8.3. BCG liofilizado 578 17.8.4. Técnica de aplicación 579 17.8.5. Evolución de la lesión vaccinal 581 17.8.6. Reacciones indeseables 582 17.8.7. Pruebas tuberculínicas post-vaccinales 587 17.8.8. Protección conferida por el BCG 588 17.8.9. La vacunación BCG en el inmunodeprimido 591 17.8.10. Vacuna BCG en el tratamiento de tumores 593
    • 17.9. Nuevas vacunas contra la tuberculosis 598 17.10. Quimioprofilaxis 599 17.11. Apéndice. Diagnóstico y tratamiento de la infección latente por tuberculosis en adultos 605 17.11.1. Historia del tratamiento de la infección latente por tuberculosis 606 17.11.2. Diagnóstico de la infección latente por tuberculosis: prueba tuberculínica dirigida 606 17.11.3. Nuevos métodos diagnósticos 610 17.11.4. Tratamiento de la infección latente por tuberculosis 612 17.11.5. Drogas a utilizar en el tratamiento de la infección tuberculosa latente 612 17.11.6. Regímenes de tratamiento de la infección tuberculosa latente 614 17.11.7. Comentarios 615 17.12. Adiestramiento de personal 618 17.13. Estructura del programa 619 17.13.1. Establecimientos de baja complejidad 619 17.13.2. Establecimientos de mediana complejidad 619 17.13.3. Establecimientos de mayor complejidad 620 17.14. Evaluación 620 17.14.1. Evaluación epidemiológica 620 17.14.2. Evaluación operacional 621 17.14.3. Evaluación técnica 621 17.14.4. Evaluación administrativa 621 17.15. La situación en la comunidad 622 17.15.1. Tuberculosis en los contactos hogareños 622 17.15.2. Tuberculosis en las escuelas 622 17.15.3. Riesgo de contraer tuberculosis en viajes en omnibus, barcos y aviones 623 17.16. Riesgo de infección tuberculosa en viaje a áreas endémicas 626 17.17. La tuberculosis y la atención primaria de la salud 627 17.18. Tuberculosis. Conceptos a retener 628 17.19. La tuberculosis en el contexto de la infección por el HIV/SIDA 634 17.20. Aspectos legales de la tuberculosis 636 17.20.1. Situación legal en la Argentina. Ley de Riesgos del Trabajo 636 17.20.2. La tuberculosis dentro del marco de la ley 642 17.21. El compromiso de la comunidad 6451. HISTORIA
    • 1.1. Breve historia del bacilo de la tuberculosisTuberculosis, la infección más difundida en la humanidad, la másmortífera de las infecciones, está en la tierra desde antes que lo hayahabitado el hombre. Si la raza humana está desde hace 20 o 30.000años en el planeta (Gore), es posible que el micobacterio descubierto en1882 por el sabio alemán Roberto Koch, que produce primero lainfección y luego la enfermedad lo esté desde mucho antes. El agentedescubierto por Koch, Mycobacterium tuberculosis, lleva también sunombre, bacilo de Koch. Es probable que tenga una sobrevivencia de200.000 años, y que haya evolucionado a partir del Mycobacteriumbovis, este productor de la tuberculosis bovina. De ellos pasó, quizás, alhombre en las cuevas primitivas a punto de partida de lechesinfectadas, sufriendo la transformación evolutiva. Serían dossubespecies, con estudios de ADN y genéticos, que hoy parecenconfirmarlo. Señala Moorman que hay la convicción que la tuberculosisha sido la primera enfermedad conocida de la humanidad.Daniel señala que la mayoría de los miembros del géneroMycobacterium son organismos del agua y de la tierra, y es dable quese hayan originado en esos medios. Como antecedente señala que elM. ulcerans puede haberse establecido en el primitivo continenteGondwana, hace 150 millones de años. De allí pudo haber provenido elorigen de los primates e incluso el mismo Homo sapiens, y se pudodiferenciar en aquellos tiempos antiguos a una especie más moderna.Estima que la especie se ha originado entre 20.400 y 15.300 años atrás.El M. bovis es una especie más primitiva que el M. tuberculosis, ya quetiene una sola copia del trasposoma IS6110, que es un elemento muyantiguo y que antedata la diferenciación de estas dos especies. Unestudio realizado en EE.UU. de Norte América (Rothschild y col) revelóla presencia de un bisonte de la Era Pleistocena al confirmarse en doslaboratorios separados que en dos muestras de metacarpo del mismo,que estudios con carbón marcado correspondían a una fecha de17.870±230 años anteriores al presente. Los cambios patológicos eransugestivos de tuberculosis y los fragmentos de DNA fueron estudiadospor reacción en cadena de la polimerasa, tratando por «spoligotyping»de determinar su relación con los varios miembros del complejo M.tuberculosis, pero no se los pudo identificar.Hass y Hass señalan que aunque M. tuberculosis y M. bovis soncapaces de producir enfermedad en los humanos, las vías de infeccióny el cuadro clínico son diferentes. M. bovis es ligeramentemicroaerofílico, mientras que M. Tuberculosis es aerobio, explicandoporque este prefiere su desarrollo en los pulmones y el primero lasubicaciones extrapulmonares. Sugieren también que los casosencontrados antes del año 1.000 aC comprometen al M. bovis comoagente patógeno, y aunque la ausencia de evidencia no es evidencia deausencia, sostienen que el M. Tuberculosis ha evolucionado del M.bovis.El bacilo de la tuberculosis, es pues, un bacilo «joven» si locomparamos con la Escherichia coli, al que se le adjudican 2 millonesde años, todas estimaciones muy superiores a la edad del hombre, queestaría con una antigüedad de 30.000 años. 1.2. Historia de la tuberculosis en el mundo Siguiendo a Silva, desarrollaremos la historia de la tuberculosis en etapas sucesivas, que se inician con la Etapa descriptiva.
    • 1.2.1. Etapa descriptivaPiezas esqueléticas pertenecientes a momias egipcias entre 8000y 5000 años antes de Jesucristo, tenían características de cariesóseas tuberculosas, especialmente de localización vertebral,como fuera descripta por Sir Percival Pott, y que por tal recibierasu nombre. Hay piezas en nuestro continente, más precisamenteen Perú (Fig. 1.2.1.1.), donde en momias indígenas,específicamente en un niño inca de los años 900 dC se halló lamisma lesión, y se reconocieron microscópicamente bacilos ácidoalcohol-resistentes en lesiones tomadas de un absceso del psoas(Ayvazian). Ya con métodos más modernos de reacción encadena de la polimerasa, se ha demostrado que las lesionesencontradas en los años precolombinos correspondían a bacilosde Koch, aunque no fue posible establecer si correspondían a M.tuberculosis o a M. bovis (Rosemberg; Morell).Los paleontólogos han descripto las deformacionescaracterísticas de la tuberculosis en fósiles de la fauna paleolíticay neolítica, alguna que correspondían a animales que habitabanla tierra, antes del advenimiento de la humanidad. Ya con ella, yen documentos históricos, hay descripciones de «fiebre lentaconsumidora» en elefantes, en la literatura hindú, 2000 años aC yen la civilización del antiguo Valle del Nilo se señalaba la «tisis»en el ganado doméstico. Es así que los patógenos de laantigüedad, las cepas humanas, bovinas y aviarias del bacilotuberculoso pudieron haber derivado de un ancestro común(Ayvazian).En Egipto, cuyo pueblo fue llamado de los «sanísimos» porHerodoto, debido a su sistema sanitario, a través del papiro,descubierto por George Ebers en 1872, y que data de 1550 aC,nos llegan descripciones correspondientes a la «consunción» delpulmón, de las adenopatías cervicales y otras entidades. Elhallazgo de la tumba de Philoc, sacerdote de Ammon, pareceprobar la existencia de secuelas tuberculosas en su momia, yapenas 100 años aC en momias del cementerio de Tebas secomprueban alteraciones óseas imputables a la tuberculosis.Amenophis IV y su esposa Nefertiti fallecieron ambos detuberculosis alrededor del 1300 aC (Rosemberg). A pesar que losegipcios conocieron la tuberculosis, sólo recogieron sus principiosgenerales de higiene y no una acción directa sobre la misma. Sinembargo, hay evidencias de la existencia de un gran sanatoriopara tratar tuberculosis en Egipto cerca de los años 1000 aC. Fig 1.2.1.1. Momia precolombina.Corresponde a un joven entre 20 y 25 años. Radiografía del
    • pulmón después de extraído e hidratado. (Atención Dr .Vargas Machuca).Los hindúes hacían referencia a la consunción, y algunos historiadores sostienen que estadescripción pasó oralmente de generación en generación, hasta que los Vedas la escribieran.Drogas contra la tuberculosis eran conocidas por los hindúes que llegaron a Egipto, quienescomerciaban el algodón de la India, mucho antes de la época de Hipócrates. Muchas drogas griegastienen nombres en sánscrito, y algunos remedios hindúes son mencionados en el AntiguoTestamento. Los hindúes recomendaban leche, especialmente de mujer en lactancia, varias carnesy vegetales, y evitar la fatiga.El origen de la dolencia es imputado a las alteraciones de los humores, y paralelamente señalabanalgunas causas: debilidad congénita, fatigas excesivas, lectura de libros sagrados durante muchotiempo, dolores morales, ayunos prolongados, heridas de pecho y embarazos frecuentes, lo que hoyserían una serie de factores predisponentes.Con respecto al diagnóstico y pronóstico mencionaban que es muy difícil curarlas, y que el médicoque pretenda hacerlo cuando está avanzada puede perder su reputación. Sin embargo, «aquel queaspire a honras» puede intentarlo en casos leves e iniciales, «si su sagacidad la descubre».Lucrecio (aprox. aC98-aC55), en su «De la naturaleza de las cosas» emite un concepto similar,asegurando que la tisis es enfermedad que «en sus comienzos es fácil de curar y difícil de conocer,mientras que avanzada es fácil de conocer y difícil de curar». Este concepto médico, transmitido porel poeta latino, llegará hasta el Renacimiento, donde Maquiavelo (1469 -1527), el político florentino,lo formulará en términos idénticos. Ambos, no siendo médicos, tomaron esto del acervo de lasociedad que frecuentaban y lo expresaron para señalar claramente el valor del diagnósticotemprano y la noción de incurabilidad, que persistirá por varios siglos. Se recomendabancabalgatas, que fortificaba las carnes y la sangre y favorecía el sueño. Señalaban también que unapersona con consunción debía ir a vivir en regiones de altitud elevada (Davis).Dentro de la literatura del período brahmánico, desde 800 aC hasta el 1000 de nuestra era, seinscribe el «Sharaka Sambita», que pasa por ser la fuente de los conocimientos clínico-médicosdonde existe la referencia al uso de un medicamento derivado del pino, rico en contenidos oleosos ybalsámicos, y se formulan recomendaciones para los tísicos, aconsejando el clima de altitud y lospaseos a caballo. Tal vez sea la primera referencia a la climatoterapia para esta enfermedad, yademás recoge otra sorprendente indicación: «para conocer a la enfermedades del pulmón se debeescuchar atentamente con el oído los rumores de la respiración y las alteraciones de la voz»,anticipándose al genial Laënnec con la auscultación.A la medicina griega le debe la ciencia la ubicación racional de la enfermedad, interpretada desdeentonces como un fenómeno natural, con causas naturales.La vinculación mitológica se inicia con el dios Asclepio, nacido de Apolo, médico de los dioses, y deCoronis. Fue educado por el centauro Chiron, quien le enseñó medicina. Asclepio, médico, llega a lacategoría de semidios, mientras los hombres le erigen numerosos templos. El más famoso de éstosfue el de Epidauro de Argólica, donde los asclepíades realizaban asistencia. Suscitáronse asícorrientes intelectuales y se formaron numerosas escuelas médicas en Knido y Kos, yposteriormente en Crotono, bajo la influencia de Pitágoras de Samos. Mientras la escuela de Knidose caracterizó por una disciplina de casuística, fue, sin embargo, la de Kos donde se contribuyó máseficientemente al progreso médico sobresaliendo un nombre, el de Hipócrates (460 -377 aC), geniosin par, que describe la tuberculosis como entidad definida y aparte, «la más grande de todas lasenfermedades, la más difícil de curar y la que más víctimas causa». Consideraba Hipócrates que era debida a unaulceración del pulmón, para llegar a la cual había tres caminos. La pulmonitis aguda que no seresolvía, la hemorragia venosa del pulmón y la pleuritis aguda. Afirmaba la curación de laenfermedad siempre que no estuviera muy avanzada. En sus aforismos hace una acabada
    • descripción de los síntomas y describe los estertores y los frotes pleurales(que se parecen al rocede una correa de cuero) y decía, «un tísico viene de otro tísico y prende más fácilmente en ciertostemperamentos, como pituitosos, flemáticos e imberbes rubios de ojos brillantes, carnes blandas yomóplatos sobresalientes». Efectuó una descripción detallada de un trastorno pulmonar llamadotisis, que en términos literales significa «fundirse o derretirse» o «desperdiciarse» (Rossman y MacGregor). Se presentaba con mayor frecuencia en primavera, pero era peor aún en otoño.Aristóteles (aC384-aC322), al observar que los contactos estrechos de los pacientes con tisistendían a desarrollar la enfermedad, sugirió que era causada por alguna substancia productora de lamisma exhalada hacia el aire en el aliento del paciente (Rossman y Mac Gregor) Luego la sugirieronGaleno y el médico árabe, Avicena, pero hasta que llegó la XVII centuria no se la tuvo en cuenta(Davis). Avicena (Abu Ali Ibn-Sine, 980 - 1037), en el «Canon de la Ciencia Médica» se refiere a laherencia, a la mayor frecuencia de las hemoptisis en primavera y a la tisis de las parturientas (Einis).Entre los griegos la lucha contra la tuberculosis es aún la lucha contra la enfermedad del individuo,originada por la discrasia. En la terapéutica, a una larga nómina de medicamentos se agregabanregímenes de alimentación, género de vida, ejercicio, reposo, masajes, etc.La medicina romana, heredera de la griega, no puede aportar muchos adelantos, a pesar querecibió aportes de muchas procedencias, convirtiéndose en el centro del mundo. La prueba queexistía y era un problema, se deduce de lo referido por Marcus Vitruvus Pollio, a fines del siglo I aC.Este autor, en la época de Augusto (aC61-14dC), anota consejos sobre el más convenienteemplazamiento de las casas para defender «a la salud de los sanos y mejorar la de aquellosenfermos de tisis». Es llamativo que en un tratado de Arquitectura se encuentre esta referencia a lacreación de un microclima ambiental.Para esos tiempos de origen del cristianismo, dice Zurita: «... recordemos que Jesús perteneció alpueblo judío, en el momento del máximo auge del bacilo de la tuberculosis, y en la colectividad másatacada por la enfermedad, por todas sus circunstancias étnicas, en un pueblo mal nutrido,sojuzgado y hacinado, sobre un terreno pobre. El mismo respondía constitucionalmente a un tipo devarón alto, enflaquecido por su constante peregrinar entre tierras y almas secas. Cristo ayunó en eldesierto 40 días y 40 noches, en la edad de máxima receptividad... en los momentos, además, enque se ceban sobre El los máximos sufrimientos morales, que tan decididamente influyen en eldesencadenamiento de cualquier enfermedad...» Falleció Jesucristo con una insuficiencia cardíacay esta le ocasionó un derrame pleural, o como lo señalan Menchaca y RF Vaccarezza tuvo unatuberculosis? Pregunta sin respuesta...Dentro del terreno médico es Celso (30-60 dC) quien nos da referencias concretas, pero menosexactas que Hipócrates. Incluye la tuberculosis dentro de las tres formas de tabes, la tercera tabeses una peligrosísima especie a quien los griegos denominaron «phthysis» y describe el «phyma»tubérculo-cutáneo.Con Areteo de Capadocia (120-200 dC), contemporáneo de los Emperadores Domiciano y Adriano,se inicia una escuela, la ecléctica, a la que perteneció Rufo de Efeso, y que ha quedado transcripta en el Artis Medicae Príncipes (1517) (capítulo VIII:26), una descripción de laúltima etapa de la vida de un tísico que evoluciona progresivamente y que los que han convivido enlos hospitales para tuberculosos reconocerán en toda su veracidad y justeza descriptiva.Con respecto a tratamientos parece ser Cayo Plinio Secundus (27-70 dC), más conocido comoPlinio el Viejo, el que deja de lado todo tipo de tratamiento en boga en su época y aconsejaabiertamente la climatoterapia. Fue costumbre en la Roma Imperial enviar a Sicilia y a Egipto a losenfermos del pulmón, por el clima cálido y seco y el reposo obligado de la navegación hacia esoslugares. Puede recordarse a Marco Tulio Cicerón (106-164), quien, predispuesto por herenciapaterna a la tisis, realizó viajes por Grecia, Asia y Rodas para restablecer su salud, habiendoescupido sangre, adelgazado y con tos al inicio, regresó curado dos años más tarde a Roma.
    • La figura más destacada de la época fue Claudio Galeno de Pergamon (129-200). Consideraba latisis como una úlcera («elkos») de los pulmones. Además, describe ulcus de tráquea, laringe eintestino. De estas concepciones de Galeno nacieron las concepciones «elkóticas» de la tisis, lacual adscribió el origen de la enfermedad a una úlcera en el pulmón, poniendo en segundo plano lamás amplia y clara visión que sobre el problema había dado Hipócrates. La obra de Galeno, médicogriego que practicó y escribió en Roma durante el segundo siglo dC se perpetúa durante el lapso dela Edad Media y el Alto Renacimiento. Describió principios de tratamiento que no se modificarondurante el siguiente milenio; reposo, eliminación de la tos, emplastos sobre el tórax, astringentespara la hemorragia (gargarismos de ácido tánico mezclados con miel), opio para la tos violenta, einsistencia para la dieta (Rossman y Mac Gregor). Dogmática y cerrada, va a engendrar la lucha delos más preclaros espíritus de la época, explicando que Paracelso (1493-1541) haya quemadopúblicamente las obras de Galeno en el mercado de Basilea.En estos largos períodos, el signo dominante fue la observación, que aportó materiales y enriquecióel conocimiento. Para esos observadores el principal objetivo fue la individualización de laenfermedad tuberculosis, separándola de cuadros nosológicos semejantes, las «consumptioni»,delimitándola en sus síntomas con las sutiles diferencias que fueron capaces de establecer estos«clínicos», pues todo su saber lo adquirían al lado de la «klinos», la cama del enfermo.Las palabras «sosha» (hindú), «phythysis» (griega) y «consumption» (latina) significan «secar», y lapalabra «chaky oncay», equivalente americano precolombínico del área incaica, que significa«enfermedad secadora», llevan todas ellas en su semántica la idea de consumirse, destacando laúltima consecuencia de la afección, la caquexia.Podemos designar como medievales los años que van desde Galeno hasta Girolamo Frascatoro(1480-1553), teniendo en esa época una profunda transformación religiosa en los pueblos deOccidente. El hombre se reconcilia con la naturaleza y puede ver a las fuerzas de la misma no comoa ciegas fatalidades, sino como a expresiones de un poder sobrenatural que la maneja comoinstrumento de justicia. El hombre, vuelve a Dios para pedirle clemencia y apoya su pedido en laintercesión de los Santos. La plegaria adquiere eficacia de tratamiento. Santa Agueda es laprotectora de los «enfermos del pecho».Una variante de curación lo fue por imposición de las manos reales a los escrofulosos. Así, latuberculosis ganglionar de cuello («escrófula»), llamada por los ingleses «Kings Evil» eratratada en ceremonia especial, según Shakespeare (Macbeth, IV,iii,146; «to the succedingroyalty he leaves, the healing benediction») (Pesanti). Los reyes de Francia, después de suconsagración, hacían peregrinaciones hasta Soissons, adonde acudían peregrinos y enfermos, ydonde se efectuaba la ceremonia de la imposición de las manos. En Francia, uno de los primerosReyes que practicó el toque fue Roberto II, el Piadoso (970-1.031). Una crónica correspondientea Luis XVI (1.754-1.793) describe el acto: «Le Roy te touche, et Dieu te guérit» («Dios te sane, elRey te toca») (Vaccarezza). Su antecesor San Luis Rey de Francia (1214-1270) curabaescrófulas de la misma manera. Centenares de enfermos concurrían a la ceremonia de estascuraciones regias, y es anécdota que Felipe de Valois (1328-1350) tocó 1500 personas en undía.Por este tiempo se originan los hospitales, tal vez sobre hospicios, hogares para ancianos ydesvalidos, que ofrecían techo y alimento y estaban instituidos por la caridad cristiana. Tal elllamado «Hôtel Dieu» de Lyon, erigido en 542 por Chidelberto I, y su famoso homónimo de París,que fue creado por Sandro Lucy, Obispo de la ciudad, hacia 652. En Italia, el más antiguo es elde Siena, hacia 898, denominado Sante Mari della Scala.La habilitación de hospitales fue incentivada por las Cruzadas del siglo XII y las epidemias delsiglo XIV. De los generales, pasan a aparecer los que se dedican a atender una solaenfermedad: para ciegos (1260, San Luis, Francia), la Salpetrière (1462, Luis XII) y Reims
    • (1645), hospital para escrofulosos, antecedente directo del de tuberculosis.De todas las pestes y plagas que asolaron a la Edad Media, ninguna se registra como debida atuberculosis. Sin embargo, descripciones detalladas de la peste y la lepra han sido transmitidas.¿Pasó confundida con la lepra, o hubo un cierto antagonismo entre ellas como parecendemostrarlo algunos estudios epidemiológicos modernos? Lo real es que no se registra a latuberculosis como flagelo o pandemia, ni tampoco como epidemia, de la que es muy capaz.Recordemos las observaciones de Boettner en los soldados bolivianos en la guerra boliviano-paraguaya (1932-1935).En 1546, con la publicación del «De Contagionis et Contagiosis Morbus» de Girolamo Fracastoro(1478-1553) aparece la primera enunciación válida de la contagiosidad de la tuberculosis, lo quehará que el gobierno prohiba acoger enfermos tísicos en los hospitales comunales (Lowell).Considera tres formas de contagio, por contacto directo, por fomites y por el aire, y postula laexistencia de «seminaria», partículas muy pequeñas que existirían fuera del cuerpo por muchosaños, con poder de infectar.Durante los siglos XVI y XVII la tuberculosis causó casi el 20 % de las muertes en Inglaterra,haciéndole decir a John Bunyan en 1.689 que tuberculosis era «el capitán de todos los hombresde la Muerte» (Murray).En esta época, en el campo anatómico, la primera mención es para Francisco de la Boë (Sylvius,1614-1672), quien en su «Opera Médica» menciona los tuberculos encontrados en las seccionesanatómicas de los pulmones y reconoce la caverna y la describe como originada por elaglomeramiento de tuberculos, precisando una concepción unicista del polimorfismo lesional quetardará dos siglos en ser desarrollada por Laënnec (Laënnec).En 1689 Richard Morton (1637-1698), en su libro «Phthsiologia», intenta estudiar seriamente latisis (Sayé) y hacia 1803, un anatomopatólogo vienés, Rudolph A. Vetter, describe tresvariedades de tisis. Una, inflamatoria, que supura y excava el pulmón en cavernas que quedanabiertas; otra, tabes pulmonis, donde están los tubérculos que terminan en unapseudopurulencia debido al depósito de una sustancia parecida al queso, y una tercera, la tisisque ataca los ganglios.Durante este período, y pese al recorrido del saber tisiológico, no se tiene muy en claro laanatomía patológica de la enfermedad y en etiología se acepta el papel hereditario peroadmitiendo la contagiosidad.Los recursos terapéuticos de la época eran los ejercicios, los viajes antiescorbúticos, amargos,álcalis, y sobre todo el rábano silvestre, el berro y una larga lista de similares.En 1720, Bejamín Morton en su libro «A New Theory of Consumption», opina que la tisis escausada por invisibles animalículos como los descriptos por Leuwenhoeck en 1695. Y si bienparece una simple intuición a la luz de la historia aparece como una profecía con 172 años deanticipación.En 1745 el Magistrado de Sanidad de Florencia, aconsejado por el Colegio Médico Universitariodel cual formaba parte Giammbattista Morgagni (1682-1771), publica un bando por el que «seprohibe la exportación de elementos pertenecientes a tísicos, no habiendo sido sometidas a lasexpurgaciones». Además, se agregaban medidas tales como aereación correcta, uso desalivaderas, hervido de ropas, blanqueo de paredes. Venecia, hacia 1775, adopta disposicionessimilares, así también el Reino de Nápoles hacia 1778.Morgagni en 1761 describe la tisis, la tisis laríngea, el tubérculo y con firmeza creía en lacontagiosidad de la enfermedad (rehuía en cuanto fuera posible de las autopsias de los tísicos).Laënnec contrajo su tuberculosis en la mesa de autopsias, falleciendo a los 45 años de edad.Describió como desarrolló una lesión granulomatosa del índice de la mano, después de cortarseél mismo accidentalmente durante una autopsia de un fallecido por tuberculosis (De Jong y van
    • Altena).En 1761 aparece el libro «Inventum Novus ex percussione thoracis ut signu abstrusos internipectoris morbus detergendi», que describiera Leopold von Auenbrugger (1722-1809).Auenbrugger había observado a su padre como percutía a los toneles de vino para reconocer silos cascos estaban llenos o vacíos, y decidió aplicar esa técnica en pacientes y cadáveres, sobrelos que experimentó (Davies). Permaneció este hecho prácticamente ignorado a pesar de unatraducción de 1.773. Fue Jean Nicolas, Baron de Corvisart des Marets quien difundió desde suCátedra de la Charité el método percutorio del tórax, que tendrá su brillante broche con laauscultación de Laënnec.Mientras, en 1774 Inglaterra inicia la aplicación del sistema industrial en su economía, en 1789se produce la toma de la Bastilla, y con ella la iniciación de la lucha de clases y dereinvindicaciones sociales. Las nuevas condiciones, los éxodos de contingentes formados porindividuos infectados y enfermos de tuberculosis hacia otros rumbos, las privaciones y precariascondiciones en los lugares de asiento durante los primeros tiempos, harán que los agentes de laexpansión económica sean también los mejores agentes de la dispersión de la tuberculosis en elmundo, de ahí la frase: «Civilización igual a tuberculización». En 1791 se funda en St. Margaret,Inglaterra, el Royal Breathing Hospital, donde se atendían los tísicos.De este fenómeno de expansión en 1872 se constata que las islas de los mares del sud, dondela tuberculosis era poco conocida, son desvastadas por la enfermedad y en todos los pueblos deEuropa las tasas de mortalidad se elevan tan pronto como su era industrial se inicia.En 1839, Johann Lukas Schönlein, Profesor de Medicina en Zurich, reconoció la ideafundamental del tubérculo en la enfermedad y sugirió por primera vez el nombre de tuberculosis,y en 1861, Oliver Wendell Holmes empleó el de «peste blanca», para llamar la atención sobre laacción desvastadora de la tuberculosis en la sociedad (Rossman y Mac Gregor).1.2.2. Etapa anatomoclínica Está ocupada por Teophyle Hyacinthe Renee Laënnec (1781-1826), quien vive para la tuberculosis y muere por ella a los 45 años de edad, dejando un compendio de conocimientos en el «Traité de lAuscultación Mediate», donde describe un nuevo método semiológico, la auscultación. En este texto pone en orden el cuadro anatómico de la enfermedad, y lo convierte en fundamento de la tisiología moderna. Fue Sylvius (1614-1672) el primero en emplear el nombre de «tubérculo», luego Mattew Baillie (1761-1823) en 1793 describe también el tuberculo, pero distinguiendo los conglomerados de éstos y la caseificación. Gaspard Laurence Bayle (1774-1816) en «Recherches sur la Phthisie Pulmonaire», publicada en 1.810, admitía seis clases de tisis, su mérito reside en proclamar que la nosografía de la tisis deberá establecerse sobre la anatomía patológica, más que sobre condiciones etiológicas extrañas, no pudiendo reconocer la unidad etiológica de la enfermedad. Fallece a los 42 años de edad. Su alumno, Laënnec llevará a sus más altas exigencias esa correlación con la invención del estetoscopio y el método anatomo-clínico. Su posición ante la curabilidad de la tuberculosis se resume cuando expresa: «la curación de la tuberculosis por la naturaleza es posible, pero aún no lo es por la medicina». No era esto comprendido por sus contemporáneos, quienes le manifestaban que si esto era verdad, era una verdad muy desconsoladora, a lo que respondía el sabio con elevado criterio científico: «No se trata de saber si esto es triste, sino de saber si esto es verdad». El siglo XIX relacionó a la tuberculosis con un sentido peculiar del romance. Numerosos artistas, escritores, poetas, músicos sufrieron de tuberculosis, lo que les procuró una especie de distinción y la palidez causada por la enfermedad era parte del estándar de belleza (Rossman y Mac Gregor) Kears, Thoreau, las hermanas Brontë, Federico Chopin, Lord Byron y muchos otros son un ejemplo de ello. Los pintores romantizaron a las heroínas asténicas, pálidas y etéreas, y en óperas como «La Boheme», se celebra la tragedia de la muerte prematura por consunción. Los escritores señalaban la «spes phtysica», estado de excitación psíquica que permitía a las víctimas de la tuberculosis soportar las cargas de la enfermedad
    • con optimismo, vivificando el genio (Rossman y Mac Gregor). La terapéutica de esa época era sintomática, y en muchas ocasiones se olvidaba la noción de contagiosidad de la enfermedad. En 1.841 se funda en Davos, por Ruedi, una clínica para niños tuberculosos y en 1853 Piernat divulga elementos de su cura de aireación, iniciando la evolución que terminará por llamarse régimen higiénico-dietético, encontrando en Brehmen un realizador que instala en la alta Silesia el primer sanatorio para tuberculosos en Goesberdorf, en 1854. En 1854, Bennet, establece en Menton el trabajo orientado. En Argentina, el primer sanatorio de clima para tuberculosos fue el que fundara Fermín Rodríguez en 1910, en Santa María, en las Sierras del Valle de Punilla de Córdoba, y adquirido luego por el Gobierno de la Nación, al estilo de los sanatorios suizos, fue inaugurado en 1917. En 1835 Sir James Clark, en su libro «a Traitise on Pulmonary Compsumption comprehending an inquiry into causes, nature, prevention and treatment of tuberculoses and scrofulous diseases in general», reunió con sentido moderno las antiguas y olvidadas palabras de Hipócrates, de Fracastoro y el pensamiento de leyes precursoras de las repúblicas italianas del Renacimiento, encareciendo las medidas profilácticas e higiénicas, basado en la fuerte transmisibilidad de la enfermedad, consideró las tuberculosis de los animales y propuso que en las escuelas se introdujeran enseñanzas gimnásticas y prácticas deportivas.En 1865 el maestro de Val de Grace, J.A.Villemin (1827-1892) presenta su comunicación asentando sobrebases irrefutables la transmisibilidad de la tuberculosis. Los estudios de Villemin consistieron en inocularesputos de enfermos o porciones de tejido conteniendo tubérculos de pulmones u otros órganos de sereshumanos a otros animales o de animales a otros animales, obteniendo el desarrollo de la enfermedad en elanimal inoculado. Con ello se fortalece la unidad proclamada por Laënnec y se prepara el descubrimientodel agente.Un enigma que parece subsistir es averiguar cuándo la tuberculosis entró en América. La tuberculosis entróa nuestro continente antes de la época colonial, pues fue hallada por Salo y col en una momia peruana decerca de hace 1000 años.Daniel señala que los primitivos habitantes de América deben haber llegado al continente hace 25.000 o20.000 años atrás mientras Asia estaba unida a América cuando el estrecho de Bering estaba encima delnivel del mar. El pueblo que cubrió este pasaje quizás provino de las mesetas de Asia Central y tambiénpudo llegar a nuestras costas a través de la navegación en botes hasta las costas del Océano Pacífico.Eran cazadores y no tenían animales domésticos. Hay poblaciones reconocidas como la de Clovis en NuevaMéjico, que data de hace 11.500 años atrás, y la de Monte Verde en Chile que es de hace 12.500 años.Que estaba la tuberculosis por esa época lo señalan los trabajos mencionados de Salo y col, suponiéndoseque se encontraba en Perú y norte de Chile, donde la momificación era ampliamente practicada.La tuberculosis estuvo muy difundida en Europa en la era neolítica, pero hay pocas evidencias de supresencia en Asia cuando nuestros probables antepasados indígenas migraron. Desde India y China hayalusiones literarias a la tuberculosis, pero no especímenes arqueológicos. Daniel sostiene que es probableque la tuberculosis llegara a América con las primeras migraciones y no con las últimas. Permaneció enlos pequeños grupos de nativos (entre 180 a 400 personas) donde el patógeno puede sobrevivir. Engrupos más pequeños, los estudios dicen que el patógeno o el huésped no pueden sobrevivir. Insisteentonces que era la tuberculosis una enfermedad geográficamente dispersa y que se desarrollaba en losgrupos sólo esporádicamente. Sólo cuando el hombre se asentó en comunidades mayores, alrededor delos años 1500, la tuberculosis se volvió epidémica.La otra circunstancia es saber si la enfermedad era provocada por el M. bovis o el M. tuberculosis. Si bienhay sostén para pensar que el bacilo de los animales, primero enfermó al hombre y luego fue variandohacia el bacilo humano, en los indígenas americanos los únicos animales domesticados eran los perros yel cobayo (conejillo de Indias). Los quichuas también habían domesticado llamas. El ganado fueintroducido por los españoles, en la época de la conquista. Los conejillos de India no son buenos
    • receptores del M. bovis, y lo mismo sucede con las llamas, que son camélidos y fueron separados de otros camélidos en los tiempos de Gondwana, hace más de 150 millones de años. Por ello Daniel no cree que la tuberculosis bovina haya sido la antecesora, y considera que la primera en el continente americano fue la producida por el M. tuberculosis. 1.2.3. Etapa biológica Roberto Koch (1843-1910) en 1882 descubre el agente etiológico (Mycobacterium tuberculosis) y luego desarrolla la tuberculina (1891), nombre que le diera por consejo de su discípulo, von Budjwid, y que permitió a Clemens von Pirquet (1874-1929) en 1907 iniciar los estudios tuberculínicos con las modificaciones posteriores de Charles Mantoux (1879-1929 método intradérmico)Esta etapa tiene como antecedentes el conocimiento cierto de la contagiosidad de la tuberculosis obtenido porVillemin en 1865, y el descubrimiento de los Rayos X por Röentgen (1845-1923) en 1895, con su aplicación aldiagnóstico. El descubrimiento del bacilo de la tuberculosis fue anunciado por Koch a la Sociedad de Fisiología de Berlín el 24 de marzo de 1882, razón por la cual se celebra en esa fecha, 24 de marzo de cada año, el Día Mundial de la Tuberculosis (Villalba Coloca). Ese día Koch concluía su presentación: «De aquí en adelante no tendremos más frente a nosotros a una cosa vaga e indeterminada, estamos en presencia de un parásito visible y tangible. Se desarrolla en el hombre y con cegar las fuentes de donde viene la infección, y una de ellas es seguramente la expectoración, la lucha antituberculosa será un hecho». Koch no sólo aisló el bacilo de la tuberculosis, sino que lo inoculó a animales de experimentación, reproduciendo la enfermedad, y cuando reinoculaba estos a otros animales, volvía a obtenerla. Desarrolló lo que se llaman hoy los postulados de Koch, que ha servido a numerosísimos investigadores como modelo para estudios en enfermedades infecciosas. El mismo día de su presentación, Virchow permaneció en silencio. Creía que la tuberculosis pulmonar y la escrófula eran dos enfermedades diferentes, y así lo sostuvo hasta el fin de sus días. Koch no reparó que las cepas humanas y bovinas eran dos cepas diferentes, hecho que hacia fines del siglo XIX reconoció Theobald Smith en EE.UU. (Davies). Koch mostró también las células gigantes, el granuloma tuberculoso y los bacilos intracelulares (Fig 1.2.3.1.). Se inicia entonces la lucha contra el agente, y como se carece de medicamentos para atacar en el mismo foco del huésped, todos los esfuerzos se vuelcan a esterilizar las secreciones. Todo tipo de sustancia se utilizó a estos fines, sobre el esputo, y sobre todos los elementos en contacto con los tuberculosos. Además las internaciones de los pacientes cumplían no solamente la función de curarlo, sino de aislarlo, evitando la diseminación. El intento de curación biológica de la tuberculosis por medio de la linfa de Koch constituyó un estrepitoso fracaso. En ese mismo año, 1882, Forlanini (1847-1918) desarrollo un método de curación basado en el colapso del pulmón enfermo, el neumotórax artificial, que es iniciado como terapéutica en 1888, y que es introducido en nuestro país a comienzos del siglo XX.
    • Fig 1.2.3.1.Células gigantes en el granuloma tuberculoso con bacilos de Koch intracelulares (dibujo de Koch).Los estudios clinico-patológicos continuaron a través del siglo XIX y XX. Siendo hacia el finalnotables los estudios comparando con los resultados radiológicos que se iban obteniendo. El trabajode Parrot, Kuss y Ghon dilucidaron los cambios característicos de la infección primaria, yposteriormente en cualquier edad y apoyaron la teoría de que la mayoría de las infeccionestuberculosas lo eran por vía inhalatoria. La patogenia de la tuberculosis generalizada fuedemostrada por Carl Weigert en 1882, así como el mecanismo de producción de las tuberculosislaríngea e intestinal, tan comunes en la época preantibiótica. Demostró, además, la presencia dediseminaciones por vía bronquial. Ranke, en 1917, trató de clarificar la evolución de la tuberculosisproponiendo tres estados evolutivos, el primario, correspondiente a la primoinfección tuberculosa, elsecundario, a las diseminaciones hematógenas, y el terciario, a la tuberculosis de los adultos. Creóuna verdadera polémica en cuanto a la naturaleza «endógena» o «exógena» de las infecciones. Unesquema simplificado de los hechos que sirvió para reconocer la enfermedad a muchos estudiantesde medicina y a médicos.En 1887, en Edimburgo, Sir Robert Phillips funda el primer organismo de lucha antituberculosa,denominándolo Dispensario Antituberculoso. Después desarrolla un hospital para «casos iniciales»y luego otro para casos «avanzados» y finalmente una colonia agrícola para convalecientes. Es labase de este esquema, conocido entre los tisiólogos como «Esquema de Edimburgo», lo que daráuna adecuación de establecimientos por clasificación de grados evolutivos de enfermedad.Funcionaba bajo la dirección de un Comité de Ciudadanos, poniéndose en esto un marcado acentosocial a la obra.El concepto de transmisibilidad de la tuberculosis cobró fuerza con los estudios de Flügge, haciafines del siglo XIX, quien señaló que las gotitas de saliva eran las responsables de la infecciosidad,al permanecer en el aire por cierto tiempo. Los trabajos de Cornet colaboraron para señalar que lalucha antituberculosa debía basarse en la desinfección, y así velas de sulfuro debían ser utilizadasen las habitaciones de los pacientes o, una vez que este fallecía, lavarse, desinfectarse y repintarselas paredes.Poco después de 1930 Wells expuso animales de experimentación a varias concentraciones degotitas de saliva, demostrando que no es la partícula húmeda el medio más usual de transmisión,sino que esta pierde su contenido en humedad y entonces un solo bacilo o un grupo de ellos flotalibre en el aire durante mucho tiempo. Las denominó «droplet nuclei», y observó que cuando eranpesadas, caían al suelo y se secaban, y los gérmenes morían. Los «droplet nuclei» producidas porun solo golpe de tos permanecen en el aire más de 30 minutos, según observaciones de Loudon yRoberts. Si esas partículas son inhaladas y llegan a un alvéolo, se puede iniciar una infecciónprimaria. Riley demostró como esas partículas pueden ser transportadas a sitios lejanos,encontrándose miniepidemias producidas así, por ejemplo en portaviones o aviones de líneascomerciales (Davies).
    • La Conferencia Internacional de Tuberculosis, reunida en Berlín en 1902, elige la Doble Cruz deLorena como su emblema. La Unión Internacional contra la Tuberculosis y más tarde deEnfermedades Respiratorias se funda en 1920, y la Unión Latinoamericana de Sociedades deTisiología, y más tarde de Enfermedades Respiratorias, se inicia en 1933.1.2.4. Etapa terapéuticaCon el desarrollo de la colapsoterapia médica por medio del neumotórax artificial propuesto porForlanini y modificado por Dumarest para hacerlo hipotensivo, y combinado con el reposopreconizado por Brehmer (1859) y la cura sanatorial. Descubierta la aplicación de los rayos X porWilhem Röentgen, se inicia la búsqueda de casos en forma activa por catastros radiológicosabreugráficos con técnica de fluororoentgengrafía (1936) de Manuel de Abreu (Grassi).Calmette (1863-1933) en 1901 funda en Lille un dispensario realizando tarea permanente deeducación higiénica, vigilancia sanitaria y de encuesta social. Lo denominó «Preventorio EmileRoux». Desde este puesto Calmette se convence que es más importante frenar la propagación delmal, cuidar los enfermos vendrá después. Aquí aparece la idea de vacunar. En 1.908 inicia loscultivos de bacilo de Koch en papa glicerinada biliada, con la colaboración de un veterinario, CamilleGuerin (1872-1961). Luego de 230 pasajes obtuvieron un bacilo definido, inofensivo, con estabilidadcompleta y con capacidad antigénica. Los 14 años fueron jalonados por tremendos inconvenientespara los investigadores, ya sea la Guerra Mundial de 1914 a 1918, la muerte de Massol, uncolaborador eficiente; la de Metchnicoff, que determina el pase de Calmette de Lille a París; y la dela esposa de Guerin. Ninguno de estos contratiempos impidieron los estrictos controles querealizaban. Guerin fue el genio tutelar de los cultivos. En 1921 culmina la preparación de la nuevavacuna antituberculosa, que lleva el nombre de vacuna BCG (Bacilo de Calmette-Guerin), el que esaplicado por primera vez en el ser humano por Weill-Halle.El desarrollo de los antibióticos que se inicia con Sir Alexander Fleming (1881-1955), que descubrela penicilina, posibilita que Selman Waksmann (1888-1973), junto a Albert Schatz descubran laestreptomicina (1943), primer antibiótico específico para destruir el bacilo de Koch. Posteriormente,Jorgen Lehmman desarrolla el ácido para-amino-salícilico, con la colaboración de Karl-GustavRosdahl y diversos grupos de investigadores de tres compañías farmacéuticas diferentes, Squibb yHoffman-La Roche en Estados Unidos de Norte América y Bayer de Alemania encuentran que uncompuesto de síntesis, hallado por Meyer y Mally en 1.912, tenía gran acción bactericida sobre elbacilo de la tuberculosis. Al mismo tiempo, frente al éxito curativo que iban teniendo los nuevostratamientos con medicamentos antituberculosos, sucede un cambio en la conducta terapéutica, seabandona el neumotórax artificial terapéutico, se inicia el tratamiento quirúrgico, especialmente concolapsos quirúrgicos y exéresis segmentarias, lobulares, pulmonares o pleuropulmonares, querápidamente se dejan de lado, mientras que se sigue desarrollando un número importante denuevas drogas antituberculosas, culminando ese desarrollo con el aislamiento en formasemisintética, a partir de la rifamicina SV, de la rifampicina por el grupo italiano de P. Sensi, a finesde la década del 60. Se realizan numerosísimos ensayos terapéuticos con asociaciones demedicamentos, de diferente duración y con formas de administración distintas, lográndose concretaresquemas terapéuticos de alta eficacia, encarándose seriamente la posibilidad de lograr un controlde la tuberculosis, y especulándose con la erradicación de la misma. Estos planes sufrieron ungolpe importante cuando en 1981 se desarrolla la nueva epidemia, de alcance mundial, la infecciónpor el virus de la inmunodeficiencia humana, que al provocar la pérdidas de las defensas orgánicasproduce un estallido de la tuberculosis, y para los años 90, señaló un incremento de la enfermedaden todos las regiones del mundo, originando seria preocupación, lo cual obligó a replanteos con elobjetivo de revertir esa situación, hecho que aún no ha sido logrado por completo (GonzálezMontaner; González Montaner y González Montaner). En este siglo XX sobresalen en el mundo losnombres de bacteriólogos, como Georges Canetti, de clínicos como Wallace Fox, de sanitaristascomo Karl Styblo y de benefactores de la humanidad como Annike Rouillon.Llega el momento de los grandes de América Latina, Fernando Gómez en Uruguay, Victorino Fargaen Chile, Helio Fraga y José Silvera en Brasil, Pedro Iturbe en Venezuela, Raúl F. Vaccarezza,Horacio Rodríguez Castells, Juan C. Rey, José M. Leston y José A. Pérez en Argentina, quienesentre muchos otros contribuyeron con su sapiencia, esfuerzo y desinterés a luchar contra latuberculosis en América Latina durante el siglo pasado.
    • 1.3. Hacia la eliminaciónEl futuro de la tuberculosis debe tener sólo un objetivo, su eliminación. La humanidad ha concretadoen el siglo XX la erradicación de la viruela, y ha consolidado la de la poliomielitis. La próximaconquista médica debe ser la eliminación de la tuberculosis (Enarson). Ello será posible primero enlos países desarrollados, que ya están aplicando planes y estrategias en este sentido (Styblo; CDC;CDC). Pero la idea de eliminación no es una idea local o regional, sino que es una ideaglobalizadora, mundial. Para ello la acción deberá contar con un esfuerzo internacional, que incluyala eliminación de la tuberculosis en los países en vías de desarrollo. El sueño imposible (O´Brien yRaviglione) se podrá entonces hacer realidad.ReferenciasLas referencias de este capítulo se hallan al final del Apéndice sobre Historia de la tuberculosis en laArgentina.1.4. Apéndice. Historia de la tuberculosis en la ArgentinaEn nuestro continente se hallaron rastros de tuberculosis en piezas precolombinas conservadas enmuseos en Lima. No hay constancia de cuándo apareció la tuberculosis en Argentina, pero se creeque la misma se afirmó en tiempos coloniales en Buenos Aires, diezmando gente de pueblos ycampaña y sobre todo los indígenas. Piezas recogidas en la Patagonia de tiempo no estimado, perosuperiores a los 400 años de antigüedad, según primeras estimaciones arqueológicas, presentanhuellas óseas de lesiones de mal de Pott en las vértebras halladas en las excavaciones (Goñi).La tisiología argentina inspirada por sus sabios precursores y magistralmente orientada ydesarrollada por una generación de maestros, se destacó con singular brillo en el concierto científicode América.Hay pocas referencias acerca del conocimiento y del desarrollo de la tuberculosis en nuestro mediodurante los siglos XVII y XVIII. En la misma forma que en Europa, el término tisis englobaba a todaslas afecciones crónicas pulmonares y caquectizantes por lo que «tisis» fue más un síndrome queuna enfermedad.A comienzos del siglo XVII se producen hechos trascendentes en la historia de la medicina del país:llegan a Buenos Aires los primeros médicos diplomados y en 1614 se inaugura el primer hospital dela ciudad, sin embargo no se hallan referencias que vinculen estos hechos con la tisis. Recién en1641, las actas del Cabildo de Buenos Aires manifiestan que «los males que afligen a la poblaciónson los tabardillos y las calenturas», es decir el tifus y la tuberculosis.En cuanto a la tisis en los indígenas, existen interesantes referencias en el libro del Padre JoséSánchez Labrador, en los que se mencionan diversos tratamientos.Los cangrejos preparados en caldo sirven contra la «Thisica y asma». «Los caracoles se tienen pormuy provechosos para disipar la acrimonia del pecho, condensar los humores demasiado utilizadosy para quitar la vehemente tos», así se prescribe a los tísicos para calmar la tos. «Las ranastomadas internamente en sustancias o caldos, humedecen, engrasan y suavizan los ácidos delpecho en la Thisica». La «Caa tiri» o hierba rutamuraria es pectoral , buena para la tos, para ladificultad del respirar, para salivar y orinar; sirve en los males del bazo y de los riñones, en la«Thisica» y dolores del costado. El «Cupay», bálsamo de las mil indicaciones, es útil para curar latos que amenaza «Thisica» y también es saludable a los «éthicos». A los que escupen sangre sedan las gotas en media escudilla de caldo por la mañana en ayunas y otras tantas por la noche, doshoras después de la cena.En Córdoba en el año 1640 fue creado el Protomedicato, siendo el primer Protomédico GasparCardozo Pereyra, designado por el Virrey de Lima . Sin embargo, es recién a fines del siglo, en queel Hermano Pedro Montenegro de la Compañía de Jesús, que fuera después famoso médico de las
    • Misiones y autor del Recetario Médico, se refiere a la tuberculosis, hablando de la curación de latisis que él mismo padecía.El siglo XIX comienza en forma auspiciosa para la medicina en nuestro medio. En 1801 se inicia elprimer curso de medicina dictado por el Protomedicato, bajo la dirección de dos catedráticos: Miguel0Gorman y Agustin Fabre, luego reemplazado por Cosme Argerich. Fueron 13 alumnos losinscriptos y el Curso terminó en 1807. Es interesante destacar que la tuberculosis no figuraespecíficamente en el plan de estudios y lógicamente debió ser estudiada en el conjunto deafecciones de la Patología. En 1813, se crea el Instituto Médico, que posteriormente había de ser elInstituto Médico Militar, con cinco cátedras y un anfiteatro anatómico, y en 1822 se inicia el primercurso de medicina de la Universidad de Buenos Aires y ese mismo año es el de la creación de laAcademia de Medicina de Buenos Aires.En cuanto a los estudios médicos realizados sobre la tuberculosis, tenemos la constancia de lascinco primeras tesis de la Facultad de Ciencias Médicas dedicadas a temas vinculados con estaenfermedad (Tabla 1.4.1.1).Si seguimos a Oscar Vaccarezza podemos reseñar que «En 1891, la Dirección de la AsistenciaPública (aún no era Administración Sanitaria) a cargo desde la Revolución de 1890 del Dr. EugenioF. Ramirez, dispone por vez primera que los enfermos tuberculosos internados en los hospitalesmunicipales entremezclados con no tuberculosos, fueran reconcentrados en salas pomposamentellamadas «especiales» de la Casa de Aislamiento. En 1892 Emilio R. Coni procede con sureconocido empuje y competencia disponiendo se ratifique la prohibición de admisión detuberculosos pulmonares en las Salas de Hospitales comunes. Tabla 1.4.1.1. Primeras Tesis de la Facultad de Ciencias Médicas vinculadas con la tuberculosis1834 Tesis de Saturnino Pineda: «Disertación sobre las escrófulas»1834 Tesis de Antonio del Rivero: « Disertación sobre el tumor blanco»1839 Tesis de Ramón del Arca: «Pleuresías»1843 Tesis de Eugenio Pérez:Disertación sobre la tisis pulmonar»1851 Tesis de José María Ugarte: «Disertación sobre la tisis pulmonar»Corre el tiempo. Durante la dirección de la Asistencia Pública de Telémaco Susini se proyecta unHospital de Tuberculosos en el barrio de Villa Ortúzar, cercano al cementerio de la Chacarita, quefue luego el Hospital «Enrique P. Tornú», inaugurado en 1904 y cuyo primer director fue Emilio R.Coni. Ya en 1899, luego de estudios de Tornú sobre el clima de Córdoba, Fermín Rodríguez instalael primer Sanatorio en Santa María («Estación climática de Santa María»).La Casa de Aislamiento se transforma antes en el Hospital «Francisco Javier Muñiz» pionero en losestudios de infectopatología. Penna se hace cargo de la Cátedra de Clínica Epidemiológica, a quienluego sucede, en 1919 Francisco DEstefano, hasta que en 1938 es dividida y los estudios de latuberculosis se efectúan en una Cátedra especial, que persiste hasta hoy.También la Liga Argentina contra la Tuberculosis, nacida a principios del siglo XX, tiene hombres ynombres de relevancia, iniciándose con los de Emilio P. Coni y Gabriela Laferriere de Coni, «elángel bueno» como la llama Oscar Vaccarezza, después la irreductible voluntad de RodolfoVaccarezza, sucedido por Horacio Rodríguez Castells.Otros nombres no pueden dejar de citarse. Gregorio Aráoz Alfaro, espíritu universitario y social, concondiciones de Maestro; Alejandro Raimondi, forjador del organismo municipal de LuchaAntituberculosa; Carlos Mainini que antes de 1916 introdujo el neumotórax artificial terapéutico;
    • Antonio Cetrángolo, Maestro de Maestros; Eugenio Galli y Luis Ontaneda, que inician los estudiosepidemiológicos en el Ejército; los relevantes y meritorios integrantes de la Cátedra de Tisiología dela Universidad de Córdoba, creada en 1934 y ocupada por el brillo y la recia personalidad deGumersindo Sayago a quien sucedieran José Antonio Pérez y Carlos Quinteros.Pero volvamos a la Cátedra de Patología y Clínica de la Tuberculosis, luego Cátedra deTisioneumonoloqía y posteriormente de Neumonología de la Universidad de Buenos Aires. LaCreación de la Cátedra de Tisiología fue propuesta a la Facultad por primera vez en diciembre de1918. El honor de la iniciativa corresponde a Juan B. Señorans, espíritu innovador, sabio bondadosoy caballeresco que introdujo y cultivó en nuestra Escuela la fisiología experimental. La visión deSeñorans se adelantaba a su medio y a su tiempo; el proyecto presentado fue remitido al archivo.En ese momento el estudio de la tuberculosis no había adquirido todavía autonomía didáctica ycientífica en los principales medios universitarios del mundo.El proyecto fue reproducido con igual suerte en 1924 por Alejandro A. Raimondi y renovado el añosiguiente por los Señores Consejeros Nicanor Palacios Costa y Carlos Robertson Lavalle, mereciendo esta vez el apoyo de corporaciones médicas y estudiantiles, y la aprobación unánime del Consejo Directivo y del Consejo Superior de la Universidad.Fue su primer titular Raúl F. Vaccarezza, quien se hizo cargo de la misma en 1938. La ocupó hasta1960, en que la sucedió Juan Carlos Rey, siendo luego desempeñada por José María Leston desde1.972 hasta 1.974. Desde entonces hasta pasada la década de 1990 fue su Titular Luis J. González Montaner. Se ha escrito mucho sobre Raúl Vaccarezza. Las mejores palabras son de un artículo de «Medicina», cuando el comentarista, que no firma su artículo, analiza la mas reciente publicación del Maestro, «Historia de una idea» de Editorial Troquel. Dice así: los países jóvenes como el nuestro avanzan en todos los campos por obra de los hombres mas inteligentes y laboriosos que gobiernan las instituciones, las cuales son aún endebles, carentes de fortaleza para soportar en continuidad los cambios políticos. De ahí la obligación del gobernante de elegir a los mejores paradesempeñarse en las funciones claves. Son los hombres iluminados los agentes del progreso, no las instituciones. Que Raúl F. Vaccarezza haya sido el elegido para dirigir una CátedraUniversitaria en 1938, significó para el país la posibilidad de acceder a todo lo mejor de las escuelas tisiológicas europeas y mas tarde de la americana, extraer críticamente lo esencial de ellas, transmitir rápida y enfáticamente el conocimiento a sus discípulos latinoamericanos, aplicarlo en función de las necesidades cuya realidad le cupo demostrar y aun contribuir al avance de eseconocimiento importado impulsando la investigación clínica en el ámbito de la Cátedra de Patología Y Clínica de la Tuberculosis que dirigió hasta l960. Desde su retiro activo sin ocios, Raúl F. Vaccarezza rescató todo lo que fue útil para seguireducando, aportando su cuota de contribución para la tarea de ayudar a las generaciones futuras aextraer con espíritu crítico, de la abrumadora información científica actual, sólo lo que ha pasado por las duras pruebas del análisis académico. Referencias Ayvazian, LF; History of tuberculosis; en Reichmman, LB y Hearshfield, ES (Ed); Tuberculosis, a comprehensive international approach; Macel Dekker, Inc, New York; 1993, pag 1-20Centers for Disease Control (CDC); A strategic plan for the elimination of tuberculosis in the United States; MMWR; 1989;(38, s3:1-25Centers for Disease Control and Prevention(CDC); Progress toward the elimination of tuberculosis in the United States, 1998; MMWR; 1999; 48:732-736Daniel, TM; The origins and precolonial epidemiology of tuberculosis in the Americas: can we figure them out?; Int J Tuberc Lung Dis; 2000; 4:395-400 Davies, AL; A historical perspective on tuberculosis and its control; en Reichmann, LB y Hearshfield, ES (Ed); Tuberculosis, a comprehensive international approach; Marcel Dekker, Inc, New York; 2000, 2ª. Ed, pag 3-54
    • de Jong, JW y Altena, R; Non-respiratory tuberculosis with Mycobacterium tuberculosis after penetrating lesions of the skin: five cases histories; Int J Tuberc Lung Dis; 2000; 4:1184-1186Enarson, DA; Tuberculosis control in low-income countries; en Reichmann, LB y Hearshfield, ES (Ed); Tuberculosis, a comprehensive international approach; Marcel Dekker, Inc, New York; 2000, 2ª. Ed, pag 55-73 González Montaner, LJ; La tuberculosis en la primavera del «85»; Respiración; 1986; 1:7-8 González Montaner, LJ (Ed); Compendio de Tisiología; Ed Lopez; Buenos Aires; 1971 González Montaner, LJ y González Montaner, PJ (Ed); Tuberculosis; CD-Room; Ed BMD; Buenos Aires Goñi, R; com pers Gore, R; The first steps; National Geographic; 1997; 191:72-99 Grassi, OT; Páginas de tisiología. Una pizca de historia; Rev Arg Tuberc Enferm Pulm y Salud Públ; 1983; 44:63-66 Haas, F y Haas, SS; The origins of Mycobacterium tuberculosis and the notion of its contagiouness; en Rom, WN y Garay, SM; Tuberculosis; Little, Brown Cy, Boston; 1996: pag 3-19 Hipócrates; Oeuvres complètes dHippocrate; Trad de Litré, E; JB Balière et fils; Paris, Francia; 1861 Laënnec, RTH; Traité de lauscultation mediate et des maladies des poumons et du coeur; Paris; 2nd. Ed; JS Chaude; 1826 Lovell, AM; Tuberculous morbidity and mortality and its control; An American Public Health Ass Tuberculosis; Harvard University Press; Cambridge, Massachussets; 1969 Morell, V; Mummy settles TB antiquity debate; Science; 1994; 263:1686-1687 Murray, JF; The white plague: down and out, or up and coming?; Am Rev Respir Dis; 1989; 140:1788-1795 O´Brien, RJ y Raviglione, MC; Tuberculosis in the future; en Reichmann, LB y Hearshfield, ES (Ed); Tuberculosis, a comprehensive international approach; Marcel Dekker, Inc, New York; 2000, 2ª. Ed, pag 867-884 Pesanti, EL; A history of tuberculosis; en Lutwick, LI; Tuberculosis; Ed Chapman and Hall Medical, Londres; 1995Rosemberg, J; Tuberculose-Aspectos históricos, realidades, seu romantismo e transculturação; Bol Pneumología Sanitária; 1999; 7:5- 29Rossman, MD y Mac Gregor, RR; Introducción y breve historia; en Tuberculosis; Ed McGraw-Hill. Interamericana, México, 1995, pag xvii-xxviiiRothschild, BM; Martin, LD; Lev, G y col; Mycobacterium tuberculosis Complex DNA from an extinct bison dated 17.000 years before the present; Clin Infect Dis; 2001; 33:305-311 Sayé, L; La tuberculosis traqueobroncopulmonar; Ed G. Kraft Lda.; Buenos Aires, 2 t.; pag 7-85 Silva, N; Historia; en González Montaner, LJ y col; Compendio de Tisiología, Lopez Libreros Ed; Buenos Aires, 1978; pag 1-12 Styblo, K; The elimination of tuberculosis in the Netherlands; Bull IUCT; 1990; 65:49-55 Vaccarezza, RF; Sobre arte y tuberculosis; Ed Troquel; Buenos Airers;1981Villalba Coloca, J; Celebración del Día Mundial contra la Tuberculosis, 24 de marzo del 2000; Rev Inst Nal Enf Resp Mex; 2000; 13:5 Zurita, C; La curiosa historia de un pequeño bacilo; Conferencia «Círculo Mercantil» de Riego (19 de abril) y «Sociedad Cultural Amigos del Arte» de Baena (20 de junio); 1964; 1 folleto, Ed del AutorCuántos humildes sucumbieron ante ella. Algunos inmortalizados como Violeta en la Traviatta (José Verdi, 1853), otros ilustres arrancados del árbol de la vida en la flor de su juventud. Artistas, guerreros, nobles o plebeyos (Vaccarezza). Analicemos rápidamente su impacto en el pasado.
    • PasadoLos paleontólogos han identificado deformaciones características de tuberculosis en esqueletos de animales de la era paleolítica o neolítica; enfermos, según algunos, antes que sobreviniera la humanidad. Se estima que el M. Tuberculosis tiene unos 200 mil años de vida. Bacilo joven, si locomparamos con Escherichia coli, al que se le adjudican 2 millones de años y anterior al desarrollodel hombre, aún en estimaciones muy optimistas que le adjudican una estancia en la tierra superior a los 30 mil años. Ya en la era histórica, documentos de la literatura hindú, 2000 años aC, señalaban una «fiebre lentamente devastante» en los elefantes, y en el Valle del Nilo se conocía una tisis del ganado doméstico. En el hombre hay evidencias, 8000 años aC, en lesiones óseas humanas. Estatuillas con mal de Pott son encontradas en reliquias momificadas en Egipto (Morse) y en Perú (Buikstra) La Tuberculosis entonces acompañó al hombre desde que éste se desarrolló sobre la Tierra. ¡Cuántos han muerto por tuberculosis! Larga e interminable es la lista. Mencionaremos a Vivian Leigh, la heroína de «Lo que el viento se llevó», a los escritores George Orwell, Edgar Allan Poe, Eugene ONeill, Walter Scott, entre los contemporáneos Camilo Cela, Premio Nobel de Literatura que describe en «Pabellón de Reposo» su estancia en un sanatorio para enfermos tuberculosos.Incluyamos a Chopin, Paganini, J.J. Rousseau, Delacroix, Champolion, Gauguin, Goethe, Schiller, Kafka, San Francisco de Asís, Florence Nightingale, Ramón y Cajal, Stravinsky, el gran Molière (Reibman). Padecida por Napoleón y Bolívar, de quien García Márquez señalara que murió entre «lechos de mujeres y escupitazos de sangre» (González Montaner). El 6 de mayo de 1821, la autopsia de Napoleón I, el Gran Corso, señaló «adherencias fibrosas difusas de vieja data en correspondencia con la pleura izquierda, tuberculosis cavitaria del lóbulo superior con siembra miliar reciente, pleuritis serofibrinosa bilateral, caseosis en los ganglios peribronquiales y de estómago» y los anatomistas señalan hoy si no fue una tuberculosis gástrica de tipo hiperplástica (Soli). Napoleón I estuvo seriamente enfermo durante la campaña de Italia (1796-1797). El reposo en la Villa de Mobello después de esa campaña y luego de 18 meses en el clima cálido de Egiptopermitieron que el proceso fuese a la curación, pero cuando regresó a Francia, en octubre de 1779, con el clima frío retornó la tos y el dolor en el pecho. Tuvo hemóptisis en Ala en el otoño de 1796 yen Bruselas en 1803. Pero hubo tiempo de bonanzas. En Milán, en 1805, al ceñirse la corona de las dos Repúblicas, Francia e Italia, estaba mucho mejor que la primera vez en 1796. Un asistente alverlo exclamó: «Caramba, cómo ha engordado!». Respondió un vecino: «Es natural!, se ha comido dos repúblicas».Simón Bolívar, un genio político-militar, fue tuberculoso desde su juventud, habiendo hecho varias curas de reposo. Controlada su dolencia pudo embanderarse en la lucha por la libertad de su pueblo, estando hacia el final de su vida con lesiones clínicamente quiescentes. Murió en SantaMarta, Colombia, y en su autopsia se registraron una gran cavidad en el pulmón derecho y un foco extenso en vías de calcificación en el izquierdo. Señala Rosemberg, que pobre y abandonado tuvieron que procurarle una camisa para enterrarlo.Con respecto a San Martín, el otro gran Libertador de América del Sur, no se constató que hubiera padecido tuberculosis, pero sí su mujer, que se cura en Francia de su afección, donde murió.Como personaje, ¡quién no recuerda «La Dama de las Camelias» de Alejandro Dumas!. La heroína, relata Vaccarezza, fue real. Nació Alphosine Plessis el 15 de enero de 1824 en un hogar humilde,iniciándose en la vida galana a edad temprana. En 1839, llega a París y muy pronto abandona sus tareas en una casa de sombreros para ingresar en la carrera pecadora de mujer mantenida. Allí trueca su nombre por el de María en honor a su madre y su apellido por Duplessis, por ser máseufónico y aristocrático. Alejandro Dumas (h) la distinguió con el sobrenombre de «La Dama de las Camelias» y le puso Margarita Gautier, mote inventado por el novelista (Fig 1.5.1.1.).
    • No es ya secreto que Dumas es el verdadero protagonista de la novela, que Armand Duval es élmismo. El romance transcurrió entre 1844-1845, cuando ambos amantes tenían 20 años y sólo losprimeros capítulos del libro y los dos primeros actos del drama responden a la realidad, luego entraen la fantasía creadora. Con el alejamiento de Dumas, María tiene una fina amistad con Franz Liszt y en 1846, en Inglaterra, se casa con el vizconde Edward de Pérregoux, pero ya su enfermedad estaba muy avanzada. Su madre, mujer de belleza ideal, había muerto de tuberculosis.Se sabe que en 1842, a los 18 años, sus pulmones estaban ya afectados. Transcurrió su vida entre episodios febriles y hemoptoicos y tos intensa. Fue atendida por los mejores especialistas de Francia. La agonía fue larga y cruel. Murió el 3 de febrero de 1847, días después de cumplir 23 años. Alejandro Dumas (h), novelista fecundo, dramaturgo poderoso, en 1847, antes de la aparición de «La Dama de las Camelias», publicó un pequeño volumen de poemas titulado: «Pecados de juventud» (Pechés de jeunesse), sus únicos pecados poéticos. Al saber que sólo dos caballeros habían acompañado al féretro hasta la última morada, desliza así su amargo reproche: «Vous que 1 avez aimée, et qui lavez suivie qui ceux qui, duc, marquis ou lord.Se faisant un orgueil d accompagner sa mort!». Tomemos nota de algunos hechos en nuestro país.R.F. Vaccarezza, en su «Historia de una idea», relata que Thomas Bridges, joven catequista, a fines de 1868 va a Inglaterra a recibir la Orden de Pastor, casándose con María Varder quien tenía tuberculosis. Vuelven al Sur y se radican en Tierra del Fuego en 1871 (Fig 1.5.1.2.). Fig. 1.5.1.1. Mme María Duplessis (La «Dama de las Camelias») (Vaccarezza)Desde 1882, Bridges notó el desarrollo de una epidemia que asolaba lapoblación aborigen de Ushuaia. Sabiendo de un barco francés en BahíaGrande, partió en busca de asistencia profesional. Vino el Dr. Hyades, queestuvo 4 días en Ushuaia. Practicó la autopsia de una niña muerta esemismo día y comprobó una tuberculosis generalizada. Luego Cornill enFrancia encontró bacilos tuberculosos en material patológico recogido. Elexamen de la población reconoció entre los indígenas 47 enfermos sobre150. La naturaleza de la epidemia tuberculosa que diezmó la poblaciónaborigen de Ushuaia en 1882 es incuestionable. Hyades consideró, connotable clarividencia, que la causa primordial de la tuberculización de losfueguinos fue la importación de la enfermedad por los europeos (Zarranz).Los indios fueron diezmados por la tuberculosis. Hoy no queda ningún ona.La temprana desaparición del elemento autóctono no ha permitido que seopere en ese territorio el proceso histórico de Eurindia. Es lamentable queello no haya ocurrido por el interés que ofrecía el aborigen de Tierra delFuego en el estudio de las ciencias humanas. Eran los contemporáneos denuestros antepasados prehistóricos (Tabla 1.5.1.1.).
    • Fig. 1.5.1.2. Familia BridgesIndios fueguinosBartolomé Hidalgo (1788-1822), escritorFlorencio Balcarce (1818-1839), poetaEsteban Echeverría (1805-1855), poeta y escritorJosé Rivera Indarte (1814-1845), poeta, publicista y periodistaJuan Chassaing (1838-1864), poeta, periodista y políticoEduardo Gutierrez (1851-1889), escritorJosé María Miró (1867-1896), novelistaJosé de Maturana (1884-1917), poeta y escritorJuan Pedro Calou (1890-1923), poeta y periodistaFernando Fader (1882-1925), pintorEvaristo Carriego (1883-1912 ), poetaRamón Silva (1890-1919), pintorWalter de Navazio (1887-1921), pintorValentín Thibon de Libian (1881-1931), pintorVictor Cúnsolo (1898-1937), pintorAlejandro Posadas (1870-1902), médico cirujanoFlorencio Sanchez (1875-1910), dramaturgo rioplatense nacido enMontevideo Tabla 1.5.1.1. Muertos por tuberculosis en Argentina (Vaccarezza)Más, fuera de lo aislado y anecdótico, interesa la mancha de aceite de la tisis avanzando silenciosa sobre la gran Aldea, predestinada a recibir el alud inmigratorio de los europeos que la hizo ciudad y metrópoli.En 1869, año del Primer Censo Nacional, Buenos Aires cuenta con 178 mil almas, 370 fallecidos por tisis equivalente a 3.700 enfermos (o sea,multiplicando por 10 el número de los fallecidos). La mortalidad era de 238 x 100.000. Dice Oscar Vaccarezza para esos tiempos de tisis: «Pocos han de ser los habitantes de Buenos Aires de 30 abajo que hayan sentido la tisis bien decerca, convivido con tísicos o se sientan temerosos de contraer tuberculosis.Muchos, en cambio, serán los de 40 arriba y más, quienes peinan canas, de cuya memoria no debe haberse borrado la pavura al contagio y la pinta miseranda del «palmado» con la «ruina a rastras», y luego recuerda a Evaristo Carriego (1883-1912) en «Bajo la angustia». Desgarrones en esas almas sufridas y enfermizas. Quien canta es el abogado de las carnesmaltrechas por la injusticia y la miseria. ¿Quién con más dulzura que el poeta de los tísicos porteños?. ¿Quién más que Carriego?, diciendo:Dijo anoche, su canto de muerte.
    • La caricia de tos en su pechoy al mojarse en las notas rojizasmostró flores de sangre el pañuelo.Pobrecitas las carnes pacientesconsumidas por fiebres de fuegopara ellas las buenas, las tristestienen un blanco sudario el invierno.Mira, abrígate bien, hermanita,mira, abrígate bien, yo no quierover que cierre tus ojos la Brujade los flacos y frígidos dedos.Hermanita, me viene una penasi te escucho gemir que presientolas nocturnas y postreras heladaslas temidas del árbol enfermo.Si supieras!. A ratos me asaltantus visiones sangrientas.No duermo, al pensar siempre alerta el oídoque te pases la noche tosiendo.Hermanita, hace frío,ya es hora de los suaves calores del lechopero cambia la colcha: esa blancame recuerda el ajuar de los muertos.Presente Cualquiera sean las victorias sobre la tuberculosis en el pasado, el presente produce excitantes avances en el conocimiento que se acrecienta con el conocer de las nuevas técnicas biológicas moleculares y celulares. Tuberculosis está en el centro del escenario. Nuevamente el miedo a la enfermedad y a la muerte. Si bien nunca había desaparecido, su control parecía cercano. Las cifras de la OMS para 1990 cayeron chocantes; 1700 millones de personas infectadas por el bacilo de Koch, 20 millones de casos activos y al menos 3,3 millones de muertes por año hacían de la tuberculosis la enfermedad infecciosa que ocasionaba más muertes que ninguna otra. Durante los dos últimos siglos (XIX yXX), 1 millardo de personas habían muerto de tuberculosis y 1,3 millón de casos y 450.000 muertespor tuberculosis ocurrían anualmente en menores de 15 años de edad en el mundo subdesarrollado.En 1990 hubo 1,9 millones de muertos por tuberculosis en la edad superior a 5 años comparado con1,1 millón de muertes sumando lepra, malaria, enfermedades tropicales, SIDA y diarreas (Benatar)( Tabla 1.5.1.2.).Tabla 1.5.1.2. En el año 1995 murió más gente en el mundo por tuberculosis que nunca antes en la historiaAño 1995 Murieron por Tuberculosis 3.000.000 personasAño 1990 Murieron por Tuberculosis 2.100.000 personasOtro serio problema es la limitación para obtener las drogas antituberculosas. Muchas de ellas sonproducidas por un solo elaborador y éstos las han hecho inobtenibles. Esto sucede hoy con ácidoparamino-salicílico, etionamida, cicloserina, amenazando ello también a la isoniacida y a laestreptomicina, que fueron limitadas en su fabricación para los años 90 y que hoy, por diferentesmedios, puede obtenerse en países desarrollados. Hay necesidad, pues, de asegurar la provisiónconstante y permanente de estos medicamentos, efectuando un control y comunicación permanente
    • con los productores de los mismos, a fin de subsanar problemas no sólo de fabricación, sinotambién de importación de los mismos (Ellner y col)(Tabla 1.5.1.3. ). Tabla 1.5.1.3. ¿Qué se necesita para terminar con la tuberculosis en el mundo? Interés e influencia política Provisión de medicamentos gratuitos y permanentes Recursos diagnósticos con bacteriología confiable Denuncia obligatoria y registro Un factor que contribuye a su desarrollo es el de la epidemia de tuberculosis multirresistente cuya demora bacteriológica para obtener resultados llega, a veces, a más de 8 ó 12 semanas. Hay hoydesarrollo de métodos radiométricos («Bactec») que permiten obtener resultados en 2 ó 3 semanas para diagnóstico de Micobacterias y entre 4 a 7 días más para obtener el estudio de sensibilidad bacteriana a los medicamentos. Hay, además, métodos más rápidos, como ser el análisis cromatográfico líquido de ácidos micólicos o pruebas con ácidos nucleicos. La sensibilidad puede ser obtenida más rápidamente con un método de susceptibilidad directa con discos en platos. En el contexto de la resistencia bacteriana se ha demostrado por primera vez un gen micobacteriano. Su ausencia confiere resistencia a la isoniacida.Zhang y col utilizan una micobacteria saprófita, el M. smegmatis, que tiene características de rápido crecimiento y selecciona mutantes isoniacida resistentes. Estas son transformadas mediante lainclusión del gen Kat-G que incluye una enzima catalasa peroxidasa y que restituye la sensibilidad al germen. Mencionamos algunos derivados de las rifampicinas (rifabutina y rifapentina), del ácido nalidíxico(ciprofloxacina y sparfloxacina), de los macrólidos (claritromicina y azitromicina), como algunos que ofrecen posibilidades de ser empleados. Los investigadores no deben olvidar que la respuesta al tratamiento se mide no sólo por la eficacia del fármaco para negativizar rápidamente al paciente,sino para evitar su recaída con el tiempo. Esto lleva a regímenes controlados durante por lo menos3 años, lo que demora los resultados. Un marcador de eficacia que podría ser la negativización a la 8ª semana, puede ser estudiado y ver si es útil su correlación con las recaídas para abreviar, en principio, el tiempo de observación inicial (Ellner y col).Otro importante avance ha sido luchar en el campo de la inmunopatología de la tuberculosis que hasido señalada como modelo de la inmunidad mediada por células. Hay estudios que han mostrado que la pérdida, adición o sustitución de un solo aminoácido puede alterar la respuesta inmunitaria del huésped. Un ejemplo comprensivo de las respuestas de células T en salud y enfermedad de dichos péptidos ha sido descripta. Ya se señaló que la sensibilidad de los test diagnósticos permanece insatisfactoria. Este problema parece remediarse en parte con la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Esta tecnologíapermite detectar pocos organismos en un espécimen clínico. Sin embargo, esta técnica no está aún exenta de problemas y deben ser resueltos antes que la tecnología PCR pueda ser aceptada completamente en la práctica clínica (Brisson-Noel y col). Futuro Cercano al fin de siglo la población mundial se acercó a los 6 millardos, con expectativas decrecimiento para el 2100 cercanos a los 11 millardos. Un problema malthusiano en respuesta al cual muchos creen que tuberculosis y SIDA (junto a sequía, hambre y conflictos) son las inevitables salidas. Otros tenemos fe en soluciones de desarrollo científico, ayuda y compromiso humanitario (Kochi).
    • Nubes oscuras y el sol aparecen simultáneamente en el horizonte. Nuestro conocimiento de la resistencia bacteriana ha mejorado, se han desarrollado nuevas drogas para tratar ese problema amenazante, pero son absolutamente insuficientes en cantidad y calidad. La intolerancia y fenómenos de las drogas antituberculosas más importantes están establecidos. Sin embargo,persisten más inconvenientes que se aumentan en las drogas de segunda elección, agravado por elhecho de que los médicos acostumbrados a su prescripción ya se han retirado o no están (Passol). Las nuevas drogas como los derivados de las quinolonas (ciprofloxacina, sparfloxacina) y los nuevos macrólidos (azitromicina) no tienen aún una ubicación clara (Reichman). Mayor investigación en los aspectos diagnósticos, terapéuticos y preventivos pueden en el futurohacer prever un control de la tuberculosis en el próximo siglo. Pero es necesario un reconocimiento internacional para que la tuberculosis pueda ser erradicada, como un objetivo urgente de salud pública (Reichman y Hershfield). El espectro de la epidemia de esta nueva tuberculosis ensombrece el futuro. Quizás la motivación,recursos e ingenio deben concentrarse en el mundo para combatir la enfermedad y no decaer paraobtener los beneficios que deben ser compartidos por todos para terminar con esa verdadera plaga. La tuberculosis no ha respetado razas, sexo, edades, religión o estado social. Está entre nosotrosno tiene intenciones de desaparecer en el futuro. No habrá dudas que se contarán muchas historias que mencionen este terrible y largo final. Deseo rescatar también, entre los tuberculosos célebres, la del más grande hombre de laHumanidad. Vaccarezza lo analiza detenidamente. Dice textualmente: «Pareciera extraño, sin duda,que coloquemos a Jesús entre los posibles tuberculosos de la Historia y, acaso se nos pueda tildar de imprudentes. En la doble personalidad del ungido contemplaremos solamente la naturalezahumana, su condición de hombre, y en este sentido el Evangelio de San Juan plantea el problema, puesto que el versículo 34 del capítulo 19 reza: «Uno de los soldados, con la lanza, le abrió el costado y al instante salió sangre y agua». En ese momento Cristo ya estaba muerto, y el suceso sorprendió a autores y espectadores».¿Cuál es el significado de ese líquido surgido al parecer de la cavidad pleural?. Basados en la edad del Crucificado y en otros antecedentes biográficos, toca suponer la naturaleza tuberculosa del derrame y aceptar que Rabi de Galilea padecía una pleuresía de ese origen. Zurita analizó esta hipótesis con licencia eclesiástica y cree firmemente en la misma, aunque en nuestro país, Merchante crea que el origen haya sido pericárdico. Hemos recorrido a grandes pasos y con algunas anécdotas, la historia de la tuberculosis, desde antes de la llegada del Hombre hasta más allá de nuestros días. Es nuestro más profundo deseo que se concrete la erradicación de esta enfermedad, hecho sóloposible si hay solidaridad social y responsabilidad gubernamental, en todos los órdenes nacionalese internacionales. El especialista debe conocer la historia de su especialidad (Rodríguez Castells).Pero también debe hacerla conocer para lograr ese deseo de control cumplido. Eso hemos tratado de concretar en esta presentación. Referencias Benatar, SR; Prospects for global health: lessons from tuberculosis; Thorax; 1995; 50: 487 Brisson-Noel, A; Gicquel B, Lecossier D y col; Rapid diagnosis of tuberculosis by amplification of mycobacterial DNA in clinical samples; Lancet; 1982; 2:1069 Buikstra, JG; La tuberculosis prehistórica en las Américas (IV parte); Rev Arg Tuberc Enferm Pulm y Salud Públ; 1987; 48(2):49 Einis, V; Tuberculosis; Ed Mir; Moscù Ellner, JJ; Hinman, AR; Dooley, SW y col; Tuberculosis symposium; emerging problems and promise; J Infec Dis; 1993; 168:537
    • González Montaner, LJ; La tuberculosis. Su evolución histórica en Buenos Aires; Actas del Primer Congreso Hispanoamericano Historia Medicina; AMA; Soc Argent Historia Medic; Buenos Aires; 1980:441-446 González Montaner, LJ; La tuberculosis en la primavera del «85»; Respiración; 1986; 1:7-8 González Montaner LJ y col; Compendio de Tisiología. Buenos Aires. Ed. López. 1978 González Montaner LJ y González Montaner PJ; Tuberculosis: pasado, presente y futuro; Respiración; 1995; 10:89-92 González Montaner LJ; Los hombres de la tisiología. Respiración, 1992; 7:26-30 Goñi, R; com pers Kochi A. Tuberculosis: a global emergency. Ginebra, Suiza. WHO, 1994 Laënnec, RTH; De lauscultation médiate; Brosson et Chandé; París; 1819 Merchante FR; Aspectos médicos de la muerte de Jesucristo. La Prensa. 18 de julio de 1982, 2A Secc., pág 5 Moorman, LJ; La tuberculosis de los grandes genios; Ed G: Kraft; Buenos Aires; 1944 Morse, D; Brothewecc OR y Uko PJ; Tuberculosis in ancient Egypt. Am Rev Respir Dis, 1964; 90:524 Passol, G; Tuberculosis: past, present and future. J Infec;l993; 27:5 Reibman, J; Phthisis and the arts; en Rom, WN y Garay, SM; Tuberculosis; Little, Brown and Cy; Boston; 1996: pag 21-34 Reichman, LB; Timebonb. The global epidemic of multi-resistant tuberculosis; McGraw-Hill; New York; 2001 Reichman, LB y Hershfield, ES; (Editores); Tuberculosis, a comprehensive international approach; Lung Biology in Health and Disease; 66; 1993 Rodríguez Castells, H; Apuntes para la historia de la Tuberculosis en la República Argentina; Rev Arg Tuberc y Enf Pulm; 1970; 31:120 Rosemberg, J; Aspectos históricos, realidades, seu romantismo e transculturaçao; Bol Pneumología Sanitária; 1999; 7:5-29 Soli, U; Un grande tuberculoso; Napoleone I; Lotta contra la tubercolosi; 1930: pag 795Vaccarezza, O; Tiempos de tisis, razón de ser de la Liga Argentina contra la Tuberculosis; Rev Arg Tuberc y Enf Pulm, 1976; 37:10- 30 Vaccarezza, RF; Historia de una idea; Buenos Aires; Ed Troquel, 1978 Vaccarezza, RF; Glorias de la medicina argentina segadas por la tuberculosis; Buenos Aires; Impr Crisol. Conferencia, Instituto Popular de Conferencias. 15 setiembre 1972 Vaccarezza, RF; Sobre arte y tuberculosis. Buenos Aires. Ed; Troquel; 1981 Zarranz, A; Observaciones médicas del Dr. Paul Hyades sobre los yaganes. Com persZhang Y, Heym B, Allen B y col; The catalase-peroxidase gene and isoniazid resistance of Mycobacterium tuberculosis; Nature, 1992; 358: 591 Zurita, C; La curiosa historia de un pequeño bacilo; Conferencia «Círculo Mercantil» de Riego (19 de abril) y «Sociedad Cultural Amigos del Arte» de Baena (20 de junio); 1964; 1 folleto; Ed del Autor2.EPIDEMIOLOGIA 2.1. Definición y Concepto Etimológicamente la palabra epidemiología (del gr., epi =
    • sobre, demos = pueblo, logos = conocimiento) significa«estudio de lo que sucede sobre el pueblo o comunidad». Conservando el concepto genérico de esta definición, y aplicándolo en términos de salud y enfermedad, la epidemiología es la rama de la ciencia médica queestudia la distribución, determinantes y frecuencia de la enfermedad en el hombre o en las poblaciones humanas (Martini). Epidemiología es la ciencia básica de la medicina preventiva y de la salud pública. Es de importancia relevante para todos los que están interesados en lapráctica clínica, investigación o políticas de salud pública (Rieder). Si bien el agente etiológico de la tuberculosis es el bacilo de Koch, existen una serie de concausas que en su conjunto, son muy importantes para la diseminación de la enfermedad. Un ejemplo histórico de esta aseveración es recordar que la misma se difundió en forma epidémica a partir de la Revolución Industrial, con la conformación delos grandes conglomerados urbanos ya que anteriormente cuando la vida transcurría en el medio rural sólo se veían casos esporádicos. Como se aprecia en la Fig 2.1.1., las actividades decontrol de la tuberculosis interactúan entre el germen y el huésped, pero están enmarcadas en un contexto determinado de atenciónFig. 2.1.1. Interacción entre las actividades de control de la tuberculosis y la atención médica<
    • médica del que no puede sustraerse y con el que comparte fortalezas y debilidades. A su vez sobre el sistema de atención médica intervienen factores económicos como el producto bruto interno «per capita» del país en cuestión, el presupuesto sanitario, la calidad del sistema previsional, la oferta de trabajo, el estado nutricional de sus habitantes y la oportunidad de habitar una vivienda digna. Además influyen la magnitud de las obras públicas, en especial lo que respecta a saneamiento ambiental, el nivel educativo de la población y específicamente cultura sanitaria, excelencia de las comunicaciones y accesibilidad a los servicios asistenciales. Por ello la tuberculosis es un complejo fenómeno biopsicosocial y no un mero fenómeno biológico.Epidemiología de la tuberculosis es pues, el estudio de los distintos factores que influyen enla distribución y frecuencia de la misma en la población, determinando la magnitud del daño que ella provoca para, por medio de acciones de promoción y protección, proceder a sucontrol o erradicación. La Fig 2.1.2 .muestra el modelo de la epidemia de tuberculosis (esquema).Por muchos años, luego del descubrimiento del M. tuberculosis por Koch, sólo dos variable en larelación huésped-bacilo se podían estudiar: la enfermedad y la muerte por tuberculosis (Styblo).Para ampliar esta definición, y darle su justa medida y significación, debe incorporarse el conceptoecológico. Con el mejor conocimiento de las complejas causas y su interacción en la producción delas enfermedades transmisibles, como la tuberculosis, además de su origen bacilar, debeconsiderarse que la misma es el resultado de un proceso complejo, parte del cual escapa a laacción médica, donde actúan en estrecha interrelación factores que para su estudio pueden seragrupados en tres campos: el agente, el huésped y el ambiente (tríada ecológica).Rieder señala que hay tres tipos de epidemiología referidos a tuberculosis: Epidemiología analítica: mejor llamada etiológica, que estudia los factores que influyen en la progresión de los diferentes períodos, desde la exposición a las fuentes de contagio, el paso por la infección y luego la enfermedad tuberculosa. Epidemiología descriptiva: que estudia la frecuencia y distribución de la infección, la enfermedad y la muerte por tuberculosis en las diferentes poblaciones. Epidemiología predictiva: que usa técnicas especiales para pronosticar el curso futuro de la epidemia de tuberculosis en una comunidad dada, basadas en el conocimiento de los hechos pasados. La distribución estudia las frecuencias relativas de la enfermedad en losdiversos grupos humanos, refiriéndose a la descripción de las características con que la enfermedad se presenta en dichos grupos. En consecuencia,informa acerca del sexo, edad, clase social o actividad laboral de los sujetosafectados, incluyendo la ubicación geográfica (espacial) o temporal en que la enfermedad se ha manifestado más o menos frecuentemente. Por último, se ocupa, siendo esto quizás lo más importante, de los factoresdeterminantes de aquella distribución, o sea que estudia todas las causas de
    • la enfermedad. Payne señaló la importancia del concepto ecológico: «laepidemiología es el estudio de la salud del hombre en relación con sumedio». Es decir que ubica al ser humano en su medio natural, tratando de establecer las relaciones causales de enfermedad.Se señala especialmente que, el objetivo último de la epidemiología es el de controlar o erradicar las enfermedades por medio de acciones de previsión, promoción, protección y recuperación, con el fin de conservar y mantener la salud de la población. Los factores socioeconómicos, culturales, de vivienda, de alimentación, de trabajo, etc., deben ser tenidos en cuenta por constituir determinantes de gran importancia. Los programas de control o de lucha antituberculosa, se basan en la información epidemiológica dependiendo, a su vez, de la racional, y buena planificación de los mismos, la reducción de la enfermedad. En la tuberculosis, el huésped o reservorio principal es el ser humano,sobre quien se desarrollarán las acciones de control, teniendo en cuenta muy especial al agente etiológico, la forma y tipo de transmisión, el de infectarse y enfermar y la susceptibilidad del huésped. 2.2. Indicadores epidemiológicosEl conocimiento de la magnitud y de las características del daño que produce la tuberculosis se adquiere mediante el estudio de los llamados indicadores epidemiológicos, que representan un intento de aproximación a la realidad. Los indicadores son expresiones estadísticas que cuantifican en formaindirecta o parcial fenómenos complejos. Señalan pues, sucesos, pero no los explican, siendo necesario, además, reunir varios indicadores para poder evaluar el daño en forma total. Se entiende por parámetro un valor numérico que expresa unaconstante, que establece una unión entre dos variables. Como ejemplo, un parámetro de contagio se refiere al promedio de número de personas infectadas con b durante un año por una fuente de infección (Styblo). Se entiende por variable las cantidades que varían en una poblacióndada y entre varios grupos de población. Tres variables muy importantes en tuberculosis son la mortalidad por tuberculosis, la prevalencia de tuberculosis, y la incidencia de tuberculosis.La mortalidad tuberculosa indica el número de muertes por tuberculosis en una población dada. La cifra de muertes es computada por año y por 100.000 habitantes (población general). La prevalencia de tuberculosis ode morbilidad tuberculosa, indica el número de «casos» de tuberculosisen una particular fecha por 100.000 habitantes (población general, «punto de prevalencia»). Corresponde al número de reactores tuberculínicos expresado en porcentaje a una determinada edad. La incidencia de tuberculosis indica el número de nuevos «casos» detuberculosis durante un año, o sea que es el número total de «casos» que se diagnosticaron en ese período.Estos se denominan indicadores, algunos clásicos habitualmente usados en tuberculosis, como son los de infección, morbilidad y mortalidad, y otros útiles, como el riesgo anual de infección, meningitis por tuberculosis,
    • resistencia primaria, prevalencia de crónicos con bacteriología positiva, etc.,que en conjunto y sumados a los anteriores, ayudan con bastante fidelidad a hacer un buen diagnóstico de situación.Así se puede definir reactivación tuberculosa, a un índice de reactivación de tuberculosis en pacientes que han sido considerados curados. Por su parte el índice de letalidad tuberculosa corresponde al número de muertes por tuberculosis por 100 «casos» de enfermedad tuberculosa.El riesgo anual de infección tuberculosa es definido como el porcentaje de la población que es infectada o reinfectada durante un año calendario. (Styblo)De la misma manera se pueden definir el índice de meningitis tuberculosas,como el número de casos de meningitis tuberculosas diagnosticadas en un año calendario y por 100.000 habitantes, el de resistencia primaria, que corresponde al número de enfermos de tuberculosis confirmados bacteriológicamente, vírgenes de tratamiento antituberculoso, que tienen resistencia a diferentes drogas antituberculosas, en especial las de uso inicial, y que se expresa por ciento de casos diagnosticados con confirmación bacteriológica, etc. Se hace notar, además, el escaso valor que tienen algunas de las tasas tradicionalmente usadas, como las de mortalidad, para insistir en la importancia de las de infección y morbilidad, siempre que para su determinación se sigan normas, que a la vez que aseguran resultados correctos, permitan su comparación nacional e internacional. Los métodos de investigación epidemiológica deben tener presentesensibilidad y especificidad. Sensibilidad es la capacidad de identificar correctamente el objeto, y especificidad es la capacidad de identificar correctamente los que escapan al objeto de estudio.Para dicha determinación deben evitarse al máximo las causas de error en larecolección, procesamiento e interpretación de los datos, que siguen siendo aún muy frecuentes, y ante los que hay que estar alertas para evitar conclusiones inciertas y prematuras. 2.3. Infección tuberculosaSe entiende por infección tuberculosa a la llegada del bacilo de Koch aun sujeto virgen del mismo. Una vez que el ser humano ha recibido en su organismo el bacilo tuberculoso, va a ser un reactor tuberculínico durante toda su vida. De ahí la importancia de la investigación de la infección mediante las pruebas tuberculínicas, que la evidenciarán en formarelativamente sencilla y que servirán para evaluar la magnitud del problemade la tuberculosis en una zona, importancia que se acrecienta en la medida en que disminuye la prevalencia de la enfermedad. La determinación de la prevalencia de la infección en los niños, permite al mismo tiempo que el conocimiento del daño, evaluar, a través de sus tendencias en el tiempo, los resultados de un programa de control. El grado de infección tuberculosa (índice de infección o cantidad de infectados en una comunidad) depende directamente de la cantidad de enfermos
    • bacilíferos existentes en ella y se traduce en forma numérica mediante índices que expresan el número de reactores tuberculínicos por cadacien habitantes investigados, representándose gráficamente por medio decurvas y mapas (o sea proporción de infectados que existen en el total de la población examinada).El índice de infección puede expresarse en términos de incidencia o de prevalencia. Para que la determinación de la infección (pruebas tuberculínicas) tenga valor epidemiológico, deben reunirse los siguientes requisitos: 1. Estandarización de las pruebas tuberculínicas 2. Aplicación en personas sin vacunación BCG3. Determinación por medio de muestreo aleatorio por muestra obtenida al azar2.4. Pruebas tuberculínicas Desde el comienzo de las investigaciones con tuberculina se encontraron tres tipos de reacciones (Rey y col): Reacción local: es la que se produce en el sitio donde se coloca la tuberculina. Así sea en el fondo de saco conjuntival (Oftalmo-reacción deCalmette, útil en el ganado bovino), o en la piel. Corresponde la búsqueda de la menor respuesta posible que sea considerada positiva, Reacción focal: es la que se desarrolla en el foco de la tuberculosis, que puede por efectos de la tuberculina sufrir una pequeña reactivación, demostrada por síntomas, aumento de la tos o ligera hemoptisis, o por signos, como la aparición de esterores crepitantes a nivel del exámen semiológico lesional.Reacción general: es la que presenta por acción general de la tuberculina,que puede corresponder a los síntomas atenuados del mismo síndrome de impregnación bacilar. Las investigaciones con tuberculina al comienzo del siglo XX revelaron queen las principales ciudades de Europa la mayoría de los niños eran reactores positivos hacia los 15 años de edad. Hasta cerca de los años 1940 se asumía que no valía la pena efectuar la pruebas en un adulto, pues todos eran reactores, y que la misma sólo indicaba infección y la respuesta era persistente. «Si una vez se es positivo, siempre se será positivo» (Grzybowski). Era también sabido que las personas vacunadas con BCG también daban una respuesta positiva a la tuberculina. Ya el año 1.920 habían comenzado a programarse las investigaciones de grandes grupos de población para conocer la prevalencia de infección en ellos, planteándose entonces la necesidad de una prueba tuberculínica estándar, cuyas condiciones de aplicación fueran con exactitud las mismas para todos los individuos, de manera tal que la diferencia en las reaccionesdérmicas fueran debidas solamente a la distinta sensibilidad de las personas y no a las del producto, o a las técnicas de aplicación y lectura (González Montaner y col).
    • En 1.934, Florence Seibert desarrolló un producto obtenido por precipitación de la vieja tuberculina con sulfato de amonio, no conteniendo proteínas heterólogas del medio de cultivo, que fue sintético, y al cual llamó Derivado Proteico Purificado (PPD) (Lutwick). Estudios realizados por Palmer (cit. por Grzybowski) , de la Tuberculosis Research Office deCopenhage, después de la Segunda Guerra Mundial, mostró, en diferentes regiones del mundo, quelas reacciones relacionadas con infecciones por el M. tuberculosis, eran habitualmente grandes, conun diámetro promedio entre 15 y 20 mm de induración. Pero, especialmente en las zonas tropicales, había en las curvas, hacia la izquierda, una zona de «baja sensibilidad», que estudios, también de Palmer, ahora en el U.S. Public Health Service, probaron corresponder a infecciones por las llamadas micobacterias «atípicas» (cit. por Grzybowski). Las micobacterias «atípicas» dan reacción cruzada con la tuberculina, en general de menos de 10 mm de induración, pero si se utilizan concentraciones mayores pueden encontrarse respuestas de 20 mm, aún en áreas de clima templado o frío. La forma racional de establecer la diferencia de la fuente de infección, si esta no es conocida, es realizar la comparación simultánea de dos pruebas, una con tuberculina PPD y otra con los antígenos micobacterianos de los gérmenes supuestamente implicados («atípicos»). La interpretación, basada en trabajos experimentales y clínicos, es que la reacción mayor es la que corresponde al antígeno homólogo de la infección. Se debe enfatizar que las reacciones cruzada producidas por las micobacterias «atípicas» no se observan con el PPD 2UT, pero si con el de mayor concentración, PPD 20 UT (Grzybowski).González Montaner ha preparado tuberculinas a partir de M. tuberculosis resistentes a la isoniacida, efectuando su estudio en el cobayo, no encontrando diferencias en la respuesta cutánea con latuberculina clásica, y también en personas aparentemente sanas y en enfermos de tuberculosis, sin diferencias en la respuesta cutánea. El objetivo era encontrar una tuberculina aislada de gérmenes resistentes a la isoniacida que, en comparación con la tuberculina preparada a partir de micobacterias isoniacida sensibles, pudiera diferenciar los bacilos, sensibles o resistentes, causantes de la infección y por ende de la enfermedad. Las diferencias, si existieron, no fueron sensibles para poder lograr esa identificación (Leston y col). Otro problema que se presentó fue la reacción cruzada en los vacunados con BCG, que le hacíaperder especificidad al diagnóstico de infección producida por el M.tuberculosis, que será analizado más adelante. Igualmente llevó preocupación el desvanecimiento de la intensidad de respuesta cutáneatuberculínica, a través del tiempo, lo que se estudió con una segunda reacción tuberculínica que reactiva la respuesta y que se conoce como fenómeno de «refuerzo» («booster phenomenom») Se ilustra en la Fig 2.4.1. la hipotética evolución de la respuesta cutánea tuberculínica a una infección fértil de bacilos de Koch, y su permanencia en el tiempo. Los períodos son: 1. Virgen de infección tuberculosa 2. De incubación 3. De infección con bacilos de Koch vivos en el organismo 4. de infección, sin bacilos en el organismo 5. de inmunidad y sin hipersensibilidad Además, los resultados de las investigaciones tuberculínicas no eran comparables porque lapotencia de las tuberculinas usadas variaba mucho de un lote a otro. Desde entonces hasta la fechala historia de la prueba tuberculínica representa el esfuerzo de los investigadores por conseguir una prueba estándar, de aplicación universal.
    • 2.5. Estudio tuberculínico Ya ha sido referida la técnica de investigación de la prueba tuberculínica. El resultado solo expresareactividad frente a las proteínas del M. tuberculosis. Dentro del primer grupo se incluyen los sujetos infectados por el M. tuberculosis o el BCG u otras micobacterias con las que hay sensibilidad cruzada (o sea que se comparten antígenos comunes) No obstante, frente a una prueba tuberculínica positiva debe interpretarse como de respuesta específica a la infección por el M. tuberculosis. Entre los tuberculino-positivos se incluyen las personas en quienes se debe investigar la enfermedad por los medios que están analizando. Un grupo especial de personas tuberculino-positivas lo constituyen los niños. Si son menores de 5años de edad a la infección se la puede considerar sinónimo de enfermedad tuberculosa requiriendo un tratamiento antituberculoso ya que es muy probable que tengan una primoinfección tuberculosa activa (tabla 2.5.1.). EPIDEMIOLOGIA < La prueba tuberculínica es uno de las pocas pruebas diagnosticas que son de los albores del siglo XX. Zahrani y col han realizado un estudio para reconocer actualmente el valor del tamaño de la respuesta tuberculínica, señalando que en su serie, el tamaño de la respuesta tuberculínica no tiene relación con el diagnostico de tuberculosis activa o factores de riesgo de enfermedad futura. En los mismos pacientes de tuberculosis, la reactividad cutánea tubercúlica varía de acuerdo a las localizaciones. Mostramos en la tabla 2.5.2, según Ellner, la reactividad cutánea tuberculínica en diferentes localizaciones de la enfermedad. Señalemos que si la tuberculosis está asociada a la infección por el HIV, la reactividad cutánea tuberculínica es positiva sólo en el 42% de los pacientes, y si se ha desarrollado SIDA la misma es positiva en sólo el 10% de los investigados, debido a la inmunosupresión existente.Wehner y col estudiaron la resolución de las pruebas tuberculínicas en internos de una prisión, que eran tuberculino-positivos con una intradermoreacción de PPD al menos de 10mm de induración alas 48 horas de practicada. La resolución se produce en una regresión lineal a un promedio de 0,9 mm por día, lo que resulta útil para fijar el último momento en que una lectura puede ser realizada con valor. Rodríguez y González Montaner estudiaron las respuestas cutáneas a la tuberculina en enfermos de tuberculosis tratados y curados, tanto en su período de enfermedad como luego de suspendido el tratamiento, hasta dos años después de seguimiento, no encontrando sino alteraciones en laintensidad de la positividad, pero no reversión a negativización, lo que indicaría, para ese entonces,
    • una persistencia de la reactividad en los enfermos, que no desaparece en el tiempo con el tratamiento adecuado de la tuberculosis.Si las pruebas tuberculínicas son negativas es probable que el sujeto nunca haya estado en contacto con el M. tuberculosis y ser un no infectado, con lo que la posibilidad de tener tuberculosis es muy baja. EPIDEMIOLOGIA < No obstante se pueden dar ciertas circunstancias: 1. Período de incubación: las pruebas tuberculínicas son negativas y sin embargo el sujeto estáinfectado. Su repetición en 4 a 6 semanas puede permitir reconocer este período si la respuesta a un nuevo estímulo se hace positiva.2. Período alejado: sin infecciones agregadas nuevas: la hipersensibilidad disminuye y el sujeto se torna tuberculino-negativo. Una investigación con cuerpos bacilares llamada prueba del BCG o deUstvedt (1948) (Bariety y Choubrac) puede dar positiva y reconocer este estudio evolutivo. También lo reconoce una vacunación BCG intradérmica, que da un nódulo precoz (Fenómeno de Willys- Sayé) 3. Disminución de la respuesta tuberculínica en reactores tuberculínicos, por diferentes motivos: a) Tuberculosis graves, meníngea, o en caquexia. b) Hipertermia. c) Enfermedades infecciosas (sarampión, mononucleosis, hepatitis viral aguda, infección por el HIV/SIDA).d) Enfermedades que deprimen inmunológicamente (cáncer, enfermedad de Hodgkin, sarcoidosis, etc.) e) Ciertas terapéuticas, especialmente corticoterapia.La negatividad en estas condiciones puede deberse a alteraciones vasculares locales, a bloqueo de la reacción o a depresión de los linfocitos T que no activan los macrófagos, responsables en conjunto de la hipersensibilidad mediada por células.
    • Dunlap y col han señalado las causas por las que una prueba tuberculínica puede resultar falsamente negativa (Tabla 2.5.3.) EPIDEMIOLOGIA < 2.6. Indicaciones de la prueba tuberculínica El estudio tuberculínico ha ido perdiendo cierta significación en la clínica, para guardar aúnexcepcional importancia en la tuberculosis infantil y en estudios epidemiológicos. Surge entonces lapregunta: ¿en quienes está indicada una prueba tuberculínica?. En la tabla 2.6.1., tomada de Lordi y Reichman, se hallan las indicaciones de una prueba tuberculínica. Tabla 2.6.1. Indicaciones de la Prueba Tuberculínica (Lordi y Reichman) Individuos con signos (ej: anormalidad radiológica) y/o síntomas (tos, hemoptisis, pérdida de peso, etc.) sugestivos de tener enfermedad tuberculosa. Individuos en contacto reciente con tuberculosos conocidos o personas sospechosas de tener tuberculosis Individuos con radiografías de tórax anormales con pasado de tuberculosis Individuos con condiciones médicas que aumentan el riesgo de
    • tuberculosis (silicosis, gastrectomía, diabetes, tratamientos inmunosupresores, linfomas, etc.) Grupos de alto riesgo de infección reciente con M. tuberculosis como los inmigrantes de Asia, Africa, Latinoamérica y Oceanía; algunas poblaciones de ciudades del interior, personal y residentes por largo tiempo en hospitales, casas de cuidados de ancianos, instituciones para pacientes mentales, prisioneros, etc. Nakamura y col han estudiado el antígeno MPB-64 que se aplica en un parche cutáneo y es usado como un reactivo cutáneo para detectartuberculosis activa. En la serie de los autores, leídos los resultados a las 72horas de aplicado el parche transdermal, la sensibilidad era del 87,8%, con una eficacia del 92,9% y una especificidad del 100%. Al relacionarlo con el tratamiento hallaron una cierta correlación que los inclina a utilizarlo como monitoreo del éxito de la misma.Se estudia actualmente la posibilidad de reemplazar el estudio tuberculínicopor una prueba más específica para reconocer la infección tuberculosa. Así,Lalvani y col han comunicado que la prueba con ELISA para interferon g, ya que han identificado células T específicas, que producen una proteína específica (antígeno) denominada ESAT-6, que a través de la pruebaELISPOT puede resultar en una relación altamente positiva con la exposición a casos infecciosos de tuberculosis, ya que resulta específica para M. tuberculosis y no para M. bovis, M. bovis (BCG) y micobacterias atípicas.2.7. Reactores infra-tuberculínicosSi un individuo es tuberculino-negativo puede explorarse la reactividad infra- tuberculínica: 1. Por medio de la vacunación BCG intradérmica, cuyo nódulo vaccinalprecoz (fenómeno de Willys-Sayé), producido antes de la segunda semana, informa que el sujeto es un infectado.2. Por medio de la prueba del BCG (Ustvedt). Se coloca una gota de BCG vivo o muerto por ebullición sobre piel del antebrazo y se efectúan dos pequeñas escarificaciones de 5 mm, leyéndose la reacción a los 7 días. Cualquier mínima alteración local (eritema, descamación, infiltración vesiculización, etc.) excluídas las pequeñas costras de la escoriación,informa de positividad y se interpreta como un reactor infra-tuberculínico.Silas reacciones son negativas se habla de no reactores infra-tuberculínicos. Estas reacciones cada vez pierden más valor en la clínica y son utilizadas sólo raramente.2.8. El fenómeno del refuerzo tuberculínico Una forma más práctica de reconocer la existencia de una infección tuberculosa previa, que contiempo pasado ha ido desvaneciendo la respuesta positiva a la tuberculina, es realizar una segunda prueba tuberculínica en el término de una semana después de la primera negativa. Si esnegativa, la persona es un no reactor tuberculínico, y por tal se lo puede considerar virgen de infección tuberculosa. Si por el contrario esta segunda prueba da resultado positivo, lo que representa el refuerzo de la reacción de la primera prueba, se considera al sujeto un infectado, probablemente de vieja data. A este fenómeno se lo denomina de «refuerzo» («booster effect») (Martin y Lazarus).2.9. Examen de la reactividad tuberculínica
    • Por «prueba tuberculínica estándar» se entiende el procedimiento cuantitativo que consiste en la medición cuidadosa de las reacciones de la piel a la inyección intradérmica a dosis uniforme de una tuberculina estándar. Van incluidas esta definición los siguientes elementos: Producto estándar; Técnica de aplicación que permita medir con exactitud la cantidad de sustancia activa que se inyecte; Lectura en milímetros.En Argentina se utilizó durante muchos años la prueba estándar con tuberculina antigua, a dosis dedilución de 1 en 5.000, pasándose luego a la de PPD 2 UT, que se sigue usando hoy. Otros países, utilizan dosis de tuberculina de 10 UT (EE.UU. de Norte América) o 5 UT (Australia y Canadá), lo que dificulta las comparaciones epidemiológicas (Stuart y col).En algunas regiones hasta el 20% de pacientes con una tuberculosis activa puede tener una prueba tuberculínica negativa, y si se trata de un infectado por HIV/SIDA esta cifra puede superar el 50%. Además pueden ocurrir falsos positivos ya sea en vacunados por BCG como en sujetos naturalmente infectados por micobacterias atípicas o ambientales. Por lo tanto: Una prueba tuberculínica negativa nunca descarta la posibilidad de una tuberculosis activa y Una prueba tuberculínica positiva sola no establece el diagnóstico de tuberculosis activa.2.10 Producto tuberculínico (tuberculina) Bujwid, discípulo de Koch, llamó tuberculina al producto preparado por el Maestro en 1890. Mástarde se llamó Tuberculina Vieja Bruta («old tuberculin») a este filtrado de cultivo de M.tuberculosismuertos, mezcla de sustancias complejas, de las cuales sólo una centésima parte tiene actividad y el 99% restante es inerte. Está formada por los constituyentes del medio de cultivo usado, los productos difusibles del metabolismo bacilar, proteínas, hidratos de carbono y ácidos oleicos.En 1907 Von Pirquet desarrolló la cutirreacción que lleva su nombre, que fue utilizada hasta cercano el medio siglo XX y hoy casi abandonada, ya que en algunos países, como Noruega, se la sigue utilizando, asociándola con adrenalina (prueba tuberculínica Pirquet con adrenalina) (Jentoft y col). Creó el término «alergia», para definir así a la «reacción diferente que se observa en un sujetoinfectado, con respecto al sujeto virgen de tuberculosis», y que está dado por la tuberculo-proteína. El término, al decir de Bordet, tenía «elegancia helénica», y por tal paso rápidamente al lenguaje popular, llegando a ser abandonado en tuberculosis, que lo reemplazó por «hipersensibilidad».En 1928 el Comité de Higiene de la Liga de las Naciones estableció un estándar internacional parala tuberculina bruta, que ha sido mantenido en el Instituto del Suero de Copenhague, desde dondese envían muestras del mismo a cualquier país que desee comparar su tuberculina con el estándar internacional. Con el fin de aislar la sustancia activa, desprovista de materias inertes y de proteínas heterólogas, los investigadores comenzaron a usar medios sintéticos, sin proteínas y de composición química conocida.En 1932 Florence Seibert preparó el primer precipitado proteico de la tuberculina obtenido con ácido tricloroacético a partir de cultivos en medio sintético, llamándolo T.P.T., sustituido en 1934 por un preparado más puro, formado por una proteína de menor peso molecular al que denominaron
    • «PPD», o sea «Derivado Proteico Purificado», importante paso hacia la obtención de un productoactivo, específico, estable y sin propiedades sensibilizantes. En 1941, EE.UU. preparó el lote PPD- S, muy pobre en sustancias inertes La tuberculina elaborada por Seibert fue recomendada por la OMS en 1951 como un estándar internacional. El lote Nº 49.608 de PPD es el estándar internacional llamado PPD-S (S por «Standard») o PPD-M (M por «Mammalian») En 1947, el Instituto del Suero de Copenhague preparó el lote PPD, denominado RT 19-20-21, deacuerdo con el método de Lind por precipitación con ácido tricloroacético. En la actualidad se usa elPPD RT 23 con Tween 80, obtenido según la técnica original de Seibert y Long. Tiene una potencia 5 veces mayor que el PPD-S (estándar). El Tween 80, nombre patentado de un éster del ácidooleico, es un detergente no iónico, que impide la absorción de sustancias activas de la tuberculina alas paredes de vidrio de los frascos, estabilizando así el producto y conservando la potencia de las diluciones hasta seis meses. La unidad internacional de tuberculina es definida como la actividad biológica desarrolladapor 0,000028 mg de la preparación estándar, lote 49.608, que consta de 0,00002 mg de PPD y 0,000008 mg de sales. Una porción del mismo es conservado en el Instituto del Suero de Copenhage, Dinamarca, y es distribuido en volúmenes de 500.000 unidades en forma liofilizada. Cada nueva producción de tuberculina es probada antes de su expedición calibrándola con la tuberculina patrón en cobayos. Resumiendo podemos decir que se usan en la actualidad dos tipos de tuberculina: la Tuberculina Antigua (T.A.) de Koch, («Old Tuberculin» de los ingleses, «Alt Tubercuin» de los alemanes), y el PPD RT 23 con Tween 80 o Derivado Proteico Purificado, preparado por encargo de la Organización Mundial de la Salud y la UNICEF en el Instituto Serológico de Copenhague.En EE.UU. de Norte América se utilizan tuberculinas que deben ser probadas por la Food and Drug Administration (FDA). Esta las controla frente a PPD-S1 usando pruebas de potencia en cobayos.Actualmente, ante el agotamiento de las reservas de PPD-S1 se ha preparado PPD-S2, que en las pruebas en terreno demostró similar respuesta antigénica (Villarino y col). Debido a la presencia de antígenos comunes entre las micobacterias no tuberculosas, lasmicobacterias no patógenas ambientales y el M. tuberculosis, lo que implica una respuesta cruzada a un antígeno determinado, se realizan estudios para el desarrollo específico de un antígenoexclusivo del M. tuberculosis. Así Coler y col han desarrollado una novel proteína de PPD, que está sólo en el complejo M. tuberculosis. Han obtenido una proteína recombinante, denominada DPPD sobre la base de cuatro aminoácidos en su secuencia N-terminal. Desarrolla reacción dehipersensibilidad retarda en el 100% de los cobayos infectados por M. tuberculosis, pero no en los sensibilizados por varios organismos representativos de todos los miembros del géneroMycobacterium. Los resultados preliminares en seres humanos tiene una fuerte especificidad. Este es un paso más en la búsqueda de una proteína única recombinante del que podría ser una alternativa para el uso en vez del PPD.2.11. Técnicas Las pruebas tuberculínicas pueden valorarse por métodos cualitativos o cuantitativos. Métodos cualitativos: la cutireacción de Von Pirquet, la oftalmoreacción de Calmette o prueba conjuntival, la prueba percutánea de Moro el parche de Vollmer el «Tine Test Tuberculin» (T.T.T.) Métodos cuantitativos la intradermoreacción de Mantoux
    • la multipuntura de HeafEl método de Heaf tiene cierta difusión en países anglosajones, consiste en un disparador mecánico al cual se le adosan agujas especiales embebidas en tuberculina, que se deposita en forma intradérmica al efectuarse el disparo. Se lee a las 48 hs. y midiendo la induración que debe ser mayor de 2 mm para considerarla positiva. EPIDEMIOLOGIA <La lectura de la prueba de Heaf y su equivalencia con la intradermoreacción de Mantoux se aprecia en la tabla 2.11.1. La técnica intradérmica de Mantoux, desarrollada a principios del siglo XX, es la másampliamente usada, sin haber sido superada hasta actualidad por ninguna otra. La inyección debe hacerse por vía intradérmica lo más superficial posible en la cara anterolateral del antebrazo izquierdo, tercio superior, introduciendo 0,1 ml de la solución.Estadísticamente se ha demostrado que la región anterolateral del antebrazo, en su parte superior, es la más sensible, aunque en el sexo masculino sea muy pilosa. Prácticamente ya no se usa Tuberculina Antigua. Las diluciones más comúnmente aplicadas eran las de 1:1.000 y 1:100, aunque según las circunstancias podían usarse diluciones de 1:100.000, 1:10.000 y 1:10. Las concentraciones de P.P.D. generalmente usadas son de 2 y de 20 unidades tuberculínicas (U.T.).Debe leerse el «acúmulo celular», que se expresa con el término de induración. La congestión o enrojecimiento cutáneo no es sinónimo de positividad. Debe pues palparse la induración, haciéndose la lectura entre las 48 y 78 hs. (reacción hipersensibilidad retardada). Se expresa en milímetros, midiéndose con regla milimetrada el diámetro transverso perpendicular al ejelongitudinal o mayor del antebrazo, considerándose «reactor tuberculínico» a todo aquel que presenta una induración mínima de 10 mm (para ambas tuberculinas). La reacción menor de 5 mm se considera negativa y si hay entre 6 y 9 mm será dudosa dependiendo su interpretación de la positividad de infección en el medio por M. tuberculosis (sería positiva) o micobacterias atípicas (sería negativa), o de vacunaciones con BCG. Existe una sensibilidad tuberculínica «no específica» que está vinculada a los factores ya mencionados, infecciones por micobacterias atípicas y vacunación con BCG. Esta sensibilidad
    • tuberculínica no específica se manifiesta por una respuesta débil a la tuberculina, que está dada por la presencia de epitopes cruzados entre las micobacterias, que le son comunes, y que dan esas reacciones más débiles. La utilización de concentraciones de tuberculina no soluciona el problema de la inespecificidad, pues sólo se obtienen respuestas más intensas. Lo que se ha ensayado es la preparación de sensitinas o micobacterinas, a punto de partida de las micobacterias atípicas, realizándose una prueba simultánea dual, con tuberculina y una sensitina (Batteina, Kanssasina, etc), atribuyéndose a la reactora más fuerte la posibilidad que sea la responsable de la infección. Este problema no tiene una resolución práctica todavía, lo que ha significado que se hagan indicaciones de tratamiento de la infección tuberculosa latente en niños y adolescentes que dan respuesta tuberculínica por ser infectados por micobacterias ambientales o atípicas, o que aún se hagan diagnósticos de infección tuberculosa en niños pequeños, que exigen un tratamiento de drogas combinadas. Al analizar esta cuestión March de Oyuela y García González señalan la necesidad de ser cuidadosos en la interpretación de estos resultados, relacionándolos con la situación epidemiológica del investigado y la incidencia de infecciones por micobacterias ambientales del lugar. Actualmente, en los infectados por el virus de inmunodeficiencia humana/SIDA, debido al compromiso inmunológico que presentan, se considera positiva una reacción que tiene 5 mm de induración. Ha llamado la atención un trabajo de Kim y col, que encontraron en Corea una inestabilidad de la potencia del PPD RT23, adoptado como prueba estándar de la OMS que se ha mostrado en elcambio de respuesta de las reacciones positivas en el modo de distribución en los niños sanos y en las personas con tuberculosis. La respuesta de los productores del Instituto del Suero de Copenhague (Dinamarca) ha siso que los estudios en animales, y los efectuados en México desdeel punto humano demuestran que la preparación PPD RT23 no ha perdido potencia, permaneciendoesta constante en años, pero Kim y col persisten en su opinión, referida a la pérdida de potencia de los preparados.2.12. Prevalencia de infecciónLa tasa de prevalencia mide el total de infectados que existen en la población en un momento dado.El índice de infección del total de la población es de valor limitado. En cambio cobra gran interés el análisis de las variaciones en la prevalencia de la infección de acuerdo con los factores más relevantes: edad, tendencia en el tiempo, sexo, lugar, ocupación, condición económico-social, y razón del examen, que obedece a tres motivos: por síntomas respiratorios, por ser contactos o por examen periódico de saludEl dato más frecuentemente usado es el de prevalencia de infección en una edad determinada y en un período dado (obtenido mediante una sola encuesta con tuberculina en un período dado en una serie de grupos de la misma edad).La edad usada comúnmente para este estudio es la de seis años por considerársela de transición,ya que el niño abandona en ese momento de su vida su medio o habitat natural (hogar y contactos habituales) para ingresar en un universo mayor, como lo es el colegio o cualquier otra institución educacional. En Argentina la prevalencia de infección a los seis años de edad, es de alrededor del 6%,siendo en los países más desarrollados menor del 2%. Sin embargo, la prevalencia de infección según la edad, refleja simplemente el conjunto de la historia epidemiológica del grupo, o sea la historia del huésped respecto de su contacto con el bacilo desde su nacimiento hasta la edad en que se determina la infección, sin facilitar una información independiente sobre las variaciones del riesgo de infección en función de la época del año o de la edad.
    • Para Behr y col la prevalencia de infección en niños expuestos a pacientes con directo de esputos positivo varía entre 39 y 65%, mientras que en los con directo negativo los contactos tienen unaprevalencia de infección de 4,7 a 20,8%. En las áreas de alta prevalencia la prevalencia de infección entre contactos con directo positivo o negativo es similar, debido a las infecciones provenientes de focos directo positivo que están en la comunidad.2.13. Incidencia de infección De lo dicho anteriormente surge la necesidad de medir la incidencia de infección, o sea, dedeterminar los nuevos infectados en un período, lo que reflejará la situación actual con respecto al número de fuentes de infección. El indicador utilizado se denomina «riesgo de infección anual» (sinónimo de «incidencia de infección») o simplemente «riesgo de infección tuberculosa» (Styblo).Esta tasa indica la proporción de la población estudiada que será infectada por primera vez o reinfectada (para aquellos que ya han sido infectados) por M. tuberculosis durante el cursode un año. Esta chance de ser infectado por primera vez o reinfectado depende de varios factores. Primero de la intensidad, frecuencia y duración de la exposición del sujeto al M. Tuberculosis o M. bovis. Luego depende de varias características del individuo, como ser edad, estado de nutrición e inmunológico, enfermedades intercurrentes, etc. El riesgo de infección tuberculosa es una medida única que expresa el total de todos los factores que influyen en la transmisión del bacilo de la tuberculosis desde una persona enferma (o un animal) a una persona no infectada (Styblo). La tabla 2.12.1. señala los problemas para una correcta apreciación del riesgo de infección tuberculosa y sus ventajas.Como se desprende de la tabla, los inconvenientes mayores para la determinación de la tasa anual de infección sería saber diferenciar lo que constituye una infección tuberculosa de una producida por otras micobacterias, en países en que este tipo de infección existe, y luego la vacunación enmasa con BCG al nacer en aquellas regiones que implantaron la BCG con periodicidad a partir deun lapso no menor de 10 años. De todas maneras, existen y se practican estudios especiales para superar estos inconvenientes.La ventaja que ofrece reducir la situación de la tuberculosis en un país en términos de tasas anuales de infección tuberculosa (incidencia o riesgo anual de infección) a través de los años, es que expresa una medida rápidamente comprensible del impacto de la tuberculosis sobre esa colectividad en diferentes momentos. Facilita también las comparaciones en las situaciones epidemiológicas de diversos países (Styblo y col). EPIDEMIOLOGIA < El conocimiento de la tendencia evolutiva de las tasas anuales de infección,
    • permite, además, previsiones completas, simultáneamente, sobre la prevalencia de la infección tuberculosa y sobre la incidencia de la tuberculosis que se esperaencontrar en la población en diferentes edades. Ilustra sobre la probable magnituddel problema de la tuberculosis en una región en el curso de los diez a quince años siguientes, o sea que suministra una visión prospectiva fidedigna del futuro epidemiológico de la enfermedad en un país. El cálculo del riesgo de infección requiere: a) La realización de dos encuestas de prevalencia de infección separadas entre sí por cuatro o cinco años;b) Las encuestas deben efectuarse en una muestra de población especialmente diseñada y con un criterio de selección idéntico; c) La aplicación y lectura de las pruebas tuberculínicas deben estar normatizadas e iguales en ambos períodos, y a cargo de un solo equipo especialmente adiestrado. La tabla 2.12.2. fue confeccionada estadísticamente por Styblo y col, proviniendo sus cifras de diferentes fuentes de notificación y constituyendo una guía aproximativa para el cálculo del «riesgo anual de infección» en países con alta y baja prevalencia de infección.Por extrapolación de datos, puede determinarse el riesgo de infección o cualquierade los otros. Es suficiente con tener un dato. Por ejemplo, cuando la morbilidad es de 90 x 100.000 habitantes debe esperarse en esa población 8 meningitis x 100.000 entre 0-4 años de edad, correspondiente a un «riesgo anual de incidencia» de 1,5. El «riesgo anual de infección» (o «incidencia de infección») constituye elmejor indicador para evaluar el problema de la tuberculosis y para seguir su evolución o tendencias en los países de baja y de alta prevalencia, permitiendo información sobre morbilidad y mortalidad.Es un índice que expresa con fidelidad la fuerza del ataque de la tuberculosis en el seno de la colectividad o sea el riesgo de infectarse y por ende de enfermarse, y que a la inversa de las tasas de mortalidad y morbilidad, no está ligado directamente al desarrollo de ninguno de los procedimientos utilizados en un programa antituberculoso, ni influenciado por errores de notificación o estimaciones de población. EPIDEMIOLOGIA
    • <La tendencia evolutiva del nivel porcentual del «riesgo anual de infección» determinará la revisión ono de un programa de lucha antituberculosa, ya que si la tasa anual de infección no disminuye en un 5% como mínimo por año, el programa deberá ser reconsiderado. Teniendo como base los resultados obtenidos en la determinación del riesgo anual de infección en diversos países del mundo, se ha establecido que valores altos de riesgo corresponden a 2%; medianos a 0,2% y bajos a 0,02%. En Argentina el riesgo anual de infección no está determinado con precisión, calculándoselo aproximadamente en 0,5%.El Comité de Expertos de la O.M.S., en su 9º Informe refiere que en diversos países de prevalencia alta o baja se han obtenido datos cuantitativos comparables sobre las tendencias del riesgo anualde infección. En muchos de esos países la encuesta estuvo a cargo de un solo equipo internacionalde vigilancia muy especializado. Según los datos obtenidos, el riesgo de infección ha disminuido un 10% anual en países de baja prevalencia, mientras que en algunos de prevalencia elevada nada indica que se haya producido cambio apreciable del riesgo anual en el curso de varios años.2.14. Morbilidad tuberculosa La morbilidad por tuberculosis expresa el número o personas enfermas en relación con lapoblación que se estudia, en un área y durante un periodo determinados. Se traduce en forma numérica por medio de tasas, que miden la cantidad de casos que ocurren o existen (numerador) por unidad de población (denominador) en períodos determinados. Se toma como unidad de población la cifra de 100.000 habitantes. Las tasas de morbilidad se expresan en términos de incidencia y prevalencia.2.14.1. Tasa de incidencia Mide la frecuencia con que se presentan nuevos casos en una población determinada durante un período dado. Esta tasa constituye la medida dinámica de la enfermedad. La incidencia de morbilidad, o sea los datos sobre el número de casos nuevos en un períododeterminado, tal como hoy se declaran, son un índice muy poco satisfactorio. Su determinación, enesta enfermedad requiere un estudio especial, por el que se sigue en el tiempo (estudio longitudinal) a una población de la que se sabe que no padece de tuberculosis al entrar en la experiencia.
    • Las denuncias anuales de casos nuevos por unidad de población no se consideran estrictamentetasas de incidencia, ya que es imposible determinar, en la mayoría de los casos, cuándo comenzó la enfermedad. En el numerador de la tasa de incidencia, que es una verdadera tasa de ataque, se registra el número de personas que se enfermaron durante el período de observación. En el denominador no solamente se debe registrar el número de personas seguidas, sino que también se debe medir elperíodo de observación de cada participante, que es variable en los distintos individuos. Cuanto más se prolonga su estudio, tanto más disminuye el número de participantes que concurre al control periódico. Si no se tiene en cuenta este factor, se comete el error de considerar de igual manera a individuos expuestos por tiempos muy diferentes al riesgo de enfermar de tuberculosis. Los datos de incidencia, obtenidos y suministrados por el sistema actual de notificación, no sólopueden llevar a subestimar o a sobreestimar las tasas reales por ser imprecisos e incompletos, sinoque a veces reflejan la intensidad de los trabajos aislados o esporádicos de detección de casos en vez de las tendencia epidemiológicas reales. La cifra de incidencia es de una realidad limitada, ya que es influencida por varios factores (Styblo):La cifra de incidencia está íntimamente relacionada con la calidad y la extensión de las actividades de búsqueda de casos y de los exámenes bacteriológicos. La definición de «caso nuevo» varía considerablemente. Incluye casos positivos en el examen microscópico de la expectoración, o casos positivos al cultivo, casos que son negativos a esos exámenes, o que aún no se han realizado. Un número de casos bacilares confirmados no se notifican, ya sea por error o porque la evolución ha sido satisfactoria en forma espontánea, aún sin tratamiento.Se calcula que en la Argentina la incidencia anual de morbilidad por tuberculosis corresponde aproximadamente a la mitad de la prevalencia.2.14.2. Tasa de prevalencia Mide el total de casos que existen en la población en un momento dado, como ser al 31 de diciembre de cada año (punto de prevalencia) Styblo). Esta determinación nos brinda una información estática de la enfermedad, ya que expresa la proporción de población que tiene la enfermedad en ese momento. En ocasiones puede expresarse la morbilidad como cantidad total de casos, nuevos y conocidos, que existen en la población en un período, como puede ser, un año (período de prevalencia). Para la determinación de esta tasa se suma la prevalencia del primer día (punto de prevalencia) a la incidencia de todo el período. Es una medida más completa y compleja, porque asocia los dos conceptos, el estático y el dinámico, en la determinación de la frecuencia de la enfermedad. Este indicador señalaría, quizás con mayor precisión la situación epidemiológica, pero pese a las mejoras logradas en la notificación de los enfermos en la mayoría de los países, sobre todo en losde alta prevalencia, en la actualidad es poco confiable debido principalmente a los diversos criterios para considerar (clasificación diagnóstica de caso de tuberculosis) la enfermedad, y a fallas en el registro y denuncia de la mismaPara mayor seguridad en el análisis, resulta conveniente expresar los datos exclusivamente de aquellos enfermos con confirmación bacteriológica. La información sobre morbilidad es suministrada, en su mayor parte, por la notificación de enfermedades transmisibles provenientes del sector oficial, siguiendo en orden de importancia lossectores semioficiales y privados. Otras fuentes de información pueden constituirlas las estadísticas de compañías de seguros, estadísticas de grupos especiales de población: fuerzas armadas y de seguridad, escolares, etc, enfermedades industriales y accidentes de trabajo, estadísticas de
    • ausencias del trabajo por enfermedad, investigaciones especiales de enfermedades por muestreos de población y exámenes diagnósticos en la población general. 2.14.3. Causas de subregistro de morbilidad Las causas más frecuentemente señaladas son: a) Falta de criterios uniformes sobre la definición enfermedad tuberculosa.b) Particularidades propias de la enfermedad, como formas inaparentes, larvadas, oligosintomáticas, etc. c) Particularidades propias del enfermo, como ser carencia del deseo de asistencia. d) Particularidades propias del sistema de atención médica: accesibilidad reducida, rechazo, error diagnóstico. e) Fallas en la notificación de la enfermedad en los sectores de salud correspondientes a establecimientos oficiales, semioficiales y privados. f) Dificultad en la recepción y/o comunicación. g) Diferencias en las técnicas operativas.2.14.4. Causas de hiperregistro Entre las causas de mayor registro podemos mencionar: a) Diagnóstico presuntivo de tuberculosis. b) Población enferma no residente en el área y cuya inmigración se debe a razones familiares, socioeconómicas o de mejor asistencia (Centros Asistenciales de Derivación Especializada). c) Cifras muy bajas de población usadas como denominador.2.15. Concepto de caso de tuberculosis De acuerdo con lo aconsejado por el Comité de Expertos en Tuberculosis de la OrganizaciónMundial de la Salud, se utiliza intensamente para unificar criterios sobre la definición de enfermedad tuberculosa, el término de «caso de tuberculosis», definiéndoselo como a aquel cuya enfermedad se ha confirmado bacteriológicamente (por bacterioscopía o por cultivo). Desde el punto de vista epidemiológico tiene las siguientes ventajas: 1. El elemento básico para el diagnóstico es simple, objetivo y uniforme. 2. Permite la correcta comparación estadística nacional e internacional. 3. Señala el elemento epidemiológicamente más importante, como es la eliminación bacilar, que debe servir de guía para la administración y organización de recursos en cualquier programa de quimioterapia. La prevalencia de infección tuberculosa en ciertas edades, comprobada por la reacción de la tuberculina y la prevalencia de enfermos (morbilidad) con eliminación de M. tuberculosis, demostrables por examen microscópico directo, siguen siendo considerados como dos de los
    • índices epidemiológicos más interesantes para evaluar el problema de la tuberculosis en la colectividad y establecer la estrategia del programa de control.Los enfermos eliminadores de bacilos son los principales responsables de la transmisión de la infección y de la enfermedad en la colectividad (fuentes de infección). La transmisión de la tuberculosis constituye un parámetro de contagio que señala el número de personas infectadas de tuberculosis a punto de una fuente de infección y durante el lapso de un año, estando ligada a dos variables, la cifra de infección tuberculosa anual y la prevalencia de las fuentes de infección y se puede desarrollar así: Cifra de infección tuberculosa anual x 10.000 Prevalencia de las fuentes de infección x 10.000 Durante la época preantibiótica, señala Styblo, la relación entre mortalidad por tuberculosis y el número de casos nuevos bacilíferos denunciados por años (incidencia) en el mismo año era casi de 1:2. Además hay razonable evidencia que en esos años la prevalencia de la cifra de casos directo positivo en todas las edades era el doble de la incidencia de casos positivos. La siguiente relación para la era preantibiótica se puede asumir:Mortalidad por Tuberculosis: Incidencia de bacilíferos: Prevalencia de bacilíferos= 1:2:4 Aquí, la mortalidad por tuberculosis puede ser hallada en alrededor de ¼ de la prevalencia de tuberculosis bacilífera.Podemos añadir que un caso bacilífero (fuente de infección) infecta en un año alrededor de 10 contactos nuevos. Si el paciente es diagnosticado y tratado correctamente, se negativiza y el período de infecciosidad es menor. Es de hacer notar que si un paciente bacilífero no es diagnosticado, tiene habitualmente unasobrevida como contagioso de alrededor de 2 años, y por tal infectará a 20 nuevos contactos.Una encuesta completa de prevalencia de morbilidad facilita datos fidedignos sobre la magnitud del conjunto de fuentes de infección existentes en la población, pero exige considerables recursos y personal competente (infraestructura suficiente). Para dotar al análisis de una mayor seguridad resulta conveniente expresar los datos exclusivamente de aquellos enfermos con confirmación bacteriológica. La tasa más elevada en la Argentina se encuentra en la región Norte, siguiendo en orden de frecuencia la del Sur. La región Centro, donde se agrupa gran cantidad de población, tiene una tasa relativamente baja, situación que influye para que la tasa promedio del país sea parecida. La tasa promedio es de 73,4 para todas las formas, de 27,6 para las formas pulmonares con confirmación bacteriológica y de 4,2 por 100.000 para los menores de 15 años confirmados bacteriológicamente. La confirmación bacteriológica en los menores de 15 años expresa lafrecuencia de formas progresivas de la tuberculosis primaria y la incidencia de reinfección, o sea lasformas extraprimarias en este grupo etario, señalando con bastante aproximación la gravedad de lasituación. El análisis por regiones produce lo indicado anteriormente, donde la región Norte marca el máximo nivel.2.16. Mortalidad
    • En la era preantibiótica, el valor de la mortalidad como indicador epidemiológico era muy importante, pero desde que se dispone de tratamientos eficaces, los datos tienen valor relativo como índice de la magnitud del problema planteado por la tuberculosis.En época preantibiótica tenía significativa importancia, ya que casi se podía hacer una equivalencia entre número de muertos de tuberculosis y enfermos, y de ahí deducir el número de camas necesario. Para el sigo XIX, en Londres, la mortalidad era de 600 por 100.000 habitantes (Styblo).Lamentablemente, la tuberculosis puede permanecer oculta, sin diagnosticar, y el paciente fallecer. Así en los estudios de Kolin, Checoeslovaquia, Styblo encontró en los años 1960 un 4,7% de tuberculosis en autopsias, que no habían sido reconocidas en vida. Sin embargo, una tasa de mortalidad alta constituye un claro indicio de que el programa es insuficiente. Por lo tanto, conserva utilidad como medida operacional en las áreas de elevada prevalencia y gran población que tienen programas de control no muy extendidos, y en las que lasituación no tiene rápida modificación. Refleja así el desarrollo alcanzado por el programa; es decir, el grado de utilización de los medios de control de la enfermedad. La mortalidad se expresa por medio de tasas; las de mortalidad son de incidencia de muertos. La tasa cruda de mortalidad por tuberculosis es una tasa específica que expresa la relaciónexistente entre el número de muertos por esta enfermedad y la población total en la que ocurrieron esas defunciones, en un área y durante un período dado. La unidad de población se mide por 100.000 habitantes. Dado el carácter inequívoco y único de la muerte, y el mejor registro de los datos, las estadísticas sobre mortalidad constituyen un indicador aceptablemente confiable, aunque debido al eficiente tratamiento antituberculoso, que confiere a la mortalidad una curva de tendencia más o menos estable, informa poco sobre el daño causado por la tuberculosis. Las causas de subregistro se deben principalmente a: La falta de diagnóstico de la enfermedad causante de la muerte Fallas en la confección del certificado de defunción Diferencias de criterio para codificación de las causas de muerte Muerte sin atención médicaMortalidad proporcional: es la relación que existe entre el total de defunciones por esa causa y el total de defunciones por todas las causas. En la actualidad, en Argentina las defunciones portuberculosis representan el 1,2% de muertes. En la población, la mortalidad es relativamente baja, no llegando a superar el 1 por 100.000 habitantes en Argentina.2.16.1. Mortalidad específica La tasa de mortalidad específica por edad, expresa la relación que existe entre el total de defunciones por tuberculosis en un grupo de edad específica de la población y el total de la población de ese grupo de edad. La mortalidad por edades, registra niveles más altos de loesperado en los primeros años de la vida, siendo el grupo etario 0-4 años el más vulnerable. Es de señalar que este sector de la curva podría ser modificado si se hiciera una vacunación BCGadecuada. Globalmente las tasas son relativamente altas para los menores de 10 años, descienden en el grupo de 10 a 20 años y aumentan en forma sostenida cuanto mayor es la edad. La edad mediana de las muertes por tuberculosis, es, promedio años 1975-76, de 47 años. Esta cifra ha caído para la última década, al sumarse los fallecidos por tuberculosis asociada a la infección por HIV/SIDA y la tuberculosis multiresistente, habitualmente asociada al SIDA. 2.17. LetalidadEs, en general, el riesgo de morir por una enfermedad. La tasa de letalidad por tuberculosis indica la existente entre las muertes por tuberculosis (numerador) y la existente en la población total de
    • enfermos tuberculosos que originaron esas muertes (denominador). Constituye un buen indicador hospitalario, aunque ello no signifique que en la población en general el fenómeno sea similar. La letalidad por tuberculosis en el Hospital «F.J. Muñiz» durante el período 1970-1975 fue del 6%.2.18. Otros indicadores2.18.1. Meningitis tuberculosa La incidencia de meningitis tuberculosa entre los 0-4 años está íntimamente relacionada con el riesgo de infección tuberculosa y con el número de casos nuevos; por lo tanto, una alta incidencia de formas meníngeas en una determinada región señala la magnitud del daño por tuberculosis en ese lugar, así como la insuficiencia de las medidas de control. La meningitis tuberculosa ocupa un lugar importante en el número de muertes en los primeros años de la vida. La tasa total de mortalidad por meningitis tuberculosa en la República Argentina, es de 1,4 por 100.000 habitantes.El valor más alto corresponde a la región Norte con una tasa de 8,1. La provincia de Jujuy tiene un índice de 8 por 100.000 h, con un 50% de letalidad. La letalidad global por meningitis tuberculosa, para la Argentina es del 30%. 2.18.2. Prevalencia de enfermos crónicos bacilíferos y resistencia primaria Se entiende por caso crónico a aquel enfermo que habiendo alcanzado el año de tratamiento con drogas antituberculosas, persiste con bacteriología positiva al examen directo y/o cultivo. Resistencia primaria es la que presenta el enfermo que no ha recibido tratamientos con drogas antituberculosas con anterioridad al diagnostico de su enfermedad. El número de casos crónicos y una curva ascendente de resistencia primaria son indicadoresepidemiológicos importantes que señalan fallas en el sector tratamiento en un programa de control.Si bien de gran utilidad, estos indicadores son de difícil determinación, debido a la imperfección en los sistemas de notificación y registro de casos, lo que es común en todos los países de alta y mediana prevalencia.2.19. El problema epidemiológico actualSi bien naturalmente la tuberculosis mostraba hasta los años 80 una tendencia declinatoria en todoel mundo, y aún algunos países, como EE.UU. de Norte América (Centers for Diseases Control and Prevention) había planificado tener controlada la tuberculosis para el año 2005, sigue aún planteando importantes problemas de salud en todos los países en desarrollo. Las razones fueron señalas en numerosas oportunidades como ligadas a varios factores: Aumento de poblaciones migratorias, por diferentes motivos, y de refugiados, habitualmente por razones políticas. Estas poblaciones migrantes llevan sus problemas de salud a sus nuevasresidencias, y dadas las características de las mismas, llevan su carga de tuberculosis. Los paísesmás perjudicados han sido los más desarrollados, que han visto el aumento de tuberculosis en las poblaciones nativas por esta razón.Abandono de los programas de lucha antituberculosa, o su desmantelamiento, con el pensamientopuesto en una desaparición de la enfermedad o en desinterés por el problema tuberculosis. Falacia, que resulta muy cara a los políticos. Resulta en un claro desinterés en el mantenimiento de la infraestructura de salud pública (Dorsinville)
    • Declinación económica de la humanidad, especialmente importante en la década del 80, donde seestimó que fue un decrecimiento global del 8%, lo que se sintió más aún en los países en vías de desarrollo.Aparición de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana/SIDA, que desató la más severa epidemia, que con el inmunocompromiso que produce en el individuo, logró reactivar las cifras de tuberculosis y hacer temblar los planes de erradicación de la misma en los países másdesarrollados. Para el año 2.000, el aumento total del número de casos de tuberculosis relacionado con la infección por HIV/SIDA fue estimado en 1.400.000 casos, y este aumento es más amenazante en áreas como la región sub-sahariana de Africa, donde el 25% de la población esserológicamente positiva para HIV (Harries y col estiman 22.500.000 de infectados por HIV/SIDA) y se estima que el 50% de los infectados por HIV desarrollarán tuberculosis (Pozniak). La tuberculosis aparece así transformada en una enfermedad oportunista más del infectado porHIV/SIDA; pero con toda la carga de la virulencia de M. tuberculosis, quizás el más patógeno de los agentes oportunistas del SIDA (Jones y col). En algunas regiones de Africa, Asia y Oceanía, la incidencia anual declarada de la tuberculosis pulmonar es de 250 a 300 casos por 100.000 habitantes (Martin y Lazarus) y la prevalencia sueleser por lo menos dos veces mayor. En la actualidad se calcula que en el mundo de 15 a 20 millonesde casos contagiosos de tuberculosis. Por otra parte, en muchos países técnicamente avanzados la tuberculosis y sus secuelas siguen siendo una de las causas de mortalidad más importante que el conjunto de todas las demás enfermedades infecciosas de declaración obligatoria. Entre los enfermos de más edad seguirá registrándose durante muchos años un elevado número anual de casos.Para tener una idea de la magnitud del daño que produce la tuberculosis en el mundo, nada mejorque las propias cifras estimadas por la Organización Mundial de la Salud y/o la Unión Internacional de Lucha contra la Tuberculosis en numerosas oportunidades (Tabla 2.19.1.). Así, para los años 1980 estimaban que una tercera parte de la población mundial (alrededor de 2 millardos de personas) estaban infectadas por el M. tuberculosis. La cifra de nuevos enfermos era de 4 a 5 millones por año, lo que daba una presencia de enfermos de 8 a 10 millones, con un número de muertos de 3 millones. Para los años 1990, estimaban que había unos 1,75 millardos de infectados en el mundo, con 2,5 millones de fallecidos por tuberculosis (Raviglione y col) (Tabla 2.19.2.). La OMS ha proyectado la incidencia de tuberculosis en las distintas regiones del mundo , comparándolo con las cifras de 1990 (Fig 2.19.1.). Si esa tendencia continuaba, para la última década del siglo XX más de 30 millones de personasdebían morir por tuberculosis, con lo cual el número de muertes subiría a 3,5 millones por año entrelos años 1990 y 1999. La incidencia de muertos por coinfección con HIV, 7,5 veces más alta que enlos HIV negativos, y la aparición de las tuberculosis multiresistentes contribuyeron a que estas cifras sean correctas (Rao y col).
    • < < < La OMS, usando una combinación de datos, casos notificados, riesgo anual de infección,prevalencia de pacientes con esputos positivos, con ajustes efectuados por un panel de expertos ha elaborado las cifras estimativas de tuberculosis al año 1.997. Indican que hubo 7,96 millones casosnuevos de tuberculosis (rango entre 6,3 y 11,1 millones), incluyendo 3,52 millones (2,8-4,9 millones) de casos (44%) con baciloscopía positiva, con 16,2 de casos reales viviendo, 80% de los casos están en 22 países, la mayoría de ellos en Africa y Asia. Hubo 1,87 millones de muertos y la prevalencia de infección tuberculosa era del 325, lo que representa que 1,86 millardo de personasen el mundo albergaban el M. tuberculosis (Dye y col). Para el año 2.005 se estima que la incidencia
    • de tuberculosis en el mundo estará cerca de los 12 millones de casos anuales (Martin y Lazarus). La OMS ha estimado la tendencia del número de muertos por año entre los años 1850 y 2050, la que se muestra en la fig 2.19.2. Las muertes por tuberculosis constituyen el 25% de todas las muertes evitables en los países en vías de desarrollo, donde además se presentan el 98% de las muertes por tuberculosis y el 95% delos casos. En ese grupo de países, el 75% de los casos de tuberculosis se presentan en el grupo de 15 a 50 años de edad de la población económicamente productiva (Harries y Maher). En Europa, una tendencia a la disminución se observaba hacia los años 1990, con diferenciasrelevantes entre los países del centro y del este con respecto a los del oeste. Siguiendo a Migliori y Ambrosetti, señalamos que la notificación de los casos confirmados de tuberculosis pulmonar es elindicador más veraz de la extensión de la tuberculosis y de su tendencia. En los países del centro y este la incidencia de tuberculosis en 14 países fue en 1990 de 14 y en 1996 de 15,8 siempre por 100.000 habitantes.De estos 4,8 por 100.000 correspondían a casos nuevos con esputo con directo positivo. Las cifrasmostraron una tendencia al aumento. La menor cifra correspondió a Islandia ( 4,1 con 0,4 parabacilíferos, en 1996) y la mayor a Portugal ( 53,5 con 19,8 para bacilíferos en 1996). Para Europadel este, la incidencia en la región para 1990 era de 39,7 por 100.000 habitantes, y de 60,1 por100.000 en 1996. Los casos bacilíferos fueron de 23,5 por 100.000 en 1996. La notificación másbaja correspondió a la República Checa con 19,2 en el total y 5,7 para los bacilíferos, y la más alta aRumania con 106,8 y 45,7 respectivamente. En Francia, y más específicamente en París, losestudios han demostrado que el desarrollo produce un marcado incremento de tuberculosis, pues elafluir de inmigración desde paises muy castigados por la tuberculosis hace que esta aparezca en sunueva residencia. Así, entre los tuberculosos diagnosticados en París en 1994, el 90,7% eranextranjeros, y la gran mayoría de origen africano, siendo el 80% personas sin empleo, y el 64,6% sincobertura por la seguridad social (Antoun y col). La tabla 2.19.3. señala el aumento de tuberculosisen el Reino Unido y el correspondiente a Africa Negra. <
    • < Para los años 1980 los EE.UU. de Norte América realizaba planes para erradicar la tuberculosis, cuando de pronto la incidencia de tuberculosis comenzó a aumentar, causando gran desolación y obligando a reveer programas, reorganizar la lucha contra la tuberculosis y proveerla de recursos.En Nueva York, para los 80 se desarrollaba una triste epidemia de tuberculosis. En 1990, con el 3% de la población del país, la ciudad acumulaba el 15% de los casos de tuberculosis del país. De 1.984 a 1.991, la incidencia de tuberculosis aumentó del 23 al 50 por 100.000 de población, y algunas áreas más pobres tenían mayor incidencia. En Harlem la incidencia llegó de 90 a 220 por 100.000, casi 45 veces el promedio nacional. Para fines de la década, la situación mejoró sustancialmente, gracias a las medidas de control de la infección tomada en los centros deasistencia, evitando el contagio nosocomial, mejorando la coordinación de los servicios, mejorandola calidad y expandiendo el tratamiento a través del DOT (Coker; Dorsinville). Stead considera quelas variaciones que se producen en la resistencia para adquirir la enfermedad están dadas por una selección natural, que permite ancestralmente sobrevivir a los más fuertes inmunológicamente, lo que les permite escapar a la infección. Estudios de los mecanismos, mediados genéticamente, de una elevada inmunidad a la tuberculosis, estarían involucrados, especulando que se podrían eventualmente clonar y ser utilizados para vacunar. La magnitud del daño por tuberculosis en la República Argentina se encuentra en declinación, siendo así que, utilizando como forma de expresión la situación promedio del país, debe ser considerada como de nivel intermedio. Dos regiones se apartan de lo señalado, reflejando evidentemente una situación de gravedad. En el Norte las tasas de morbimortalidad son muy elevadas en general, especialmente para los primeros años de vida. En el Sur, la situación esparecida, con una frecuencia ligeramente menor. Ordenándolas según el daño, las 6 provincias más afectadas son: Jujuy, Salta, Chubut, Río Negro, Neuquén y Chaco. Para Kantor y col la situación de la tuberculosis en la Argentina está influida por: El aumento continuado de la infección por HIV. Los casos de tuberculosis asociada al SIDA han aumentado en Argentina aproximadamente un 25% cada año, entre 1993 y 1996. La ciudad de Buenos Aires, su conurbano, Rosario y Córdoba concentran cerca del 89% de esos casos. El bajo porcentaje de curación de la tuberculosis, que alcanzaba en 1994 a algo más del 60% de los pacientes. El hecho que cerca del 50% de los pacientes diagnosticados se trataba en grandes hospitales especializados, donde parece muy difícil aplicar con éxito el tratamiento supervisado. Estamodalidad de tratamiento sólo alcanzaba a cubrir en el año de estudio, sólo el 17% de los pacientes con tuberculosis. Es de desear que medidas de control eficaces, resultado de un programa completo de lucha antituberculosa en el ámbito nacional, permitan llegar a su control y erradicación.Debemos señalar, por último, que el principal objetivo de la epidemiología moderna es aportar datosque permitan definir claramente el orden de prioridades de un programa, basándose en la dinámicay en las interacciones de los fenómenos epidemiológicos y en la influencia de las medidas de lucha antituberculosa sobre la morbilidad. 2.20 Apéndice. Epidemiología de la tuberculosis en América
    • Latina y la Argentina Por el Dr. Augusto Fulgenzi (Basado en la Conferencia pronunciada en la Jornada Médica Argentino-Canadiense, St. Pauls Hospital, Vancouver, Canadá)Epidemiología de la tuberculosis en América LatinaLa población de América era en 1950 de 331 millones de habitantes. Su rápido crecimiento llevó esa cantidad a 823 millones en 1999. A pesar de esa cifra, está relativamente despoblada. La India, enAsia, tiene un territorio tan amplio como el de la Argentina donde viven 1.000 millones de personas. Sólo es un 14% de la población mundial y tiene una distribución desigual. Un tercio vive en los EE.UU. de Norteamérica, otro en México y Brasil, y el resto se halla disperso en 45 países y territorios de la región. A fines del siglo XX América sufrió un proceso de transición demográfica que elevó su población. Los factores más importantes fueron: 1) Disminución en la mortalidad infantil. Existen en los países con ingresos medios altos diferencias regionales que van desde el 13,4%.000 hasta el 109,8%.000 2) Reducción a la mitad de las tasas de mortalidad por enfermedades transmisibles en los menores de un año.3) Aumento de la esperanza de vida al nacer que en el período 1995-1999 fue de 70 años. Hay diferencias significativas entre los países dado que los extremos son 54,1 y 79,2 años. Las tasas difirieron regionalmente dentro de cada nación. 4) El envejecimiento de la población se tradujo en un aumento de las enfermedades crónicas y degenerativas y de las discapacidades.5) El incremento de la urbanización que alcanzó el 76%. Para Centroamérica es del 48,3% y parael Conosur el 85,3%. Ello implica aumento de las tensiones sociales, mayores hechos de violencia y de accidentes. Concretamente coexisten en la región dos patrones de mortalidad, uno debido a causas crónicas y degenerativas propio de los países desarrollados y otro debido a causas infecciosas y parasitarias, accidentes y actos violentos característico de las naciones pobres. En este contexto se analizará lo sucedido con la tuberculosis.En 1987 la OPS preparó un documento denominado «Tuberculosis, incidencia y mortalidad» que dio origen a otro titulado «Evaluación epidemiológica de la tuberculosis. Tendencias en algunos paises de América». En el se estimaba que la reducción en el riesgo de enfermar se redujo en un 6% anual desde 1983 pero advertía que en los Estados Unidos de América las cifras se habían estabilizado en tasas un 10% mayores a las esperadas. Señalaba también que de persistir la reducción global observada, en 11 años las tasas se reducirían a la mitad y el mismo fenómeno sedeterminaría en 18 años para el número absoluto de casos. Pero advertía de manera precisa que se podría ver un aumento de los mismos si la epidemia de SIDA se extendía rápidamente. En junio de 1998 otro documento de la OPS reconoció un aumento de la tuberculosis a escala mundial, fenómeno que también se produjo en América. Señalaba que los factores
    • En junio de 1998 otro documento de la OPS reconoció un aumento de la tuberculosis a escala mundial, fenómeno que también se produjo en América. Señalaba que los factores determinantes fueron la pandemia de VIH, el aumento de la pobreza que acentuó las iniquidades en el acceso a los servicios de salud, el crecimiento de las poblaciones marginales y las migraciones externas e internas en busca de una mejor calidad de vida. Además hubo una disminución programada de los recursos referidos a la lucha contra las enfermedades transmisibles, por razones de falsa economía y por motivos ideológicos que tienden a traspasar a la actividad privada la responsabilidad sobre el estado de salud de la población. La salud es un bien individual y de su preservación se tiene que preocupar cadaindividuo. Al decir de Thurow estas son cuestiones éticas no económicas, pero son cuestioneséticas constreñidas por la economía. Otro problema que analizaba el documento era la creciente resistencia de los bacilos a las drogas antituberculosas que amenazaba la posibilidad de controlar la tuberculosis en un futuro cercano. Entre 1986 y 1996 los casos notificados anualmente fluctuaron entre 230.000 y 250.000 que correspondían a tasas de incidencia por año del 30% y del 35%. En 1996 los casos notificados fueron 242.157, la tasa de incidencia 31 x 100.000 con un 17,1 x 100.000 de bacilíferos. Existían según las tasas países en diferentes condiciones: Mayores a 85%000: Bolivia, República Dominicana, Ecuador, El Salvador, Guatemala, Haití, Honduras y Perú. Entre 25 y 85%000: Argentina, Brasil, Chile, Colombia, México, Nicaragua, Panamá, Paraguay y Venezuela. Menores a 25%000: Costa Rica, Cuba, Puerto Rico y Uruguay Casi el 40% de los afectados tenía entre 15 y 44 años Según los datos del período 1990-1996 la mortalidad tenía una tendencia descendente.En 1990 hubo 53.486 fallecimientos, y 23.154 en 1996. Esta reducción fue generalizada, salvo para Nicaragua y la República Dominicana. Los países donde el descenso fue más pronunciado fueron Cuba, EE.UU. de Norteamérica, Canadá, Uruguay y Chile. En realidad se había comprobado unsubregistro muy importante por lo que se calculaba que el número real de fallecidos por tuberculosis era de 60.000 personas por año. Las tasas de letalidad fueron diversas e iban desde el 17% en Puerto Rico al 3,2% en Perú. Durante el año 2001 la OMS dio a conocer un documento titulado «Control global de la tuberculosis». Los datos del mismo señalan: Número total de casos notificados: 233.823 Tasa de morbilidad global 1999: 29%000. Perú tenía 160%000, Bolivia 121%000, Haití 113%000 y Argentina 31%000. Tasa de esputos directo positivos: global 16%000. Perú 97%000, Haití 84%000, Bolivia 82%000 y Argentina 13%000. Países que notificaron más de 10.000 enfermos: Brasil 78.460, Perú 43.345, Estados Unidos de América 15.466, Argentina 11.200 y Colombia 10.999. Las tasas globales más altas de notificación aparecen en edades mayores a 25 años. Uno de los factores que favorece la reemergencia de la tuberculosis es la epidemia de SIDA.Durante el último gobierno demócrata, en mayo de 2000, los servicios de inteligencia de los Estados
    • Unidos de América consideraron al HIV como una amenaza a la seguridad nacional y estimaron que el 25% de la población del Africa austral podría morir a la brevedad por el virus y que una epidemia similar amenazaba al Asia y a los antiguos territorios de la Unión de Repúblicas Socialistas Soviéticas. Tanto la tuberculosis como el SIDA amenazan gravemente la producción de todoslos países del mundo, especialmente a aquellos que están en vías de desarrollo. No habrá un efectivo control de la tuberculosis si no se pone límites a la epidemia de SIDA. Un análisis realizado por el Banco Mundial ha evidenciado que un programa de tratamiento efectivo de latuberculosis es una de las acciones de salud pública mas redituables en las naciones en desarrollo. Aunque se debe reconocer la actualidad de la afirmación que Grosset hiciera en 1993: desde elpunto de vista del bacilo tuberculoso la situación actual es muy favorable. Gracias al HIV, lareceptividad de la especie humana a la tuberculosis está aumentada y gracias a la impericia humana, una proporción no despreciable de bacilos tuberculosos, deviene resistentes a nuestras armas principales la isoniacida y la rifampicina.Epidemiología de la tuberculosis en la Argentina Se señalaran algunas de las características básicas de la Argentina, a principios del siglo XXI. Situada en Sudamérica entre los 22° y los 55° de latitud sur tiene una superficie continental de 3.700.000 Km2, donde según proyecciones derivadas del último censo residen 36.578.355habitantes. El 90% de ellos lo hacen en zona urbana. Está dividida políticamente en 23 provincias y una Capital Federal, la ciudad de Buenos Aires, con gobierno autónomo, con una población de 3.050.000 personas.Una de las provincias, la de Buenos Aires, territorio donde se asienta la capital, produce el 40% delProducto Bruto Interno (PBI) nacional, que es de 282.769 millones de pesos, lo que significa un PBI «per cápita» de 7.730,5 pesos/año. La relación de peso argentino con dólar de EE.UU. de Norteamérica es de 1 a 1. Es uno de los más elevados de América latina pero muy inferior a los 44.500 dólares de los suizos o los 29.000 dólares de los EE.UU. de Norteamérica. Viven en esedistrito 14.050.000 de habitantes, el 66% de ellos en los alrededores de la ciudad de Buenos Aires, llamados en su conjunto Gran Buenos Aires (GBA). La ciudad capital tiene una densidad 2poblacional de casi 13 personas por Km , mientras que la Patagonia, la Provincia de La Pampa y la 2 región noroeste tienen solo tres habitantes por Km . 2La llanura pampeana, ubicada casi en su zona central, tiene 600.000 Km . Asienta allí el 70% de lapoblación, y se origina en su ámbito el 80% de la producción agropecuaria y el 85% de la industrial. Las fronteras nacionales son muy extensas, 9.388 Km, más de la mitad de ellos limitan con Chile, hacia el oeste. Son también paises vecinos Uruguay y Brasil al este y Paraguay y Bolivia al norte. Los países colindantes tienen un PBI «per cápita» menor: Uruguay, 4.000; Brasil, 3.500; Chile, 2.600; Perú, 2.500; Paraguay, 1.100 y Bolivia 850 dólares/año respectivamente. Este hecho económico y las dilatadas fronteras terrestres, con más de 200 pasos autorizados y otros tantos ilegales permiten en la práctica una fluida migración sin efectivo control. En realidad Argentina es un país de inmigrantes y sus descendientes, ya que la mayoría de los que lo habitanactualmente tienen algún abuelo o bisabuelo inmigrante. En el siglo XIX la procedencia era europea,mientras que en el siglo XX lo era de los países limítrofes, mayoritariamente bolivianos, paraguayos y peruanos. Constituyen el 5% de la población, se integran paulatinamente a los nativos pero a pesar de ello existe algún desagrado dado que las encuestas revelan que el 86% de los entrevistados piensan que los extranjeros agravan la desocupación y el 77% que se debería tomar alguna medida restrictiva para su ingreso. La esperanza de vida al nacer es de es de 76,8 años para las mujeres y de 69,7 para los varones. El 10% de la población tiene mas de 65 años y hay 96,3 varones por cada 100 mujeres.Casi el 4% de su población es analfabeta, siendo el 12% de los que viven en el área rural y el 3% de los que habitan las ciudades.
    • Desde 1994, cuando se implantó la convertibilidad; un peso equivale a un dólar de los EE.UU. deNorteamérica; la variación anual de precios al consumidor es poco significativa pero los argentinos recuerdan la hiperinflación de 1989 que llegó al 4.924% en ese año. Argentina presenta varios problemas estructurales, que son debilidades graves que le impiden undesarrollo adecuado a sus potencialidades. En primer lugar una voluminosa deuda pública externa,que alcanza los 137 mil millones de dólares, que cuatro años atrás era de 101 mil millones. El 96% de la misma es en moneda extranjera y el 66% está en manos de acreedores internacionales. Sibien solo el 4% es exigible a corto plazo, las obligaciones por el pago de las amortizaciones para el año 2.002 llegan a 17.049 millones de dólares. Además Argentina, por falta de un mercado interno importante es muy sensible a las crisis internacionales. En 1994 el 19% de los habitantes de Buenos Aires y el Gran Buenos Aires eran pobres. En 1996, luego del efecto «tequila» la cifra trepó al 28%. Hubo una recuperación llamativallegando en mayo de 1998 al 24%. Se produjo la devaluación en el Brasil, efecto «caipiriña», y subió rápidamente al 26%. Existe una importante inequidad en la distribución de la riqueza. El PBI en el período 1996-1998aumentó 40.000 millones de pesos y sin embargo las cifras de desempleo se elevaron. Mientras enlos EE.UU. de Norteamérica los desempleados llegan al 5%, en Argentina más del 30% tiene algún problema laboral. El Instituto Nacional de Estadísticas y Censos (INDEC), define como pobres aquellas familias que no llegan a ganar 160 pesos por mes por integrante de la familia. Si es una pareja con dos hijospequeños lo son si ganan menos de 480 pesos por mes. En agosto del 2.000, en la Capital Federaly el Gran Buenos Aires el 3 1,5% entraría dentro de la definición, mientras que el año lo era el 29%.En la Capital Federal lo es el 6% de las familias, en el primer cordón del con urbano bonaerense el 32% y en el segundo cordón el 39%.La inversión anual en salud es de aproximadamente el 9,4% del PBI, lo que permitiría una correcta atención médica de la población. Sin embargo, hay varios factores que coadyuvan para que seobserve el fenómeno inverso. Existen tres subsectores que no están articulados entre si, el público,el privado y el de las obras sociales. Esta falta de planificación y la cada vez mayor indiferencia del Estado con respecto a los planes de prevención, hacen que en esta materia queden varios puntosobscuros para aclarar. Como expresión del creciente desamparo en que se halla la población basta señalar que en 1.990 el 55% tenía algún Seguro Social mientras que en el 2.001 solo el 44% la conserva. Hay 30,1 médicos, 7,9 odontólogos, 1,2 parteras, 4,2 farmacéuticos y 8 enfermeros cada 10.000habitantes. El recurso humano como se ve esta distorsionado dado que existen casi cuatro médicospor cada enfermero, cuando la relación ideal es precisamente la inversa. La distribución geográfica del recurso humano no se corresponde con las necesidades sanitarias regionales.Resultado de la creciente carencia de cobertura social está el hecho que en los hospitales públicosde la Provincia de Buenos Aires se atendieron en el último año un 27% más de consultas que en el año anterior. En los establecimientos públicos de la Ciudad de Buenos Aires desde 1996 hasta el año 2000 las consultas se elevaron un 24%. También hay que considerar que el 40% de ellos se domiciliaban en el Gran Buenos Aires.Hay 2,3 millones de argentinos infectados con Triatoma infestans, y 300 mil enfermos crónicos con enfermedad de Chagas-Mazza. En las ciudades de Santiago del Estero y La Banda, hasta haceunas décadas, el 30% de las madres estaban infectadas. Ahora hay un descenso manifiesto pero la cifra aún es cercana al 7%. Una enfermedad íntimamente relacionada con la tuberculosis es el Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) dado la facilidad con la que éstos enfermos desarrollan la coinfección. Se calcula que a escala mundial hay 36 millones de enfermos, el 90% pertenecientes a países en vías dedesarrollo. Se infectan actualmente 5,3 millones por año, lo que corresponde a 15.000 personas/día.
    • En el año 2.000 provocó 3 millones de muertes, quinientos mil eran menores de 15 años. Desde principio de la epidemia murieron 22 millones de afectados. En Argentina el primer caso se produjo en 1982 y hasta agosto del 2001 se notificaron 17.142 enfermos, admitiéndose que la cifra puedeser un 10% superior. Ya fallecieron 15.000 de ellos. La totalidad de infectados se calcula en 120.000personas. La relación hombre mujer es de 3/1, y se observa cada vez más en jóvenes, en adictos a drogas ilegales que se administran por vía endovenosa, pobres y heterosexuales. Circunscripto al principio a las grandes concentraciones urbanas, avanza paulatinamente hacia el interior. El primer caso en menores de 13 años, se notificó en la Argentina en el año 1986. Hasta fines de marzo de 2001 había 1317 de niños enfermos de SIDA. Constituyen el 6,6% del total de enfermos. Argentina tiene el triste privilegio de ostentar la segunda tasa más alta de América, ya que solo la precede Jamaica con un 7,8%. El 80% de los niños afectados viven en el área metropolitana, ciudad de Buenos Aires y alrededores.Antes de la aparición de la quimioterapia a mediados del siglo XX fallecía el 50% de los enfermos,cronificaba su dolencia el 25% y se curaba el 25% restante. La mortalidad por tuberculosis era muy significativa y se calculaba en número de enfermos multiplicando por 7 o por 10 la cantidad de defunciones por la misma. A mediados del siglo XX la Argentina tenía una tasa total de mortalidad de 867,4x100.000contribuyendo la tuberculosis con el 44x100.000, lo que representaba 10.000 a 11.000 óbitos anuales. Esta cifra era cercana a la de países como España y Finlandia, pero eran cuatro veces superiores a las de los EE.UU. de Norteamérica, Australia, Dinamarca y Canadá. La notificación de casos ha descendido paulatinamente hasta 1987. A partir de entonces y hasta 1990 se hizo menos pronunciada y posteriormente y hasta 1993 tuvo un leve crecimiento. Desde entonces y hasta 1995 se produjo una estabilización. Los años siguientes evidenciaron una tenue disminución anual hasta el presente. En 1999 el Programa Nacional de vigilancia epidemiológica notificó 11.871 casos de tuberculosis para todo el país (32,50 por 100.000 habitantes). La distribución geográfica por lugar deresidencia nos indica que más de la mitad de ellos pertenecían a la Provincia de Buenos Aires y a la Capital Federal. La tasa de morbilidad nacional fue de 27,60 x 100.000. La más alta la de Jujuy (102x100.000), siguiéndole en orden decreciente Salta (92,9x100.000), Formosa (71,5x100.000), Chaco (41,5x100.000) y Santa Cruz (37,7x100.000). <
    • Las cuatro primeras coincidentemente son las que tienen tasas más altas de muertes porenfermedades infecciosas. Las cifras más bajas correspondieron a La Rioja (9,7x100.000), San Luis (12,7x100.000), Mendoza (13,2x100.000), La Pampa (13,5x100.000), Santiago del Estero (15,6x100.000), Córdoba (15,9x100.000) y Catamarca (17,9x100.000) (Ver Fig. 2.20.3.1.) . Entre el 20x100.000 y el 30x100.000 en orden ascendiente notificaron Neuquén, Río Negro, Tucumán, Santa Fe, Misiones, Tierra del Fuego, San Juan, Entre Ríos, Chubut y Corrientes. Para la Provincia de Buenos Aires la tasa fue del 37,4x100.000 y para la Capital Federal 31,5x100.000.En 1997 el 85% de los casos denunciados tenían localización pulmonar. La confirmación porel examen directo de esputo fue del 60% que aumenta al 65% si agregamos el cultivo. Es casiuna constante que alrededor del 50% de los casos se domicilien en el área metropolitana, y el 75% de estos en la Provincia de Buenos Aires. En 1996 se notificaron 19 casos de meningitis tuberculosa en menores de 5 años y en 1997 fueron 8 los denunciados. Se mueren con tuberculosis anualmente en todo el territorio de la República entre 1.200 y 1.300 personas. En la Ciudad de Buenos Aires se atendieron durante el 2.000 un total de 2.595 pacientes. El 49,3% residía en el Gran Buenos Aires, y el 1,3% en otras jurisdicciones. El 55,7% eran varones.La estadística capitalina señala que el 19,1% tenía menos de 15 años, el 19,3% coinfeccióncon HIV, el 3,3% diabetes, el 29,5% algún tipo de adicción y el 72,5% escolaridad primaria oinferior. El 66,2% tenía entre 16 y 49 años de edad. Se trataron 156 tuberculosis multiresistente.
    • Tuvieron 38,7% de curados, el 43,1% abandonó tratamiento, fallecieron el 17% y el 1,1% fueronderivados. El 77,8% de los pacientes atendidos tenían localización pulmonar de la enfermedad. Delas tuberculosis extrapulmonares la más común fue la ganglionar, seguida de la pleural. El 1,4%tenía compromiso multiorgánico, lo que se debe seguramente a la alta incidencia de coinfección conHIV.El índice de confirmación bacteriológica para las formas pulmonares fue del 86,2%. La tasa demorbilidad fue del 28,5%.000. La tasa de mortalidad específica fue del 6,2%.000. La tasa deletalidad de las tuberculosis multiresistentes fue del 9,6%.Los inmigrantes representaban el 26,1% de los pacientes tuberculosos. La mitad de ellos sonnacidos en el Paraguay y un 25% en el Perú.En cuanto al lugar de residencia dentro de la ciudad el 25,3% pertenecía al área programática delHospital Piñero, el 13,3% a la del Hospital Argerich, el 10,6% a la del Hospital Ramos Mejía, el10,4% a la del Hospital Penna, el 9,7% a la del Hospital Santojanni y el 8,7% al del Fernandez. Sóloel 0,8% pertenecía a la del Hospital Zubizarreta.En la Argentina el riesgo anual de infección tuberculosa estimado es de 0,5% o sea que anualmentese infecta 1 de cada 200.Se enferman al año de estar infectados el 2% de los HIV negativos y el 8% de los HIVpositivos.Se acepta que el riesgo anual de infección tuberculosa es del 1%, en una población determinada,cuando en 12 meses aparecen entre 40 y 60 pacientes con baciloscopía positiva cada 100 milhabitantes.Epidemiología molecular de la tuberculosisEl seguimiento de la transmisibilidad de la tuberculosis en la población se efectuaba teniendo encuenta los contactos habidos entre los pacientes, ya domiciliarios o laborales, siendo clásicos loscontagios en el aula escolar, en el ómnibus de transporte escolar o en el barco o avión depasajeros. La relación del contagiado con el contagiante era de todas maneras siempre presunta.Muchas veces, si las características de los bacilos aislados de ambas fuentes eran similares, porejemplo, un mismo perfil de resistencia micobacteriana, existía la convicción de que se trataba de lamisma cepa bacteriana. Con el desarrollo de los estudios moleculares del DNA del bacilo deKoch se está en presencia de mayores evidencias pues, con certitud, podemos reconocer si lascepas son las mismas, o si son sub-cepas, o aún si no tienen relación entre sí. Señalan VanEmbdem y Van Soolingen que estos estudios muestran que se pueden encontrar lasconexiones epidemiológicas entre los pacientes diagnosticados, aunque la tecnología sealaboriosa. Borgdoff y col señalan que usando un modelo matemático se puede estimar laprobabilidad de que cada caso sea la fuente de una epidemia. Esta probabilidad se utiliza paraestimar el índice de transmisión («TI»), que corresponde al número de casos secundariosgenerados por cada caso, el cual puede ser correlacionado por variables de interés.Ya hay países como Holanda donde el 95% de los aislamientos de desde 1.992 son analizados por«RFLP» por IS6110 , y cuyos aislamientos con menos de cinco copias son analizados por«spoligotyping». Desde 1.997, el estudio de «RFLP» se ha implementado directamente en elPrograma de Tuberculosis y se envía al médico tratante el resultado del mismo en forma de rutina(Bauer y col). En Noruega, un país con declinación franca de la tuberculosis ( 4,7x100.000 en lapoblación general y 2,3x100.000 en los nacidos en Noruega para 1997) los estudios deepidemiología molecular muestran que la tuberculosis actual aparece como reactivación de viejosinfectados, pues además no hay fuentes de infección en la comunidad (Heldal y col).El análisis por «RFLP» IS6110 resulta útil para correlacionar los contagios en refugios para gentesin hogar, como lo señalan en EE.UU. de Norte América (Curtis y col).
    • Ritacco define la epidemiología molecular como la diferenciación de cepas de un determinadopatógeno mediante técnicas de DNA («fingerprinting») y su aplicación al estudio deproblemas epidemiológicos concretos, con el objeto de lograr una mejor comprensión de ladistribución de la enfermedad en la población. Si se cuenta con el marcador genético adecuado,la transmisión de una misma cepa entre diversos huéspedes resultará en aislamientos congenotipos o «fingerprints» idénticos, mientras que infecciones adquiridas de distintas fuentes porcepas no emparentadas resultarán en aislamientos con «fingerprints» totalmente diferentes.Un grupo de pacientes de tuberculosis o «cluster» es definido como 2 o más pacientes cuyosaislamientos de M. tuberculosis den en el examen de polimorfismo largo de restricciónfragmentaria («RFLP») una «huella digital» «fingerprinting») idéntico o al menos muy similar(Glynn y col).Sebek señala que se puede seguir el mapeo de la transmisión de la tuberculosis en la población,asociados a «clusters» con el estudio del «DNA fingerprinting» de las cepas bacilares, siendo estauna información básica para el programa.Según Rhee y col se han usado diversos marcadores moleculares para definir el genotipo del M.tuberculosis para estudios moleculares. El más importante, que ha resultado ser hoy una técnicaestándar es el estudio del «fingerprint» o «huella digital» del M. tuberculosis, que se realiza pormedio de la secuencia de inserción (IS) 6110, con el estudio del polimorfismo de los fragmentosde restricción, precisamente en ese fragmento («Restriction fragment length polymorfism»,«RFLP»). Por medio de estos estudios se pueden identificar individuos comprometidos en la cadenade transmisión. Así en la población el IS6110 es utilizado para determinar la proporción relativa decasos atribuibles a una infección reciente y para identificar factores de riesgo asociados con esainfección nueva que progresa a enfermedad durante el tiempo de estudio.La secuencia de inserción IS6110 es un segmento de ADN específico del complejo M.tuberculosis. Diferentes cepas de M. tuberculosis poseen entre 2 y 20 copias del elementoubicadas en diferentes posiciones dentro del cromosoma. El polimorfismo genético quegenera esta secuencia y su relativa estabilidad hacen de él un blanco ideal para estudiosepidemiológicos. Por este motivo, se ha establecido un protocolo estándar internacional basado enla detección de esta secuencia para la tipificación molecular de cepas de M. tuberculosis queconsiste en un «Southern blotting» convencional. Según este protocolo, el polimorfismo de lalongitud de los fragmentos de restricción («restriction fragment length polymorphism», «RFLP»)generado por IS6110 se revela mediante la digestión enzimática del DNA bacteriano, la separaciónelectroforética de los fragmentos resultantes, su transferencia a una membrana, y el revelado de lossegmentos de interés por autorradiografía (Ritacco).Diversos métodos alternativos de genotipificación han sido descriptos, en su mayoría basados en laamplificación por PCR de segmentos hipervariables del cromosoma. Si bien ninguno alcanza elpoder de discriminación del «RFLP» IS6110, que continúa siendo el «gold standard» para el«fingerprinting» de M. tuberculosis, estos nuevos métodos son considerablemente más sencillosy rápidos. Tienen particular aplicación en la diferenciación de cepas con bajo número de copias deIS6110, como sucede en la mayoría de las cepas de M. bovis y ocasionalmente en M. tuberculosis.Por otra parte, el empleo simultáneo de más de un marcador genético en el análisis de variabilidadintra-especie en algunos casos es recomendable para confirmar información epidemiológica. El«spoligotyping», uno de estos métodos alternativos, explora polimorfismos en la región DR («directrepeat») del cromosoma de M. tuberculosis. El método revela presencia/ausencia de 43 segmentosvariables interpuestos entre los segmentos repetitivos de dicha región mediante amplificación porPCR del segmento DR e hibridización reversa con oligonucleótidos inmovilizados en unamembrana. La detección de los amplicones marcados se realiza por quimioluminiscencia y seregistra por autorradiografía (Ritacco).La aplicación más inmediata del «fingerprinting» del DNA consiste en documentar latransmisión de una cepa en una institución o en una comunidad. Un «cluster» se definecomo un grupo de dos o más casos con idéntico «fingerprint» y confirma la sospechaepidemiológica de transmisión directa o fuente común de infección. Diferencias mínimas en
    • el «fingerprinting» no invalidan el origen clonal de la infección, que puede ser confirmadomediante el empleo de otro marcador genético de variabilidad intra-especie (Ritacco).En Argentina, el «RFLP» IS6110 permitió caracterizar las cepas involucradas en varios brotes detuberculosis multirresistente asociados a SIDA que se originaron en grandes conglomeradosurbanos a principios de la década de los 90. Entre ellas, la más conspicua es la cepa «M»,responsable de un extenso brote iniciado en el Hospital «F. J. Muñiz» de la Ciudad de Buenos Aires.Aunque el brote adquirió magnitud considerable a partir de 1994, la cepa «M» pudo ser rastreada a2 de los 5 pacientes con SIDA y tuberculosis multirresistente internados en ese hospital en 1992.Desde entonces fueron descritas 7 variantes «RFLP» IS6110 de esta cepa, y se documentó supropagación secundaria en tres grandes hospitales (Ritacco).Los grupos de pacientes con aislamientos de M. tuberculosis que tienen idéntico «RFLP», o aúncasi idénticos, son denominados «clusters» o grupos, conjuntos, que tienen entre sí una relaciónepidemiológica, que en general se puede encontrar. Se ha observado que si el número de copiasobtenido es menor de 6 (cepas con bajo número de copias), las relaciones entre los «clusters» sonmenos probables de encontrar.Por consecuencias, Rhee y col han propuesto la combinación de dos técnicas de genotipificaciónpara cepas de bajo número de copias para mejorar la especificidad epidemiológica. Utilizan de losvarios métodos que existen, el uso de genotipificar con una secuencia repetitiva rica en guanina-citocina polimórfica (PGRS) sumada al «RFLP2» basado en el IS6110 que ha mostrado disminuir laproporción de «clusters» y aumenta la probabilidad de discernir los vínculos epidemiológicos,llamando al examen análisis «suplementario». Si bien el estudio no ha podido tener relevancia enSalud Pública, esta tipificación secundaria con PGRS/IS6110 sirve para seguir el trayecto de cepasespecíficas y microepidemias.ReferenciasAdministración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud «Dr. Carlos Malbrán». Instituto Nacional de EnfermedadesRespiratorias «Dr. Emilio Coni»; Tuberculosis; Resumen de la situación Argentina; 1998Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud «Dr. Carlos Malbrán». Instituto Nacional de EnfermedadesRespiratorias «Dr. Emilio Coni»; Tuberculosis; Resumen de la situación Argentina; 1999Alonso, H; El clínico, el generalista y la economía; Medicina; 1990; 50:6Andalo, P; Enfermedad sin clases ni cultura; Clarín; 4 junio 1960Antoun, F; Momas, I; Vieu, V y col; Suivi épidémiologique des cas de tuberculose dans les centres médico-sociaux de Paris; Rev MalRespir; 1998; 15:171-176Bariéty, M y Choubrac, P; Maladies de lappareil respiratoire; Masson et Cie; 1961; París, FranciaBauer, J; Kok-Jensen, A; Faurschou, P y col; A prospective evaluation of the clinical value of nation-wide DNA fingerprinting oftuberculosis isolates in Denmark; Int J Tuberc Lung Dis; 2000; 4:295-299Behr, MA; Warren, SA; Salamon, H y col; Transmission of Mycobacterium tuberculosis from patients smear-negative for acid-fastbacilli; Lancet; 1999; 353:444-449Bermudez, I; La pobreza argentina; Clarín; 13 agosto 2001Borgdorff, MW; Behr, MA; Nagelkerke; NJD y col; Transmission of tuberculosis in San Francisco and association with immigration andethnicity; Int J Tuberc Lung Dis; 2000; 4: 287-294British Thoracic Society; Joint Tuberculosis Committee; Control and prevention of tuberculosis in the United Kingdom: Code ofPractice 2000; Thorax; 2000; 55:887-901Campanaro, S; La deuda externa argentina, Clarín Económico; 26 agosto 2001
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    • características médicas, un modelo de enfermedades. Rouillon señaló que era un modelo de enfermedad para la epidemiología, la bacteriología, la clínica, la terapéutica, la prevención. Constituye un modelo para la organización de programas de lucha contra la enfermedad y lo es también para estudiar el impacto económico, las relaciones costo-beneficio. Grange y col. han hipotetizado las relaciones entre cáncer y tuberculosis, analizando respuestas del huésped paralelas y aproximaciones terapéuticas. La tuberculosis, enfermedad milenaria, quizá anterior al hombre mismo, devela lentamente sus secretos. Su clínica se conoce desde Hipócrates su contagiosidad desde Villemin, su etiología con Koch, su terapéutica desde Wakssman (González Montaner, LJ y PJ). Pero entre Hipócrates y Wakssman han pasado 20 siglos. Hoy conocemos otra nueva enfermedad, la producida por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV) que causa el SIDA. Su comienzo reciente, clínicamente en 1981, su etiología en 1985 (Montagnier) su terapéutica desde 1988 (British Columbia Center for Excellence in HIV/SIDA)) tuvieron un rapidísimo desarrollo y en menos de 20 años se conoce lo que en tuberculosis tardó 20 siglos. Quizás el tiempo transcurrido solo señale el desarrollo tecnológico-científico que ha permitido esta aceleración de la investigación de los hechos, pero también es posible que el hombre inteligente haya aplicado conocimientos anteriores al saber de esta nueva enfermedad. Cabe pues preguntarse que hechos de la vieja epidemia de tuberculosis (peste blanca) han incidido en el conocimiento o interpretación de la nueva infección por HIV-SIDA (peste rosa). Siguiendo a Rouillon analicemos los hechos. El objetivo final de un plan de lucha contra una enfermedad es su control y erradicación. Los programas de tuberculosis tratan de lograr el control de la misma en la mayoría de los países desarrollados, y en algunos ya piensan en su erradicación para el próximo siglo. Los países en vías de desarrollo están aún en etapa de búsqueda del control pero en regiones de Africa, Asia y América Latina se nota una peligrosa estabilización de las cifras. La infección por HIV/SIDA en cambio se haya fuera de control en la mayoría de los países y sólo unos pocos desarrollados están con cifras estabilizadas (British Columbia Center for Excellence in HIV/SIDA).En que hay diferencias entre la infección por bacilo de Koch y por el HIV? y con su tratamiento? Lainfección por bacilo de Koch produce en las personas un desarrollo inmunológico que le permitecontrolar el paso a enfermedad en el 90% de las veces. Solo 10% desarrollará enfermedad, lamayoría (80%) en los primeros 5 años y el resto entre los 5 años de producida la infección y el fin dela vida (González Montaner, Styblo). Con respecto a la infección por HIV esta se produce y luegoalrededor de un 8% por año promedio desarrollan SIDA. A los 10 a 15 años casi todos handesarrollado SIDA. La situación frente a la infección requiere conductas diferentes. En tuberculosisse recomienda tratamiento preventivo con isoniacida para los infectados (tuberculinopositivos)recientes (virada tuberculínica) o pertenecientes a grupos de mayor riesgo para desarrollo de laenfermedad. En los infectados por HIV la situación cambia pues el número de enfermos adesarrollar es muy alto y ello exigiría que todos los infectados deban ser tratados con esquemas queincluyan antiretrovirales.Establecida la enfermedad, tuberculosis o SIDA las similitudes son mayores. El diagnósticobacteriológico confirma la tuberculosis, cobrando valor el cultivo del bacilo de Koch, ya en mediossólidos clásicos (Löwestein-Jensen) o en los más recientes métodos radiométricos en cultivoslíquidos (BACTEC). Esto certifica que las lesiones que presenta el paciente son de ese origen. En elSIDA a los estudios serológicos que señalaban la infección y a las manifestaciones clínicas y delaboratorio (descenso de linfocitos T4) se agrega el estudio virológico a través de distintas técnicasque permiten reconocer el agente HIV en la que se denomina carga viral, cuantificable. Los métodosde estudio viral permiten obtener resultados a partir de 500 partículas detectables de HIV por ml deplasma y hay ya métodos que lo muestran hasta por encima de 20 copias. En tuberculosis los
    • métodos moleculares de detección no tiene suficiente desarrollo, aunque los procedimientos conPCR u otros de biología molecular están ya avanzados.La terapéutica con corticoesteroides de algunas localizaciones graves de las tuberculosis(meningoencefalitis, tuberculosis miliares exudativas, etc.) asociadas a la terapéuticaantimicobacteriana tuberculosa fue, quizás, el primer hecho saliente que pudo beneficiar al pacientede SIDA que presentaba dificultad respiratoria del adulto por neumonía por Pneumocystis carinii(PCP) (Montaner y col, 1989). Los estudios realizados con corticoterapia en estos pacientesrevelaron la disminución de la mortalidad que luego se extendieron a la hipoxia progresiva de laPCP (González Montaner y col). Un medicamento proinfeccioso, administrado adecuadamente,como sucede en las tuberculosis graves exudativas y en las meningoencefalitis tuberculosa,también mejoraban, al ser indicado en dosis justa y por pocos días, hasta lograr el efecto deseado, yprotegido por medicamentación específica de fondo recuperaba al enfermo con PCP asociada alSIDA.El desarrollo del tratamiento antituberculoso específico, iniciado a fines de la década del 40 debiósortear numerosos inconvenientes. El primero fue el desconocimiento de esa nueva situación.Luego, el desarrollo rápido de nuevos y diferentes medicamentos y finalmente la dificultad másseria, el seguimiento de la resistencia micobacteriana a los mismos. Tratamientos combinados, alprincipio con esquemas débiles y luego más importantes, asociación de dos drogas, luego tres yfinalmente cuatro. División en el tiempo de una faz inicial y luego otra de debacilización definitivaque consolidó la curación. Tiempo inicial sumamente prolongado que alcanzaba los 36 meses deduración, los primeros meses con el paciente internado. Administración diaria, a veces horaria delos medicamentos, cada 6 u 8 horas. Abandonos de tratamiento con numerosas recaídas eran razóncomún en los años 50. Para conocer el real potencial de un medicamento deben transcurrir variosaños, y para el de una asociación terapéutica muchos más. Se iniciaron así los ensayos controladosterapéuticos en tuberculosis que hoy son modelo para numerosas patologías. Tuberculosis tieneactualmente un tratamiento, con las drogas disponibles, de simple administración, combinandomedicamentos (incorporados varios de ellos en una sola cápsula) y de administración oral, confenómenos adversos tolerables y con costo relativamente bajo. Una buena organización médico-sanitaria permite asegurar el cumplimiento del tratamiento que en plazos relativamente breves (6meses) asegura curación bacteriológica del paciente. A los pacientes rebeldes, no complacientescon las indicaciones, una red de servicios de salud puede asegurar supervisión de la ingesta de losmedicamentos (Tratamiento directamente observado, DOT) (Iseman y col).La terapéutica de la infección por el HIV está en sus comienzos. A la primera medicamentaciónantiSIDA (azidotimidina, AZT) se agregaron otras (3TC, DD3, D4T, etc.) siendo al parecer la másefectiva la primera. Luego, en esta década, vino el desarrollo de los inhibidores de las proteasas(nucleósidos y no nucleósidos) que han demostrado una gran actividad lítica sobre el virus. Losinvestigadores aprovecharon la experiencia en tuberculosis (Montaner y col, 1998). Iniciaron lostratamientos con duplas terapéuticas. Al no ser todo lo satisfactorio pasaron a la triple y aldesarrollarse los inhibidores de las proteasas la asociaron al esquema como alguna más o comoreemplazo de otra. Ya señaló Lange que para tuberculosis añadir una nueva droga a un régimenterapéutico es conducir al fracaso terapéutico, lo que sería similar para la infección por HIV.Así lograron dos objetivos fundamentales, como en tuberculosis, disminuir la carga viral (debacilizaral enfermo de tuberculosis) y evitar la emergencia de virus resistentes a los medicamentos. Hoy seobtiene «negativización» de la carga viral en los pacientes HIV con tratamientos combinados con 3o 4 drogas antivirales en forma prolongada. Hay pacientes que alcanzaron más de 3 años desupervisión con el tratamiento. Otra vez la lección de tuberculosis. Cuándo suspender eltratamiento?. En tuberculosis aprendimos que necesitábamos entre 18 y 24 meses para aseguraruna curación cuando las drogas eran menos eficaces (o los enfermos con problemas de resistenciamicobacteriana a los fármacos) y de 6 a 12 meses cuando son tratados originalmente conesquemas terapéuticos eficientes y las micobacterias son sensibles a los mismos. Allí, con unesquema adecuado, con 6 meses de terapéutica eficaz con la dupla isoniacida-rifampicina más unsuplemento inicial de pirazinamida con etambutol o estreptomicina se logra un 100% denegativización bacteriológica y en los 2 años siguientes las recaídas son de un 5%. Se obtiene unacuración permanente de la mayoría de los pacientes (González Montaner). Sería hora de empezar asuspender la terapéutica en los pacientes que cumplieron 3 años sin carga viral demostrable. Si ellose cumple y no hay recaídas deberán estudiarse esquemas con duración más breve, lentamente,
    • asociando las 3 o 4 drogas mas eficientes pero que actúen sobre el virus con mecanismosdiferentes. Hay una diferencia entre tuberculosis y SIDA. En tuberculosis se investiga el foco y setratan otros probables infectados o enfermos. Cuando se negativiza un enfermo de tuberculosis nodebe quedar otro enfermo en su medio. Surge aquí una importante diferencia. El paciente contuberculosis llega a la curación y tiene pocas posibilidades de volver a contraer una infección quedesarrolle enfermedad. Aún así, su mecanismo inmunológico ha sido recuperado y es pocoprobable que pueda tener una recaída lejana o una recidiva de la enfermedad. El paciente coninfección por HIV/SIDA debe variar sus hábitos anteriores. Debe tener conocimiento que reincidir enacciones que puedan considerarse de alto riesgo, tales como sexo no protegido o adicción a drogasintravenosas, puede llevarlo a nuevas infecciones que podrán finalizar nuevamente en unamanifestación de SIDA. Esto marca una diferencia fundamental entre la tuberculosis y la infecciónpor HIV/SIDA que exigirá un entrenamiento adecuado del personal de salud para instruir a lospacientes a evitar toda conducta o situación que conlleve riesgo de una nueva infección. Latuberculosis ha llegado a una terapéutica altamente eficaz y simplificada. El tratamiento del SIDAdebe ir en ese camino. Pero ello no es todo. Los servicios de salud deben ser organizados paraeducar al paciente y para lograr que cumpla el tratamiento. SIDA e infección por HIV deberán tenerorganizaciones terapéuticas para asegurar la simplicidad del tratamiento y garantizar que lospacientes tengan adherencia al mismo.Quedan muchas otras similitudes y diferencias entre estas dos epidemias que hoy marchan juntas.La tabla 2.21.1. resume algunas de las señaladas y otras posibles. Pero las analizadas son las másimportantes y muestran como, al sentir de Rouillon, la tuberculosis señala caminos para laresolución de problemas médicos, al ser «modelo» de enfermedades. Que la misma sirva paraorientar a los investigadores de la infección por HIV/SIDA, haciendo que su objetivo final, la curacióny la erradicación de la misma, se vea coronada por el éxito.
    • <3. ETIOLOGIA
    • 3.1. El Mycobacterium tuberculosis El agente etiológico de la tuberculosis es el Mycobacterium tuberculosis descubierto por R. Koch (1843-1919) en 1882. Pertenece al orden de los Actinomycetales, familia de las Mycobacteriaceae, género Mycobacterium, especie tuberculosis. Es un bacilo aerobio muy difundido en el hombre y animales, a los que enferma y en cuyas secreciones se le puede hallar. Hoy se considera que forman parte de él varios miembros que se los agrupa con el nombre de Mycobacterium tuberculosis complex o complejo del bacilo tuberculoso, incluyéndose a M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum y al m. Microti (Grosset). El M. microti, cuyo nombre común es «vole bacillus» es un parásito intracelular facultativo de crecimiento lento cuyo óptimo desarrollo se produce a 37°C. Produce enfermedad en roedores como el ratón campestre («vole»), el cobayo, en conejos y en terneros (Youmans). Todos estos organismos reaccionan con los probes de DNA comerciales usados para identificar M. tuberculosis. Por esta razón, esos laboratorios que los utilizan deben informar el resultado final como M. tuberculosis complex. Los laboratorios que utilizan pruebas de nitrato o niacina, además del probe DNA, pueden separar los M. tuberculosis de los M. bovis (Levi) El M. tuberculosis mide entre 2 y 5 µm de largo y 0,2 a 0,3 µm de ancho, adoptando forma de bastoncito, con extremidades redondeadas, no móvil, sin cápsula, ni esporas ni ramificaciones (Grosset). A veces están aislados y otras entrelazados, dividiéndose transversalmente. Se los encuentra en los extendidos de la expectoración de los enfermos, solos o agrupados (Fig. 3.1.1.). Hay al menos 55 especies de micobacterias reconocidas, las cuales no son móviles, son ligeramente rectas o ligeramente curvadas, entre 0,2 y 0,6 µm de ancho y 1,0 a 10 µm de largo, ocasionalmente presenta alguna ramificación. El crecimiento es similar a un micelio o se hace filamentoso. Son aeróbicos y no tienen endoesporos, conidias o cápsulas. Aunque no toman la coloración de Gram, sus paredes celulares son Gram positivas (Levi). Para reconocerlos hay que efectuar la coloración de Ziehl-Neelsen que emplea fucsina fenicada, tiñéndolos de color rojo violáceo, con una coloración azulada de fondo para los elementos celulares y detritus dado por el azul de metileno. Como son ácido-alcohol resistentes la decoloración con alcohol y diversos ácidos fuertes no los Fig 3.1.1. Mycobacterium afecta. Menos frecuentemente tuberculosis. se utiliza el método de Kinyou. El estudio de la Exámen directo de la expectoración. bacterios copía se hace Coloración de Ziehl-Neelsen (Atención fundamentalmente por el Dr. B. Olenchuk) método de Ziehl-Neelsen, pudien do haber variantes de éste, u otros métodosPor ejemplo, Arena propuso utilizar una decoloración con una solución alcohólica de cloruro desodio en reemplazo de los ácidos minerales y orgánicos (Coira) y otros su tratamiento previo con
    • éter, en donde quedarían suspendidos los bacilos, que luego se colorean (Bergel).Si se colorea con auramina o con auramina-rodamina como tinta fluorocroma primaria, después dela decoloración con una preparación ácido-alcohólica y vuelta a colorear con permanganato depotasio, naranja de acridina o rojo tiazina, aparece fluoresciendo de color amarillo verdoso onaranja, con un fondo oscuro, con facilidad, al observarse con el microscopio de luz fluorescente,lo que permite una rápida visualización del mismo, siendo un procedimiento útil para loslaboratorios de bacteriología de la tuberculosis con gran demanda de trabajo (Grosset y col).La resistencia a la decoloración con ácidos está referida a la capacidad de los ácidos micólicos deformar complejos con ciertos colorantes arilmetanos (por ej. fucsina carbonada) que no puede serremovida con etanol o ácidos minerales. Deben diferenciarse de otros géneros, como ser Nocardia,Rhodococcus y Corynebacterium (Levi)Grosset señala que en los cultivos antiguos y en los pacientes tratados con quimioterapiaantituberculosa, pierden los bacilos su coloración, y esto probablemente estarían vinculado con unapérdida de la viabilidad. La pared del bacilo está compuesta por un peptidoglicano, que, como enotras bacterias, se halla unido a un lipopolisacárido específico hecho de arabinogalactanesterificado que en su partes distales contiene ácidos grasos de 60 a 90 átomos de carbono,llamados ácidos micólicos, que le dan el carácter de ácido-resistencia.Hay además una gran variedad de otros compuestos, y una cantidad de complejos moleculares seencuentran en la capa más externa de la pared bacteriana. Tales como sulfátides, trehalosa-dimycolate, micósidos y ceras (Grosset y col).La constitución del M. tuberculosis es muy compleja y entran en su composición: proteínas(diversas tuberculoproteínas), hidratos de carbono, ácidos grasos y grasas (ácido micólico, ácidoptioico, etc.), vitaminas, compuestos inorgánicos, etcétera.Para que un examen de esputos sea positivo debe haber un número mínimo de gérmenespor ml, que está estimado en 5000. Para que el cultivo sea positivo esta cifra debe ser de 10a 100 por ml de expectorado (Hobby y col)El M. Tuberculosis es un bacilo aerobio estricto, que tiene catalasa, peroxidasa y super-óxido-dismutasa, y su potencialidad de crecimiento está en relación directa con la concentración deoxígeno (Grosset y col).El Comité de Expertos de la Organización Mundial de la Salud señaló el valor del examen directode la expectoración en el diagnóstico de la tuberculosis (9º Informe).El período necesario para la multiplicación del M. tuberculosis es de alrededor de 20 horas,así es posible tener una idea precisa del número de gérmenes que se pueden obtener de acuerdoal número de divisiones de los mismos (Tabla 3.1.1.).El M. Tuberculosis tiene dos principales características de crecimiento. La primera, que no crece enmedios de cultivos comunes, sino sólo en medios de cultivo enriquecidos, siendo potenciado por laalbúmina del suero bovino, la yema del huevo y aún por la catalasa. La segunda característica esla lentitud del crecimiento, estimándose que en condiciones de cultivo requiere entre 13 y 20 horasde tiempo de generación, tanto en medios líquidos como sólidos.
    • El cultivo de los bacilos deKoch se puede obtener endiversos medios líquidos(Dubos) o sólidos(Löwenstein-Jensen,Petragnani), previadescontaminación deotros gérmenes conhidróxido de sodio al 4%.El más utilizado es el deLöwenstein-Jensen, quecolocado en tubosadecuadamenteacondicionados enestufa a 37°C permite lalectura de las siembrasa la 3ª y 6ª semana. Si espositivo hay desarrollo decolonias con gérmenesagrupados (factor cuerda)(González Montaner). Elnúmero de colonias podráser confluente o en pátinao muy escaso, 1 ó 2colonias con toda unagradación intermedia (Fig3.1.2 y 3.1.3).Las colonias típicas de M.Tuberculosis son biendesarrolladas (eugónicas),con superficie rugosa, yun color característicoamarillo ante («buff»)(Grosset y col).Una de las necesidadesactuales es el desarrollode medios de cultivorápido para diagnosticar
    • tuberculosis (Heifets y Lindholm-Levy). Entre ellos se encuentra el ensayo de Mejia y col que usan un micrométodo con placas finas de agar, el cual tanto en medios líquidos como en sólidos les permite acelerar la lectura teniendo cultivos positivos a los diez días. El crecimiento del M. bovis, una especie muy relacionada con el M. Tuberculosis, se ve favorecido con un medio conteniendo piruvato ( Medio de Stonnebrik), e inhibido por una alta concentración de glicerol (al 5%). Otro método utilizado < < para la investigación del M. tuberculosis ha sido la inoculación en animales muy sensibles (cobayo) el que ahora queda reducido para situaciones especiales (líquido cefalorraquídeo) o de investigación. La variedad más difundida de M. tuberculosis es la humana, que es reconocida por el Fig 3.1.2.Cultivo en Fig 3.1.3.Cultivo en bacteriólogo en el Medio de Löwestein- Medio de Löwestein- desarrollo de las colonias Jensen de M. Jensen de M. eugónicas, amarillas, tuberculosis. tuberculosis. mientras que el otro tipo Desarrollo eugónico de Desarrollo de colonias de bacilo mamífero, el colonias (atención en pátina(atención bovino, da colonias Laboratorio de Laboratorio de rugosas, menos Bacteriología Dr. Abel Bacteriología Dr. Abel pigmentadas Cetrángolo, Dra. M. Di Cetrángolo, Dra. M. Di Lonardo) Lonardo)La posibilidad de tener cultivos negativos a partir de esputos con examen directo positivo esestimada como muy baja (1%) (Lipsky y col). La mayoría de las muestras directo positivo y cultivonegativo corresponden a pacientes en tratamiento antituberculoso, y pueden corresponder esospositivos a cuerpos bacilares (bacilos muertos). Errores de laboratorio, descontaminaciónprolongada de las muestras, tiempos de incubación breves de los cultivos, contaminación cruzadade las muestras, y contaminación de agua o colorantes con organismos ácido alcohol resistentesson también responsables de estos resultados (Dufour).El cultivo de micobacterias falsamente positivos conduce a tratamientos prolongados que puedenresultar perjudiciales. Reniero y col han estudiado este problema, que por otra parte se presenta enlaboratorios de muy buen desarrollo. Así confirmaron contaminación cruzada entre especímenes en
    • el 3,1% de los aislamientos de micobacterias, considerando que la sospecha temprana, unaestrecha colaboración entre los clínicos y los laboratoristas son cruciales para rectificar este error delaboratorio, que suele producirse en el procedimiento de la descontaminación y que puede serconfirmado por el estudio de «fingerprinting».Numerosos trabajos se han ocupado de los falsos resultados dados por la contaminación cruzada,que exige extremar los recaudos de laboratorio y la relación entre médico y laboratorista (Maurer ycol; Jones ; Vanier y col; Conville y Witebsky; Murray; Smith y Vance; Small y col; Dunlap y col).Algunos laboratorios utilizan un medio con piruvato de sodio (Stonebrink) que favorece el desarrollodel M. bovis (Cetrángolo y col). Kantor señala que en el medio de Stonebrink se reemplazó elglicerol por el piruvato. Además el hábito de hervir la leche y/o consumir leche pasteurizada,asociado al excelente desarrollo de la industria láctea, con producción de derivados (queso,manteca) a partir de leche pasteurizada y el aumento de la vacunación con BCG son bases delprograma de control de la tuberculosis de origen bovino en Argentina.Las colonias del M. bovis BCG tienen caracteres de crecimiento y morfología similares al de M.tuberculosis pero no acumulan niacina ni tienen nitrato reductasa, siendo su crecimiento inhibido porTHC, salvo que la cepa sea isoniacido-resistente. Son naturalmente resistentes a la pirazinamida.Las colonias de M. africanum tienen un crecimiento muy pobre y lentas, son achatadas y rugosas,de un color mate. La patología que produce es similar a la del M. tuberculosis, correspondiéndoleigual tratamiento. Sin embargo podría haber un cierto predominio de lesiones óseas. En Costa deMarfil el 5,3% de los aislamientos corresponden a M. africanum. Se han aislado en Suiza variantesmás lisas al cultivo del M. tuberculosis, expuesto en ese continente, que recibe el nombre de M.canetti (Pfeyffer y col; Grange) Este mismo autor señala la presencia de otra variante del M.tuberculosis, la subespecie caprae. No tenemos noticia que se hayan aislado en Argentina, donde sise han hecho estudios experimentales con este bacilo (Kantor y col).La tipificación de las cepas del M. tuberculosis tienen una alta significación epidemiológica, ya quepermite, con certitud seguir la ruta de la transmisibilidad en una epidemia de tuberculosis.Al comienzo fue dable utilizar el conocimiento de la resistencia micobacteriana de las cepas aisladaspara establecer las vinculaciones entre los casos diagnosticados. Luego se usaron losbacteriófagos, pero los resultados no fueron satisfactorios. El método actual es el estudio delpolimorfismo del DNA causado por una secuencia de inserción («IS») 6110 ó 986, que posibilitatener unas copias de los sectores de DNA cortados en esas «IS», que están entre 1 y 20, y que seestudian por un método denominado de «restriction fragment length polymorphism»(polimorfismo del largo de los fragmentos de restricción) El método recibe también elnombre de «fingerprint», o sea una especie de «huella digital» de las micobacterias.Si dos pacientes están infectados por la misma cepa, los fragmentos de restricción del DNA seránsimilares, de lo contrario no habrá relación entre ellos. Igualmente, si un individuo recae por lamisma cepa los resultados serán iguales; de lo contrario, si son diferentes, se supone que ha habidouna nueva infección.Un nuevo tipo de estudio, más sencillo y rápido, el «spoligotyping» está actualmente eninvestigación (Grosset y col, Gutiérrez y col).McNerney señala que en 1954 Froman y col describieron los fagos virulentos contra el M.tuberculosis, mientras que en 1960 Redmond y Carter aislaron fagos que eran específicos para M.tuberculosis y M. bovis desde muestras de suelo enriquecidas con M. tuberculosis H37Rv. Hay,señala McNerney, más de 250 micobacteriófagos extraídos de diferentes fuentes, incluyendoespecímenes humanos, animales y ambientales. Los micobacteriófagos son virus DNA que infectanlas micobacterias. Siguiendo la replicación de los fagos, se produce la lisis de las paredes celulares,destruyendo al huésped y liberando la progenie fágica. En las bacterias se ha encontrado quealgunas resisten la ruptura celular y continúan creciendo a pesar de los fagos. La capacidad de losfagos para destruir las micobacterias ha llevado a investigar su potencial uso como tratamiento, pero
    • no se lo ha logrado, aunque los problemas creados por la resistencia bacteriana han hecho pensaren volver a ensayarlos.Un grupo numeroso pero de no mucha significación patógena (aunque muy prevalente en lospacientes infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana/ SIDA) en el hombre loconstituyen las micobacterias atípicas o no clasificadas o diferentes del M. tuberculosis.Estas colonias de micobacterias diferentes del M. tuberculosis, pueden producir pigmento luego deexpuestas a la luz (fotocromógenas, como el M. kansasi o el M. marinum) o aún crecer en laobscuridad (escotocromógenos, como el M. gordonae o el M. xenopi). Algunas crecenrápidamente, por ejemplo, en 7 días, las «micobacterias de crecimiento rápido», y otras,especialmente pertenecientes a las especies no fotocromógenas, como el complejo M. terrae y elcomplejo M. avium son no pigmentadas y a veces presentan colonias rugosas que se confundencon las del M. Tuberculosis (Grosset y col). Runyon las dividía en cuatro grupos (Tabla 3.1.2).Tabla 3.1.2. Clasificación de las micobacterias no tuberculosas o atípicas o no clasificadas (Runyon) Grupo I: Fotocromógenas: Colonias semejantes a la de M. tuberculosis pero que expuestas a la luz se tornan amarillas. Ejemplo M. kansasii Grupo II: Escotocromógenas: Dan colonias de color anaranjado no influenciables por la luz Grupo III: No fotocromógenas: Dan colonias blancas, incluyéndose el M. avium Grupo IV: De crecimiento rápido: Los cultivos se desarrollan en 24 a 48 hs.La diferenciación puede obtenerse por diversos métodos de laboratorio.La estadística presentada por Di Lonardo de Echenique y col correspondiendo a pacientes asistidosen Buenos Aires (Cátedra de Tisioneumonología, Universidad de Buenos Aires) para los años 1981-1986 se muestran en la tabla 3.1.3 <ReferenciasBergel, M; Investigación de ácidos resistentes en esputo por el método de la extracción etérea; ArchArg Tisiol Neumon; 1957; 2:53Cetrángolo, A; Marchesini, L; Isola, NC y col; Utilidad del medio de Stonebrink en el diagnósticobacteriológico de la tuberculosis; Anal Cat Patol Clin Tuberc; 1979; 29:189-191
    • Conville, PS y Witebsky, FG; Inter-bottle transfer of mycobacteria by the BACTEC 460; DiagMicrobiol Infect Dis; 1989; 12:401-405Coira, RG; Método de Arena para la micobacterioscopía; Anal Cat Patol Clin Tuberc; 1943; 5:342-347Di Lonardo de Echenique, M; Fulladosa de Canal, G; Isola, NC y col; Micobacterias humanas deinterés clínico; Respiración; 1992; 7:90-93Dufour, G; Mycobacteriology; Semin Pediatr Infect Dis; 1993; 4:205-213Dunlap, NE; Harris, RH; Benjamin Jr, WH y col; Laboratory contamination of Mycobacteriumtuberculosis cultures; Am J Respir Crit Care Med; 1995; 152:1702-1704Froman, S; Will, DW y Bogen, E; Bacteriophage active against virulent Mycobacterium tuberculosis:Isolation and activity; Am J Public Health; 1954; 44:1326-1333González Montaner, LJ; Compendio de Tisiología; López Libreros Ed; Buenos Aires:13-18Heifets, L y Lindholm-Levy, P; Dilemmas and realities in the laboratory diagnosis of tuberculosis inlow income countries; Int J Tuberc Lung Dis; 1999; 3:88-893.2. Apéndice. Roberto Koch: un hombre, un idealPor el Dr. Angel Schiaffini Mauro (†)Publicado en Respiración; 1986; 1:9-14A cien años del descubrimiento del bacilo de la tuberculosis, trataremos de evocar a uno de loshombres que con su extraordinaria visión, con su inagotable energía, con su enorme capacidad detrabajo, hizo posible ese milagro científico: Roberto Koch.Este hombre genial, comenzó, en circunstancias modestas y valiéndose únicamente de sus propiasvirtudes. Así desde esa posición, llegó a marcar derroteros completamente inéditos en lainvestigación, revolucionó la medicina preventiva y marcó nuevos rumbos en la lucha contra lasenfermedades infecciosas. Roberto Koch ha sido un maestro, no solamente del razonamiento y delmétodo, sino también de la autocrítica.A esto ha contribuido no sólo su talento, sino las experiencias e impresiones que recogió en susendero, hasta alcanzar el peldaño de la gloria. Trataremos de trazar la semblanza de ese hombre yde su ideal.Roberto Koch, nació en Klausthat (Harz), pequeña ciudad del Reino de Hannover, el 11 dediciembre de 1.843, fue el tercero de trece hermanos (11 varones y 2 mujeres), dos de ellosfallecidos en la infancia. Su padre era empleado de las compañías mineras que operaban en laregión, mientras que su madre se dedicaba al cuidado del hogar. El sueldo del padre difícilmentealcanzaba para la manutención de la casa y la economía del hogar paterno durante los primerosaños, fue muy dura y difícil; los ingresos eran precarios y las privaciones muchas. La educación deKoch se desarrolló entonces en un ambiente severo, dentro de una familia poco adinerada, peroculta. Aun cuando no dejaba de rodearle un gran afecto, tuvo que procurarse todo, mediante lalucha y el trabajo. Esto sirvió para templar su espíritu, sin por ello sentirse ni héroe, ni mártir y sinque la estrechez económica le oprimiesen o confundiesen.De niño demostró un notable afán de saber, a los cuatro años y medio luego de haber aprendido ensecreto a leer y escribir bajo la égida de sus hermanos y después de haber sorprendido con esosconocimientos a sus padres, comenzó a frecuentar la escuela primaria. Desde esos primerosmomentos demostró gran afición por las plantas y los animales, a la vez que coleccionaba insectos
    • y minerales; y poseía cierta habilidad por el dibujo y buen gusto por la música. Sin demostrar dotesde niño prodigio, sentíase dichoso si podía enseñar sus hallazgos a sus mayores y más aún si podíao tenía oportunidad de hacerlo frente a algún ocasional amigo.De niño, Koch era retraído, mucho más callado que sus hermanos y, en general, se sustraía a losjuegos y prefería dedicarse en algún rincón oculto a su afición de coleccionista. Recorría lasmontañas de Harz coleccionando muestras de plantas y era estimulado por un tío, el Dr. Biewend aquien le debió la enseñanza del arte que nacía por aquella época: el daguerrotipo precursor de lafotografía que tanto habría de servirle después para efectuar sus microfotografías. En 1851, congran sacrificio sus padres lo inscribieron en el Gymnasio de Klausthal para que continuaraestudiando.En el colegio secundario demostró gran facilidad para las matemáticas y las ciencias naturales. Suspasatiempos favoritos, en ese entonces, eran el piano, la cítara y el juego de ajedrez.A pesar de su carácter reservado, gozaba, entre sus compañeros, de general simpatía, sedestacaba por su buena memoria, su habilidad para el dibujo y su agradable exposición oral.Hacia el término de sus años de colegial, Koch manifestó un vehemente deseo de emigrar,influenciado posiblemente por varios de sus hermanos que se habían marchado a Estados Unidos,pero sus padres le hicieron desistir de la idea.En 1862, se inscribió en la Facultad de Ciencias Naturales de la Universidad de Gottingen paraseguir, conforme a los deseos de sus padres, la carrera del profesorado y poder así, en términorelativamente breve, labrarse una posición independiente, pero en el segundo semestreresueltamente se inscribió en la Facultad de Medicina.Allí, según lo reconoció más tarde, sufrió el influjo de Jacob Henle, el anatomista más importante desu época, que ejercía sobre el alumnado una influencia notable, más allá de los límites de sumateria y que según Koch le dio todo el entusiasmo por la investigación, lo mismo que el fisiólogoGong Meissner y el clínico Hasse.Sus estudios en la Universidad fueron intensos y continuados. En 1865 recibió un premio por untrabajo «Sobre la existencia de células ganglionares en los nervios del útero». Este principianteluchador acompañó el trabajo con un lema: «Nunquam otiosus». Quizá de esa época de primerasluchas intensas es ese otro lema que acompañó al Maestro toda su vida: No ceder.Después de cursar la carrera en seis semestres, presentó su tesis sobre investigaciones con elácido succínico. El tema, bien documentado, y claro, escrito con un estilo conciso, le valió sugraduación con «eximia cum laude» en 1866.Durante esas vacaciones, a pedido de su madre pasó con ella unos días en un pequeño balneariohaciéndole compañía y ella le llamó «un consuelo, un apoyo, un compañero cariñoso». A esaseñora modesta y según las crónicas amable y simpática sólo le fue dado asistir a una pequeñaparte de la brillante carrera de su hijo, porque falleció a los 52 años.Por razones de orden económico y familiar, Koch, resolvió seguir la carrera de médico práctico, apesar de haber demostrado una asombrosa madurez científica ya a los 22 años y no obstantehaberle ofrecido varios profesores su apoyo a fin de orientar su carrera en el sentido académico.Durante seis meses, se estableció en Berlín, siguió los cursos de Virchow que, por entonces, era lamáxima figura de la medicina alemana.Luego, en 1866, comenzó el ejercicio de su profesión en Hamburgo, ciudad que en agosto de esemismo año fue asolada por una epidemia de cólera, que periódicamente aparecía causandoverdaderos estragos. Koch tuvo oportunidad de presenciarla, tomó apuntes, notas y manuscritosque aún hoy se conservan. Allí actuó como médico interno en el Hospital General, al poco tiempo setrasladó al manicomio de Lagenhagen en Hannover donde se le había otorgado un puesto que le
    • permitía además el ejercicio de la medicina con clientela privada. Pero el director le era hostilmostrándole una antipatía que hacía imposible su permanencia en la casa.El 16 de julio de 1867, contrajo matrimonio con Emmy Frantz, hija del intendente general deKlausthal. Nació, al año, su única hija Gertrudis. Luego se estableció en Niemegk y en Rackwitz,antigua provincia prusiana de Posen.Esos años de peregrinaje, compuestos casi exclusivamente de breves temporadas en cada lugar,demostraban su disconformidad. Actuó como médico de aldea y los honorarios no le alcanzaban nipara cubrir las necesidades más imperiosas. Esto le dio fuerzas y tras la intensa actividadprofesional hallaba tiempo y tenía el ánimo suficiente para efectuar ciertos trabajos científicos.En 1870, iniciada la guerra Franco-Prusiana se alistó como voluntario. Actuó primero enformaciones de segunda línea y luego en un hospital militar habilitado en territorio francés, en lascercanías de Orleans, donde adquirió valiosa experiencia al asistir a gran número de enfermos defiebre tifoidea.Regresó de Francia con crecidas ambiciones, Rackwitz era un ambiente demasiado pequeño parala magnitud de sus aspiraciones. En 1872 se sometió a las pruebas exigidas para ocupar el cargode médico sanitario del distrito, en la vecina ciudad de Wollstein (actualmente Wolsztyn, Polonia).Con su esposa y su pequeña hija de cuatro años, habitó en una de las pocas casas grandesexistentes. Poseía una respetable clientela y rápidamente se impuso como médico de consulta.Como la casa lo permitía la convirtió en un laboratorio experimental, con toda clase de animales, ala par que la transformó en museo. Es clásica la descripción de su consultorio. Una sencilla mesa detrabajo, cubierta de numerosos papeles ordenados, que servían para tomar notas o registrar datos yque eran intocables aún para el sentido de limpieza de la dueña de casa. La habitación estabadividida por una cortina, la parte posterior servía de laboratorio. En él, abundaban los cultivos debacterias y hongos desarrollados sobre papas, medio que en aquel tiempo solía emplear sobre todoel botánico Ferdinand Cohn de Breslau, para el estudio de microorganismos. Además, estabadotado de recipientes de vidrio, para pequeños animales de ensayo, de un microscopio, deinstrumentos fotográficos y de una incubadora para cultivo de bacilos recubierta de fieltro; elmicroscopio personal que comenzó a utilizar según todas las versiones, fue un regalo decumpleaños de su esposa al cumplir 28 años. Koch comenzó entonces desde ese lugar, desde esetaller, su obra maestra y empezó, así a descubrir un mundo extraño y todavía desconocido: el de losmicroorganismos.En 1873, logró observar la presencia de bastoncillos en la sangre de animales atacados decarbunco, que ya habían sido observados por Pollender en 1849, y por Ryer en 1850. A partir deese momento, se apasionó por la lucha contra esa enfermedad. En tres años de labor, Koch precisóla etiología, la epidemiología y la bacteriología del carbunco, al descubrir el ciclo evolutivo delagente causal, regido por la formación de esporos resistentes a la acción del calor y a ladesecación. Probó enseguida que los esporos germinan ante ciertas condiciones favorables. Setrata de un ciclo evolutivo con un período de vida latente seguido de una reactivación. Explicaba así,la existencia de los campos malditos que diezmaban los rebaños, áreas endémicas de carbuncoque conservaban su capacidad infectante mediante los esporos.Experimentó inoculaciones en el ratón blanco y consiguió reproducir la enfermedad y, por examenprolongado en gota pendiente, observó la multiplicación del bacilo anthracis. Quedó así demostradala historia natural del carbunco.Koch, todavía no se hallaba satisfecho, temía cometer errores, su autocrítica le ocasionabamortificantes dudas y en 1876 se trasladó a Breslau para exponer y mostrar sus investigaciones alprofesor Ferdinand Cohn, director del Instituto de Biología Vegetal. Cohn solía recibir con ciertafrecuencia comunicaciones de aficionados sobre supuestos descubrimientos relacionados con sumateria, todavía objeto de trabajos poco exactos. Así que, según confesó más tarde Cohn recibió aKoch, un ilustre desconocido, residente de una pequeña ciudad, sólo por cortesía y sin esperar grancosa de su entrevistado. Mas cuando, armado de aparatos, recipientes y animales, Koch comenzósu demostración, la atmósfera de retraimiento se fue transformando de inmediato, causándole
    • profunda impresión, tanto que mandó a llamar inmediatamente al Director del Instituto Patológico,Conheim y éste envió luego por su asistente Carl Weigert a quien dijo: «Deje Ud. todo como está yvenga a ver a Koch ese hombre ha hecho un descubrimiento magnífico... todo con sus propiosmedios y lo ha llevado hasta el fin. No queda nada para agregar. Yo creo... que Koch todavía llegaráa sorprendernos y avergonzarnos a todos nosotros con nuevos descubrimientos».Ese viaje a Breslau le brindó la certeza de que sus métodos y su razonamiento estabanencaminados. Regresó a su casa, según su esposa, radiante de felicidad. Había recobrado laconfianza en sí mismo.Esos dos hombres, Cohn y Conheim, le infundieron ánimo y fe, y se convirtieron desde eseentonces no sólo en sus consejeros científicos sino en dos leales amigos. Su trabajo sobrecarbunco fue publicado en la Cohns Baiträge ese mismo año.Debido a la calurosa acogida de Breslau, decidió repetir la experiencia ante Virchow en Berlín, peroéste lo atendió en forma muy distante, tanto que Koch se alejó defraudado y durante mucho tiempola relación quedó tirante entre la máxima figura alemana y el nuevo astro de la ciencia médica.De esa época data el uso de la laucha blanca como animal de experimentación; un médico le habíaregalado a la hija de Koch como juguete, alguno de esos animalitos y Koch descubrió su singularsensibilidad para las infecciones.Luego se dedicó a perfeccionar los métodos de coloración con anilina, ya estudiados por el jovenPaul Ehrlich, a mejorar la óptica del microscopio utilizando aceite de cedro para el objetivo deinmersión y aplicó su antigua afición, la fotografía, a la microscopía y obtuvo buenasmicrofotografías que objetivaban sus descubrimientos. Todos estos avances aparecieron publicadosen el Cohns Baiträge, en 1877, en forma de un artículo que describe la fijación y coloración de laspequeñas bacterias, el empleo de anilinas en la coloración de las mismas y los métodos parafotografiar microorganismos.Koch trabajó febrilmente, por ciertas referencias se sabe que sólo admitía o visitaba enfermos decierta gravedad, y se enclaustraba, por lo demás, en forma absoluta. Necesitaba imperiosamentetrasladarse a alguna ciudad donde pudiera hallar la posibilidad de dedicarse a su labor en formaexclusiva y de poder contar con laboratorios y bibliotecas. Pero aún habría de transcurrir muchotiempo hasta que lo lograra.A pesar de su trabajo agotador, a pesar de muchos desengaños, no perdió la serenidad y ennoviembre de 1877 le escribió a Cohn: «A pesar de que cualquier ambición está lejos de mí y noobstante trabajar por amor a las ciencias, las palabras de reconocimiento que me han llegado detantas partes, me sirven de testimonio de que, por modestos que aún sean mis trabajos, mis afanesy mi orientación científica son acertados y me servirán de estímulo para proseguir el caminoemprendido».En 1878, publicó los resultados, sobre la etiología de las infecciones traumáticas y quirúrgicasdonde afirmaba que para cada tipo de infección corresponde un microorganismo particular yespecífico. De esta manera pusieron Cohn, Weigert y Koch punto final a la controversia sobre elpolimorfismo bacteriano, que sostenía que una misma bacteria mutaba su morfología y era capaz deproducir todo tipo de afecciones infecciosas. Recién entonces, fue objeto de una pequeña distinciónformal: La Sociedad Silesiana Para el Fomento del Acervo Cultural de la Patria, de Breslau, alcumplir su 750 aniversario, lo nombró miembro correspondiente.En esa época observó la presencia de las espiroquetas de la fiebre recurrente en cortes de tejidos ylogró cultivarlas de un modo parecido al que empleó para el bacilo del carbunco e inocularla a unosmonos.Poco después le ofrecieron un puesto de médico forense en Breslau, nombramiento que lo sedujoporque unía la esperanza de dedicarse mucho más intensamente que en Wollstein a la labor
    • científica. En agosto de 1879 se trasladó a su nuevo destino. Los ingresos resultaron insuficientes yKoch, luego de dos meses, se vio obligado a regresar a su cargo anterior en Wollstein.Pero ya no hubo de permanecer mucho más tiempo allí, el Imperio Alemán, establecido en 1871,creó en 1876 como instancia central, el Departamento Imperial de Salubridad. En 1880, fuenombrado primero miembro extraordinario y luego, casi simultáneamente, miembro ordinario. FueStruck, presidente del mismo y médico personal de Bismarck quien lo conquistó para elDepartamento. Koch con su modestia pidió un sueldo digno, acorde a sus necesidades y a sucondición social.Al principio no consiguió un sitio adecuado dentro del edificio del Departamento, que era una viejacasa de familia reformada y adaptada a las necesidades de la institución. Se le asignó una pequeñapieza con una sola ventana, que formaba un enorme contraste con los demás laboratorios, queestaban generosa y espléndidamente dotados. Pero Koch se puso inmediatamente a trabajar. Pesea lo reducido del recinto contó con dos asistentes Loeffler y Gaffky. No tardó en verse rodeado decolaboradores y la bacteriología pudo así ganar nuevas salas del Instituto.Entregado de lleno al trabajo, en 1881, describió innovaciones técnicas como cultivo de gérmenesen medio sólido, al reemplazar la gelatina por agar-agar que le permitió el aislamiento ycaracterización de colonias bacterianas y la obtención de cultivos puros. La introducción de Koch,del empleo sistemático de agar-agar en placas, significó una gran ventaja. El no descubrió elsistema, ya que primeramente se utilizaba gelatina, que tenía numerosos inconvenientes hasta queun discípulo de Koch, Walther Hess, por sugestión de su esposa, empleó el agar-agar, que pocodespués utilizó el maestro hasta hacer de este medio, un medio estándar mundial de cultivo.Luego inspirado en el aislamiento de colonias en medio sólido con papa y huevo duro efectuado porSchroester en 1868, discípulo de Cohn, consiguió el cultivo y aislamiento de colonias bacterianas.Los cultivos en medios sólidos, popularizados por Koch, significaron el rápido descubrimiento denumerosos agentes etiológicos en las infectopatías.Además, estudió los métodos de esterilización, experimentado con agentes físicos y químicos.Comprobó la mayor eficacia del vapor de agua sobre el calor seco, la menor capacidad antisépticadel ácido fénico respecto del iodo y el sublimado corrosivo.En el Congreso Internacional de Medicina, en Londres, en 1.881, Koch expuso sus métodos decultivo y su rival Pasteur llegó a admitir con entusiasmo: «Cest un grand progrès».Posteriormente utilizó otros medios, con suero, sangre, alcalinización de los caldos, agregado deglicerina, azúcares, etc.Tenía en sus manos todo lo necesario para considerarse en pie de guerra, todo lo necesario parahacer cumplir sus postulados, que habían sido planteados en Gottingen por Jakob Henle, sumaestro y reiterados por él en 1876 al esclarecer la etiología del carbunco: aislar el germen en elorganismo afectado, cultivarlo y reproducir la enfermedad.En 1881 comenzó sus investigaciones sobre la causa de la tuberculosis. En esa época latuberculosis era una enfermedad corriente en los países de Europa, que cobraba sus víctimas entreniños y adultos por igual. En Prusia la mortalidad por tuberculosis se elevaba a 300 casos por100.000 habitantes. Más de un tercio de la mortalidad infantil, entonces muy elevada, era debida ala tuberculosis y una de cada dos muertes ocurridas entre los 15 a los 45 años de edad era causadapor esta enfermedad.Las teorías sobre tuberculosis eran contradictorias, Laënnec y Grancher sostenían su naturaleza noinfecciosa con numerosas y diferentes manifestaciones (tubérculos grises y amarillos). RudolfVirchow, sostenía la dualidad de la tisis, la no especificidad de la consunción y de la tuberculosis a
    • los que consideraba dos procesos mórbidos diferentes, aunque habitualmente asociados, mientrasque otros la consideraban de origen neoplásico o hereditario. Sólo Villemin y Conheim aportabanpruebas inequívocas de la naturaleza infecciosa.Como culminación de un semestre de intensos desvelos Koch presentó el 24 de marzo de 1.882, sutrabajo cuyo título original era «Sobre la Tuberculosis», que luego fue cambiado por «La etiología dela Tuberculosis» en la Sociedad Fisiológica de Berlín bajo la presidencia del profesor DuboisReymond.La noche del 24 de marzo, el mundo científico acababa de escuchar, el trabajo más completo,exhaustivo y claro sobre la etiología de la tuberculosis. Koch no se limitó a describir una bacteria,hasta entonces desconocida, sino que la perfección de la experimentación, el poder de convicciónde los experimentos y las numerosas conclusiones dieron a su presentación una calidadexcepcional y sin precedentes. Roberto Koch había hecho su investigación en no más de seis aocho meses.Terminada la disertación, los oyentes permanecieron paralizados en sus asientos, tan fascinados,que según se cuenta se olvidaron de aplaudir.Después de un silencio impresionante, el Presidente abrió la discusión, pero por primera vez en lahistoria de la sociedad no hubo discusión. Ningún oyente se levantó para hacer un comentario. Nohabía lugar para comentario o crítica alguna. Todos los ojos se volvieron instintivamente haciaVirchow que había honrado la sesión con su presencia. Pero el león había sido derrotado. Porprimera vez permaneció silencioso. Su fortaleza, la fortaleza del dualismo se acababa de derrumbary caía para siempre en ruinas. Virchow sin hacer ningún gesto expresivo, se levantó y abandono lasala.El manuscrito de los apuntes leídos en esa sesión se conservan en el Instituto Roberto Koch deBerlín y el trabajo se publicó en el Berliner Klinische Wochenschrift.John Tyndall dió a conocer al público de habla inglesa los trabajos de Koch publicando ese mismoaño en forma de carta un extracto de los mismos en el London Times, el que apareció en el númerodel sábado 22 de abril, al día siguiente el New York World de EE.UU. publica la noticia telegráfica.En 1884, Koch publicó un segundo trabajo sobre «Etiología de la Tuberculosis» donde desarrollabael tema en forma más extensiva.En ese mismo año comprobó que la virulencia del bacilo persiste varios meses en el esputodesecado y asignó a éste el principal papel en la propagación de la enfermedad.Entre 1883 y 1884 un nuevo triunfo logró Koch al demostrar la etiología y epidemiología del cólera alencontrar que el bacilo coma es el agente causal del cólera morbo. Las investigaciones se iniciaronen Alejandría. Allí fueron enviadas dos misiones, una francesa y otra alemana para estudiar un broteepidémico. La epidemia declinó en forma espontánea aunque uno de los investigadores franceses,Thuiller, falleció por la enfermedad. Interesado en el tema, logró que lo enviaran a la India, paracontinuar sus estudios. Allí identificó fehacientemente un «coma bacillus» en las heces coléricas,germen al que atribuyó la etiología del cólera. A su regreso, después de duras y penosas tareas enlugares incómodos, sucios y peligrosos había visto en la India cosas admirables, pero a través delmicroscopio. Sólo no había visto la India dijo Unger. Bismark lo condecoró y además el gobiernoprusiano le otorgó una donación de cien mil marcos. En 1884 también descubrió el germen de laoftalmía de Egipto o conjuntivitis infecciosa (Bacilo de Koch-Weeks). Al año siguiente se creó en laUniversidad de Berlín la Cátedra de Higiene y Bacteriología, de la cual fue nombrado profesor titular.En agosto de 1890, durante el 100 Congreso Internacional de Medicina celebrado en Berlín ypresidido por Virchow, Koch pronunció una conferencia sobre la investigación bacteriológica. Allíreconoció las diferencias entre los bacilos tuberculosos aviar y humano. Mencionó sus experienciascon drogas capaces de inhibir el desarrollo del Mycobacterium tuberculosis eran más eficaces «invitro» los compuestos de oro, pero sin resultados clínicos. Allí anunció la obtención de una sustancia
    • capaz de detener el crecimiento bacilar no sólo en el tubo de ensayo sino también en el animalenfermo.El 13 de diciembre de 1890 publicó en el Deutsche Medisinische Wochenscrift su trabajo sobre «unremedio contra la tuberculosis» donde relataba los ensayos que efectuó en el hombre, sin aclarar lacomposición de su «remedio». En enero de 1891 apareció en el mismo órgano la composición yforma de obtención de la tuberculina. Anunció que los cobayos sanos tratados, eran refractarios a lainoculación tuberculosa y que en los cobayos con tuberculosis generalizada pudo obtener ladetención y retroceso del proceso mórbido. Desde luego, eso significaba la curación de laenfermedad por un método específico.Estas noticias provocaron grandes esperanzas. Su prestigio como hombre de ciencia y la ansiedadhicieron todo lo demás. Desde todas partes del mundo, médicos y pacientes se trasladaron a Berlínen busca de la linfa de Koch. Y allí a la esperanza sucedió el fracaso. Fue tal la demanda quealgunos embaucadores llegaron a vender cerveza esterilizada en lugar de tuberculina. Los fracasosse acumularon rápidamente. Tal vez hubo, por parte de Koch, una valoración demasiadoapresurada. No obstante por su valor diagnóstico, la tuberculina constituyó una de las piedrasangulares de la nombradía de Koch. El principio de la supuesta acción curativa de la tuberculinaemanaba del curso particular de las reinoculaciones subcutáneas en el cobayo infectado, el luegoestudiado fenómeno de Koch. Pese a este fracaso Koch entregó a la Humanidad dos elementoscapitales para el diagnóstico de la tuberculosis: el diagnóstico de infección por reactividadtuberculínica y el diagnóstico de enfermedad por el hallazgo del bacilo.Este hecho afectó mucho al Maestro, pero igual siguió trabajando, y logró derivados más purificadosde su linfa.En 1891 se creó en Berlín el Instituto para el estudio de las Enfermedades Infecciosas, que fuedirigido por Koch hasta 1904, a quien sucedió luego Gaffky.En 1893 su esposa lo abandonó, después de 26 años de matrimonio y se divorció. Tres meses mástarde, se volvió a casar con una actriz de veintiún años, Hedwig Freiburg. Este casamiento fuemotivo de escándalo, y se dijo que sus amigos de Klausthal llegaron a retirar la placaconmemorativa que habían hecho colocar en su casa natal.Desde 1896 a 1907 Koch estuvo lejos de su país con estadías prolongadas en Africa Oriental,Rhodesia, Africa del Sur, India y Nueva Guinea donde satisfizo su antigua vocación de exploradorcientífico.En 1905 recibió el Premio Nóbel de Medicina y consagró su disertación a la lucha contra latuberculosis. En 1906 volvió al Africa para estudiar en el propio terreno la tripanosomiasis o enfermedad del sueño. En 1908 visitó los Estados Unidos y luego Japón donde su discípulo Kitasato le organizó una gran recepción. Ese mismo año fue designado para presidir la delegación de su país al Congreso Internacional de la Tuberculosis en Washington y luego regresó a Alemania. El 17 de abril de 1910 presentó un trabajo sobre epidemiología de la tuberculosis en la Academia de Ciencias de Berlín. Dos días más tarde sufrió una inesperada crisis anginosa que le impuso reposo absoluto durante varias semanas. En busca de un ambiente tranquilo se trasladó a Baden Baden, en compañía de su mujer y de su ayudante Moller, y se internó en un sanatorio. El 27 de mayo, a las diecinueve horas, el médico lo encontró sentado en un sillón frente a la ventana abierta, parecía dormido, estaba muerto. El 30 de mayo, a las cinco de la tarde, sin pompa alguna, según sus propios
    • deseos, sus restos fueron incinerados. Esa misma noche sus cenizas fueronllevadas a Berlín, donde están depositadas en el mausoleo donado por susamigos y discípulos en el Instituto Roberto Koch.Koch, en sus sesenta y seis años de fructífera vida, fue un genio y un hombre.Como genio, tuvo la virtud de poner en práctica, exactamente y en el momentopreciso esa cualidad sencilla que es la paciencia, a la que agregó intuición,capacidad de trabajo y tenacidad. Como hombre «Koch veía en la simplicidad lamáxima expresión de la elegancia» (Gosio). Era sencillo, gentil y sociable. «Ensu sin igual amor al trabajo, ponía grandes exigencias a sus colaboradores perolas mayores se las imponía a él mismo» (Mollers). Era modesto, en su tratopara con los demás era correcto sin ser demasiado simpático, se ha conservadouna frase suya, «La mujer, puede permitirse ser dulce, el hombre, es preferibleque sea ácido». Pero en realidad él, era agrio y gruñón cuando se le sacaba desu mundo que le abstraía por completo. Cuando se le preguntó qué opinabasobre la felicidad, él respondió: «La felicidad consiste en la pasión por lainvestigación». Decía con modestia: «He trabajado cuanto he podido y si miséxitos han superado a los de otros, la razón de ello está en que en misperegrinajes en el campo de la medicina he pasado por regiones donde el oroestaba aún en los lados del camino y esto no constituye en realidad un granmérito».Koch ha sido un Maestro, por su obra y por su ideal, cuya luz ha iluminado atodos los científicos del mundo entero mostrándoles el camino de la verdad.3.3. El genoma del M. tuberculosisEl estudio del genoma del M. tuberculosis puede traer un impacto substancialsobre el conocimiento de la enfermedad y generar nuevos medios deprevención y tratamiento de la misma (Cole).Siguiendo a Manabe y col, señalemos que el ácido desoxiribo nucleico (DNA)de los organismos varía mucho en su contenido, y así en los virus estáconformado por unas 5 mil pares de bases (bp), en los microbios que viven enlibertad, para el Mycoplasma genitalium, 580 mil bp y para las bacterias entre0,6 y 10 millones de bp en su contenido genético. En el ser humano seconsideran unas 3 billones americanos de bp (3000 Mb).En 1995 (Strauss y Falkow) se completó la primera secuencia de unorganismo vivo, el Haemophilus influenzae, con 18.301.370 bp. Luego secompletó la de un parásito, el Plasmodium falciparum, con 27 millones debp con 80% de adenina y timidina (William); el Saccharomycescerevisiae, y el de un gusano, el Caenorhabditis elegans, con 97 millonesde bp.Para 1995 señalaba Cole que había muchas silmilaridades entre losgenomas de las micobacterias, así que mucho de lo aprendido con el M.leprae se podía aplicar al del M. tuberculosis.La secuencia genómica completa del M. tuberculosis H37Rv fuecomunicada por Cole y col en 1998, señalando que estaba constituida por4.411.529 bp. El DNA era de guanina-citosina en el 67% y de adenina-tirosina en el 34%, conteniendo 3.924 genes codificados de proteínas.Un descubrimiento interesante fue el encontrar elementos repetidos en elM. tuberculosis, útiles para subtipificar cepas por técnicas moleculares.Estas, llamadas secuencias de inserción («IS»), son los únicos elementosmóviles del DNA del M. tuberculosis. El M. tuberculosis tiene 16 copiasdel la secuencia de inserción (IS) 6110, la más conocida, 6 copias de la IS
    • 1081, que es repetido y estable, por lo que es poco usado en los estudiosepidemiológicos y otros 32 elementos repetidos del genoma, de recienteconocimiento. El IS 990 es un elemento con secuencia de inserción enuna sola copia que podría tener aplicación en el diagnóstico de lainfección tuberculosa (Dziadek y col). Otro elemento que se encuentra esel IS 1607 que se presenta como una sola copia en el genoma del M.tuberculosis, M. bovis y M.bovis (BCG). Esta secuencia de insercióntambién existe en el M. microti y el M. africanum, pero no se la encontróen 69 cepas de 19 especies de micobacterias atípicas analizadas por PCRe hibridación, y por tal parece ser específica del M. tuberculosis (Dziadeky col).Otro descubrimiento fue la identificación de muchos genes regulatorios,habiendo 13 factores sigma de RNA polimerasa. Los factores sigma sonlos promotores para reconocer las subunidades de RNA polimerasa yexpresan condiciones génicas de los M. tuberculosis, y su hallazgosugiere que el bacilo tiene un rico repertorio de estrategias adaptativasque son mediados por estos factores. Hay, además 140 reguladores detranscripción y 50 reguladores de dos componentes que transmitenseñales dentro del citoplasma y permiten a la bacteria producir cambiosde adaptación.El M. tuberculosis tiene también un genoma rico en secuencias de genespara la biosíntesis y degradación de los lípidos, que superan el número de250. Ello corresponde a la pared celular compleja, que contiene ácidosmicólicos, glicolípidos, y complejos conjugados de carbohidratoslipídicos.El M. tuberculosis tiene dos sistemas para la síntesis de ácidos grasos, lasintasa de ácidos grasos I y II (FAS I y II). Estos sistemas FAS estánasociados a los blancos de las drogas antituberculosas, teniendo 7actividades enzimáticas: acetil-transferasa, maonil-transferasa, b-queto-acil-sintasa, b-queto-acil-reductasa, b-hidroaxil-dehidratasa, enoil-reductasa y tioestearasa. La acción de la enoil-reductasa de la FAS IIcorresponde a la enzima de Inh A que es el punto de acción de isoniaciday etionamida. La Kas A, proteína de la b-queto-acil-sintasa de la FAS IIes otro punto de ataque de la isoniacida. Además dos subunidades delsistema FAS II están implicados en la resistencia a la isoniacida. Tambiénen el genoma del M. tuberculosis hay numerosos genes para b-oxidaciónde lípidos, que es una fuente de energía.Ya se han comenzado a analizar diferentes genomas en formacomparativa, para encontrar diferencias que puedan explicar algunasacciones. Se estudian los genomas de M. leprae, M. bovis (Gordon y col),M. bovis (BCG), M. avium y una cepa muy virulenta de M. tuberculosis,la CDC 1551 («Osh Kosh») (Valway y col).Otra área de investigación del genoma lo constituye la patogénica. El60% de los genes identificados no tienen función conocida, y unaprioridad es encontrarla.Una posibilidad es elaborar «slides» conteniendo en posiciones fijasfragmentos de DNA de cada gen del M. tuberculosis y así obtener nuevainformación del gérmen en estudio («microarray»)(Busquets y Agustí).ReferenciasBusquets,X y Agustí, AGN; Chip Genético («ADN array»): el futuro ya
    • está aquí; Arch. Bronconeumol; 2001;37:394-396Cole, S; Basic science; en The challenge of tuberculosis; The LancetConference; Washington DC, Septiembre 14-15, 1995: pag 11-12Cole, ST; Brosch, R; Parkhill, J y col; Dechiphering the biology of M.Tuberculosis from the complete genome sequence; Nature; 1998;393:537-544Dziadek, J; Wolinska, I; Sajduda, A y col; IS 1607, a single-copyinsertion sequence-related element of Mycobacterium Tuberculosiscomplex; Int J Tuberc Lung Dis; 2000; 4:1078-1081Gordon, SV; Eiglmeier, K; Garnier, T y col; Genomics of Mycobacteriumbovis; Tuberculosis (Edinb); 2001; 81:157-163Grange, JM; Ordnung in das chaos (correspondence); Int J Tuberc LungDis; 2000; 4:186Grosset, JH; Bacteriology of tuberculosis; en Reichman, LB y Hershfield,ES(Ed); Tuberculosis. A comprehensive international approach; MarcelDekker, Inc; Nueva York; 1993: pag 49-74Grosset, J; Truffot-Prenot, CH y Cambau, E; Bacteriology oftuberculosis; en Reichman, LB y Hershfield, ES (Ed); Tuberculosis. Acomprehensive international approach; Marcel Dekker, Inc; Nueva York;2ª. Ed; 2000: pag 157-185Gutiérrez, M; Samper, S; Jimenez, MS y col, Identification byspoligotyping of a caprine genotype in Mycobacterium bovis strainscausing human tuberculosis; J Clin Microbiol; 1997; 35: 3328-33303328-3330Manabe, YC, Dannenberg, AM y Bishai, WR; What we can learn fromthe Mycobacterium tuberculosis genome sequencing projects, Int JTuberc Lung Dis; 2000; 4(s):s18-s23Pfyffer, GE; Auchenthaler, R; van Embden, JD y van Soolingen, D;Mycobacterium canetti, the smooth variant of M. Tuberculosis isolatedfrom a Swiss patient exposed in Africa; Emerg Infect Dis; 1998; 4:631-634Reniero, A; Moscatelli, J; Kantor, IN y Ritacco, V; Early detection ofMycobacterium tuberculosis laboratory cross-contamination in a BuenosAires hospital; Int J Tuberc Lung Dis; 1999; 3(supl 1):s173Strauss, EJ y Falkow, S; Microbial pathogenesis: genomics and beyond;Science; 1997; 276:707-711Valway, SE; Sanchez, MP; Shinnick, TF y col; An outbreak involvingextensive transmission of a virulent strain of M. Tuberculosis; New Eng JMedic; 1998; 338:633-639William, N; Europeans move on from yeast to tb; Science; 1996; 272:27-28Youmans, GP; Tuberculosis; WB Saunders Cy.; Philadelphia; 1979:1-73.4. Tuberculosis por Mycobacterium bovisLa infección y enfermedad por M. bovis fue frecuente antes de lapasteurización de la leche de vaca y de los controles sanitarios de losmataderos. Desde que se tomaron esas medidas, la incidencia disminuyó,y sirve de ejemplo lo sucedido en Francia, donde el 10% del ganado teníatuberculosis y el M. bovis representaba el 1,5% de las enfermedadesproducidas por el M. tuberculosis complex en el ser humano paramedidos del siglo XX, habiendo en la época actual casi desaparecido (
    • menos del 0,5%) como problema de salud pública (Robert y col).Tradicionalmente la tuberculosis por M. bovis era adquirida en la niñezcomo consecuencia de la ingestión de leche de vacas contaminada. Arena,bacteriólogo de la tuberculosis, se ocupó en 1940 del tema, y Martini loestudió en 1970. Hoy las pocas infecciones que ocurren y que puedendesarrollar enfermedad corresponden a trabajadores de los mataderos ovinculados con la cría y faenamiento del ganado, ya sean veterinarios,ganaderos, peones, etc.(Obs 3.4.1. y Obs 3.4.2.). Fig 3.4.1. Panadizo tuberculoso Fig 3.4.2. Adenopatía Fig 3.4.3. Radiografía de (primoinfección satélite tuberculosa en tórax, sin evidencias de accidental) dedo índice región supracondílea. patología. mano derecha. Fig 3.4.6. Radiografía de Fig 3.4.5. Cicatriz de Fig 3.4.4. Cicatriz de tórax de paciente de fístula de ganglio exéresis del ganglio tuberculosis pulmonar tuberculosoaxilar. supracondíleo. bilateral por M. bovis.Obs 3.4.1. Primoinfección tuberculosa accidental por M. bovis (Fig. 3.4.1.a 5.)Corresponde a un niño que trabajaba en una barraca de cueros, donde sepinchó accidentalmente con un pelo de un cuero de vaca. Desarrollo de unpanadizo crónico en dedo índice de mano derecha, con adenopatía encodo, supracondílea, y luego axilar del mismo lado, que desarrolló fístulacutánea. El material recogido de la zona ungueal y de la biopsiaganglionar resultó positivo para M. bovis. La estructura patológica delganglio correspondió a una tuberculosis ganglionar granulomatosa ycaseosa. Tratamiento. Curación. No hubo compromiso respiratorio.Obs. 3.4.2. Tuberculosis pulmonar bilateral por M. bovis.Paciente de sexo masculino de 39 años de edad, trabajador en elmatadero. Desarrolló tuberculosis pulmonar (Fig 3.4.6.), el estudiobacteriológico demostró que se trataba de un M. bovis. Tratamiento y
    • curación. Corresponde a una tuberculosis de origen laboral.Las rutas de la infección eran las correspondientes a la vía alimentaria, pero hoy, en la forma que sedesarrolla la infección, parece más segura la por vía aerógena, aunque no puede descartarse laalimentaria, más que por ingesta de alimentos infectados, por contaminación laboral de las manos.La transmisión se hace habitualmente del ganado al hombre, pero no se puede desdeñar laposibilidad de contagio interhumano (Grange). Ya señaló Kantor la importancia de la industrialechera, que con la pasteurización bajó la incidencia de tuberculosis de origen bovino en lapoblación de Argentina, ya que en la misma no se encuentran micobacterias.En un país donde la enfermedad es endémica en el ganado y presenta una tasa de prevalenciadetectada por faena de un 5% aproximadamente, la mano de obra de frigoríficos y mataderos, comola ocupación directamente en tareas rurales, está en un riesgo superior al de los que tienen otraocupación (Nader y col). Países con infección del ganado vacuno, incluyendo los búfalos, comoAustralia, han tomado serias medidas de control, utilizando el estudio de la infección tuberculosacon pruebas tuberculínicas, que aunque de poca sensibilidad (alrededor del 70%), ésta aumenta alrepetírselas en forma periódica durante años (Cousins y Roberts).Desde el punto de vista patogénico, hay una cierta similitud con la infección por el bacilo humano.Sin embargo se necesitan mayores estudios con el objeto de comprender el ciclo de la infección enel ganado, a efectos de lograr mejores medidas para el control y erradicación de la enfermedad(Neill y col).Pareciera, además, que hay una incidencia mayor de M. bovis sobre M. tuberculosis en lastuberculosis extrapulmonares y su incidencia en nuestro medio se acerca al 1% del total detuberculosis diagnosticadas por cultivo. La incidencia en los pacientes con la co-morbilidad SIDA ytuberculosis es similar.Se ha desarrollado una prueba para detectar interferon-gamma que es rápido para demostrar pormedio de un examen de laboratorio de respuesta inmune mediada por células, la presencia detuberculosis. La respuesta como infección tuberculosa es indicada por una predominancia de larespuesta de interferon-gamma frente al antígeno de PPD bovino. Desde 1988, esta prueba(Bovigam, TM) ha sido ampliamente utilizada habiendo sido la sensibilidad entre el 81,8% y el 100%para ganado bovino con cultivo positivo para M. bovis con una especificidad entre el 94 y el 100%.La prueba detecta infección antes que la reactividad sea positiva, pudiendo ser aplicada en elganado vacuno tuberculino-negativo para descartar la infección tuberculosa. Varios países la utilizanen forma rutinaria para reconocer el ganado bovino, búfalos y cabras infectadas por M.bovis (Woody Jones).Cousins y col señalan que el estudio del DNA por «fingerprinting» o «huella digital» (Polimorfismode la longitud de los fragmentos de la restricción, «Restriction fragment length polymorphism» o«RFLP»), con el uso del marcador genético más frecuente, el IS6110, está presente en sólo una odos copias en el M. bovis. El nuevo método de «spologotyping» parece más interesante paratipificar M. bovis que tienen un sola copia de IS6110.Desde el punto de vista del tratamiento conviene recordar que el M. bovis es resistente natural a lapirazinamida, por lo que el tratamiento no debe incluirla (Cousins y Dawson).Conviene señalar que el M. bovis es patógeno para numerosas especies mamíferas, no sólo losbovinos, sino también los cérvidos y ocasionalmente los carnívoros. La transmisión zoonótica entrelobos marinos, rinocerontes y ciervos ha sido señalada.También en ratones de campo, tejones, hurones, erizos, armiños, así como en liebres y conejos,cerdos, gatos, ovejas y cabras (Coleman y Cooke). Ha habido descripciones en pájaros, elefantes yotros mamíferos. Michalak y col han descripto una transmisión entre humanos y elefantes. Unaepidemia de tuberculosis en gansos (Anser anser) ha sido descripta por Ozcan y col, pero si bien elgérmen hallado fue un bacilo ácido alcoholresistente, no se lo pudo tipificar. Artois y col señalan la
    • necesidad de controlar las infecciones de los animales salvajes, que pueden comprometer al serhumano, y comprenden entre ellas a la tuberculosis producida por M. bovis.El desarrollo del genoma del M. bovis permite el estudio por medio de la epidemiología moleculardel seguimiento de la epidemia no sólo en el ganado vacuno sino también en los probablesreservorios y transmisores salvajes de la infección. Skuce y Neill señalan que los estudios detipificación molecular de las cepas aisladas han permitido valiosa información para el control de laepizootia en numerosos países, y muy especialmente en Nueva Zelandia, donde la tipificaciónmolecular forma parte del estudio integral del control de los M. bovis, no solamente en lastestificaciones del ganado, sino también en los animales silvestres o salvajes que pueden estarinfectados (Coleman y Cooke).ReferenciasArena, AR; Importancia de la tuberculosis bovina y su relación con la epidemiología humana; AnalCat Patol Clin Tuberc; 1940; 2:327-348Artois, M; Delahay, R; Guberty, B y Cheeseman, C; Control of infectious diseases of wildlife inEurope; Vet J; 2001; 162:141-152Coleman, JD y Cooke, MM; Mycobacterium bovis infection in wildlife in New Zealand; Tuberculosis(Edinb); 2001; 81:191-202Cousins, D y Dawson, DJ; Tuberculosis due to Mycobacterium bovis in the Australian population:cases recorded during 1970-1994; Int J Tuberc Lung Dis; 1999; 3 :715-721Cousins, DV y Roberts; Australia´s campaign to erradicvate bovine tuberculosis: the battle forfreedom and beyond; Tuberculosis (Edinb); 2001; 81:5-15Cousins, D; Williams, SN y Dawson, DJ; Tuberculosis due to Mycobacterium bovis in the Australianpopulation: DNA typing of isolates, 1970-1994; Int J Tuberc Lung Dis; 1999; 3:722-731Grange, JM; Mycobacteriun bovis infection in human beings; Tuberculosis (Edinb); 2001; 81:71-77Kantor, IN; La tuberculois bovina en el hombre; Rev Arg Tuberc Enferm Pulm y Salud Publ; 1982;13:11-16Kantor, IN; Micobacterias aisladas de muestras de leche en Buenos Aires, Argentina; Rev ArgTuberc y Enferm Pulm; 1976; 37:57-59Martini, MA; Mycobactyerium bovis como agente productor de tuberculosis humana; Anal Cat PatolClin Tuberc; 1970; 29;192-204Michalak, K; Austin, C; Diesel, S y col; Mycobacterium tuberculosis infection as a zoonotic disease:transmission between humans and elephants; Emerg Infect Dis; 1998; 4:283-287Nader, AJ; Ambroggi, MG y Pellegrino, FC; Un estudio de casos y controles para estimar el riesgorelativo de contraer la tuberculosis causada por Mycobacterium bovis comparado conMycobacterium tuberculosis; Respiración; 1986; 1:77-79Neill, SD; Bryson, DG y Pollock, JM; Pathogenesis of tuberculosis in cattle; Tuberculosis (Edinb);2001; 81:79-86Ozcan, K; Beytut, E; Aydin, F y Tuzcu, M; Tuberculosis in geese (Anser anser) in Turkey; Avian Dis;2001; 45:755-759