Vistazo a un caso clinico donde el diagnostico aparente es diabetes Tipo ll, sorpresa n.n, ES SINDROME METABOLICO

1. Diagnóstico y tratamiento de la diabetes
mellitus tipo II
Caso problema I
Samantha Lizeth Reyes Acosta 289931
Perla Gabriela Rubio Vega 289839
Sofía Rodríguez Jiménez 289823
Alejandro Chávez
Jorge Alexis López Parra 290051
José Gustavo García Acosta 289976

2. Diabetes
 Síndrome
 Manifestación diversos factores que lo caracterizan
 Niveles de azúcar altos en sangre
 Dos principales causas:
 Resistencia a la insulina
 Poca producción de insulina
 Puede presentar ambas

3. Mecanismo general del proceso
diabético
 Glucosa ( Fuente de energía para el cuerpo)
entra al torrente sanguíneo.
 Páncreas produce insulina:
 Hormona que transporta la glucosa hacia el tejido
muscular, adiposo y células hepáticas.
 Almacén de energía.
 Deficiencia en la producción de insulina.
 Células respectivas no responden al efecto de
la insulina.

4. Tipos de diabetes
 Dos principales:
 DIABETES TIPO I:
 Niños, adolescentes y adultos jóvenes
 Producción nula o de poca insulina (destrucción de células β)
 Producida por dos mecanismos: inmunológicos e idiopáticos.
 DIABETES TIPO II:
 Más común
 Edad adulta
 Resistencia a la acción de la insulina y falla de células β.

5.  DIABETES GESTACIONAL
 Intolerancia a la glucosa durante el embarazo
 Hormonas contrarreguladoras (placenta)
 Defectos genéticos
 En células β
 Acción de la insulina
 Enfermedades pancreáticas
 Infecciones
 Síndromes genéticos asociados
 Endocrinopatías

6. Membrana celular
 Rodea a la célula:
 Define su extensión
 Mantiene diferencias entre el contenido celular y su
entorno
 Regulación del paso de sustancias ( permeabilidad)
 Comunicación intercelular

7. Características
 Bicapa lipídica:
 Fosfolípidos (principalmente)
 Extremo hidrófilo (cabeza polar)
 Extremo hidrófobo (cadenas de ácidos grasos)
 Colesterol
 Rigidez
 Proteínas de membrana
 Transportadores de iones o solutos
 Carbohidratos
 Señalización
 Anclados a glicoproteínas o glicolípidos
 Anfipática
 Permeabilidad selectiva
 Motilidad ( modelo de “mosaico fluido”)

9. Transporte de sustancias a través de
la membrana plasmática
 Permeabilidad de la membrana:
DIFUSIÓN
Mayor concentración
Menor concentración
•Pequeñas moléculas no polares se difunden a través de la
membrana
•Es impermeable a moléculas con carga (iones)

10. Proteínas transportadoras:
 Cada proteína transporta a una clase particular
de molécula (aminoácidos, azúcares,
nucleótidos, iones)
 Las proteínas transportadoras tienen
especificidad.

11. Tipos de proteínas transportadoras
1. Proteínas acarreadoras. Se unen al soluto y cambian su
forma para unirlo.
2. Canales: Forman poros acuosos que al abrirse permiten el
paso de solutos específicos (acuaporinas, canales iónicos)
Poro
acuoso
Sitio de unión del soluto
Soluto

12. Tipos de transporte
 Transporte simple o difusión facilitada
El gradiente de concentración y la diferencia en el
potencial eléctrico (moléculas cargadas) entre ambos
lados de la membrana dirige el transporte simple y
determina su dirección.
Canales iónicos
Transporte
pasivo Acuaporinas

13. Tipos de transporte
 Transporte activo:
 Requiere que proteínas transporten solutos
a través de la membrana en contra de su
gradiente de concentración entre ambos
lados de la membrana (bombas).
 Están acopladas a un proveedor de energía
metabólica como la hidrólisis de ATP o un
gradiente iónico.

14. Formas de impulsar el transporte
activo
Proteína
Cotransportadora
Bomba impulsada
por ATP
Bomba impulsada
por luz
Gradiente
electroquímico
•Uniporte
•Simporte
•Antiporte

15. Tipos de transporte utilizados por
las proteínas acarreadoras
UNIPORTE SIMPORTE ANTIPORTE
Transporte acoplado

16. Tipos de transporte
TRANSPORTE SIMPLE TRANSPORTE
ACTIVO
Gradiente de
concentración
Canal
Proteína
acarreador
a
Difusió
n
simple

17. Mecanismo de ingreso de glucosa
a la célula.
 Glucosa
Principal sustrato energético de la
célula
Requiere una proteína
transportadora en la membrana
celular.

18.  Existen DOS sistemas de transporte:
Los transportadores de sodio y
glucosa llamados SGLT
(sodium-glucose transporters)
en contra de su gradiente.
Los transportadores de
glucosa llamados GLUT
(glucose transporters), a
favor de su gradiente.

19. SGLT
 Efectúan un transporte acoplado, en el que ingresan
conjuntamente a la célula sodio y glucosa.
Se han identificado tres
tipos de transportadores
SGLT
SGLT 1 SGLT 2 SGLT 3

20.  Se aprovecha el ingreso de sodio a favor del
gradiente electroquímico, entre el exterior y el interior
de la célula, para transportar la glucosa en contra de
un gradiente químico.

21.  Todos los SGLT tienen una estructura
secundaria similar
 Catorce dominios transmembranales en
orientación α-hélice.

22.  El transporte del sodio y de la glucosa se
realiza a través de dos vías diferentes:
La unión del sodio al SGLT genera
un cambio de conformación.
Normalmente ingresan dos
moléculas de sodio, una de glucosa
y 260 de agua.
El sodio ingresa por una
región de la proteína
cercana al extremo N-
terminal
El monosacárido
ingresa a través de la
región C-terminal

23.  Ingreso de monosacáridos en todas las
células del organismo.
Se han identificado 14
tipos de GLUT
GLUT1 – GLUT14

24. GLUT
 Glicoproteínas de 45 a 55 kDa
 Doce dominios transmembranales en estructura
α-hélice
 Ubicación y características adaptadas a las
necesidades metabólicas de los distintos tejidos
del organismo.

25. Son hidrofílicos en una
cara del cilindro α-hélice
e hidrofóbicos en la
otra.
Presentan un
sitio de
glicosilación
en la región
externa de la
membrana
Los extremos N y
C terminales se
localizan en el
citoplasma

26. La glucosa ingresa a la
célula en cuatro etapas:
Unión (transportador-
membrana)
Cambio de
conformación
(transportador) y
unión de la
glucosa
Liberación de
la glucosa en el
citoplasma
El
transportador
retorna a su
estado inicial

27. Unión
transportador
Cambio
conformacional
Unión
glucosa
Liberación
glucosa
Retorno al
estado inicial

28. Para que se efectúe el ingreso de la
glucosa:
 Formación previamente de uniones débiles
(tipo puentes de hidrógeno):
 grupos hidroxilo y carbamino del GLUT
 grupos hidroxilo de la glucosa.

29. Proteínas transportadoras de
glucosa
 Ingreso basal de la glucosa
 Utiliza a la glucosa como sensor para realizar su
transporte
 Inicia su proceso estimulado por insulina

30. Proteínas que efectúan un transporte
acoplado
Ingresan conjuntamente a la célula sodio y glucosa
 Proteína de 664 aminoácidos
Codificada por un gen localizado en el
cromosoma 22
Alta afinidad por la glucosa.
SGLT1

31.  Transporta dos moléculas de sodio por una de
glucosa o galactosa.
Se expresa en el intestino delgado y en el segmento
S3 de la nefrona proximal
GLUCOSA GALACTOSA

32. GLUT1
Ubicado en el cerebro y en los eritrocitos
Actúa como una puerta
La proteína une al azúcar en la superficie externa de
la membrana
Sufre un cambio conformacional que conduce al
azúcar hacia el interior de la célula, donde se desune

33. GLUT2
Proteína de 522 aminoácidos
Codificada por un gen ubicado en el cromosoma 3
Células B pancreáticas
Hepatocitos
 Enterocitos
Células tubulares renales.
Sensible a los cambios de Glicemia e incrementa su
actividad cuando se aumenta la glucosa en la sangre

36. Historia Clínica
• Mujer
• Casada
• Dos hijos
• Trabajo de tiempo completo
• No tiene horario definido para comer
• Poca-nula actividad física

37. Perfil Clínico
 48 años de edad
 Peso: 89 kg
 Estatura: 1.5 m
 Glucosa en ayunas: 158 mg/dL
 Lípidos totales: 230 mg/dL
IMC: 39.55 obesidad
de 3er
grado

38.  LDL: 145 mg/dL
 HDL: 45 mg/dL
 Triacilgliceroles:200 mg/dL
 Creatinina: 1.0 mg/dL
 ALT: normal

39.  AST: normal
 Condiciones cardiovasculares normales
 Presión arteria: 130/82 mm/Hg
 Examen ocular: normal
 Examen de pie: normal

40. CONTROL METABÓLICO
PREVIO
 Glucemia en ayuno 80-130 mg/dl
 Glucemias postprandiales < 180 mg/dl
 A1C <7.0%

41. Tratamiento
 RÉGIMEN NUTRICIONAL
 Alimentos saludables
 Horarios establecidos
 Cantidades adecuadas

42.  ACTIVIDAD FÍSICA
 Control de glucosa- GLUT 4 Miocitos

43.  ACTIVIDAD FÍSICA
 Flujo sanguíneo
 Baja la tensión y estrés
 Aumenta energía

44.  EDUCACIÓN DIABETOLÓGICA
 Paciente/Familia
 DIABETES
 Factores de riesgo

45.  MEDICAMENTO
 Evaluación inicial
 3 meses después - A1C <7.0%
 METFORMINA 500 mg al acostarse

46.  METFORMINA
Gluconeogénesis
Peso
moderadamente
Metabolismo de
glucosa

47. PRINCIPALES EVENTOS
 1) Deficiente acción de la insulina
 2) Deficiente secreción de dicha hormona
EXPLICACION A NIVEL
MOLECULAR

48. TRES FASES DE LA DIABETES
MELLITUS
 1) NORMOGLICEMIA
 2) HIPERGLICEMIA
POSTPRANDIAL
 3) HIPERGLICEMIA EN AYUNO

50. ESTUDIOS GENETICOS
El fenotipo diabético es la
consecuencia de la interacción
balanceada entre genes
asociados a la IR y otra familia
asociada a la disfunción beta
pancreática

52. MECANISMOS ASOCIADOS
A LA IR
 1) EVENTOS PRE-RECEPTOR: anticuerpos anti-
insulina
 2) FENOMENOS A NIVEL DEL RECEPTOR DE
INSULINA: aberraciones y alteraciones como la
fosforilacion anómala de uno de sus brazos.
 3) ALTERACIONES A NIVEL DE POST
RECEPTOR:

53. ALTERACIONES A NIVEL DE
POST-RECEPTOR
 1) Señalización intracelular alterada.
 2) Alteración a nivel de complejos enzimáticos
(PI3K, PKB y PKC)
 3) Anomalías en la síntesis de
glucotransportadores, así como su expresión
en la membrana celular.

54. ALTERACIONES GENETICAS
 Fenómenos asociados a la IR en casos extremos, como
aquellas que afectan al receptor de insulina o mutaciones
en los genes que codifican para las proteínas
transportadores de glucosa, esencialmente GLUT 4.

55. PRINCIPALES TEJIDOS
AFECTADOS POR LA IR
 1) TEJIDO MUSCULAR
 2) TEJIDO ADIPOSO
 -Baja tasa de captación y oxidación
de moléculas de glucosa
 -Se desarrolla un mecanismo
alternativo asociado a la
hiperinsulinemia, el individuo
mantiene periodos finitos de
tolerancia a la glucosa, pero
cuando es insuficiente (daño a
células beta), sobreviene la
intolerancia a la glucosa y la DMll

58. DISFUNCIÓN DE LA
CELULA BETA
 -Disminución de su numero
 - Defecto intrínseco en la maquina secretoria
 -Entre las causas están modificaciones en los
mecanismos de proliferación de dichas células y
de su apoptosis.
 - La reducción de la masa de las células beta, es
un factor etiológico de la enfermedad, fracaso y
declinación de las células para producir insulina.

59. REGULACION DE LA
CANTIDAD DE CELULAS BETA
 -Mecanismos de regulación funcional y
adaptación metabólica
 -Dos procesos principales y asociados
(proliferación-apoptosis)
 -Inhibidores o protectores de función beta celular.
 -Resultado en conjunto negativo

60. GLUCOTOXICIDAD
VS
LIPOTOXICIDAD

61. MODELO CLASICO:
EFECTO GLUCOTOXICO
 Considera a la hiperglicemia como el factor
primario, generado por una causa común de
IR asociada a la obesidad y la perdida de la
función de la célula beta pancreática.
 MEMORIA METABOLICA
 Hiperglicemia y metabolismo mitocondrial un
papel central

62. ACCION TOXICA DE LA GLUCOSA
SOBRE LA SECRECION INSULINICA
 a) La hiperglicemia, produce una disminución de GLUT 2 en la
célula beta
 b) Menor actividad de la fosfolipasa C, necesaria para
formación de inositidos fosfatos, que participan en la secreción
insulinica al aumentar los niveles de Calcio intracelular.
 c) Hiperinsilunemia e hiperproinsilunemia
 d) Aumento de radicales libres, la glucosa se vuelve uno y
produce citotoxicidad
 e) Glicosilacion de insulina, disminuye su acción, mecanismo
menos fundamentado

64. LA LIPOTOXICIDAD
 La hiperglicemia, IR y disfunción beta pancreática
son secundarias frente al efecto agresor de los
lípidos, la lipotoxidad y el deposito ectópico de
grasa.
 Un apoyo a la teoría, deriva de estudios
relacionados a las nuevas cirugías como el
banding gástrico, donde la corrección del peso
y sobrecarga lipídica, ha generado un 70% de
remisión de la diabetes.
 Acumulación ectópica, provoca destrucción de
células beta y precipita la hiperglicemia.

65. MECANISMOS DE
LIPOTOXICIDAD
 a) Menor actividad de GLUT 2
 b) Cambios en vías metabólicas normales de los
lípidos.
 El aumento de los AG libres y la inhibición de la
Acetil CoA carboxilasa, da como consecuencia
una disminución de la Malonil CoA. La activación
de la acetilcarnitina transferasa 1, intensifica la
beta oxidación con disminución de los derivados
acilos de la CoA (que estimulan la secrencion de
insulina), lo que se traducen en una menor
liberación de insulina.

67. UNA MIRADA DESDE LA
MITOCONDRIA
 Genera especies oxigeno
reactivas (ROS) como
subproducto toxico
 En la DMll, el incremento
del flujo de AGL en la
mitocondria incrementa la
producción de ROS, que
intervienen con la
señalización de la insulina.

68.  Los individuos con
defectos en OXPHOS,
ingieren una dieta
altamente calórica,
sobrecargando sus
mitocondrias y
bloqueando la utilización
tisular de glucosa.
 La glucosa no utilizada
permanece en sangre,
provocando una
alteración en la
señalización a nivel de
células beta para
secretar insulina.

69.  El exceso de ROS en las células beta, inhibe
la producción de ATP, lo que declina la
secreción de insulina, al no haber suficiente
ATP para activar a la glucoquinasa.
 El resultado es elevados niveles de glucosa
pero baja concentración de insulina en
sangre. DIABETES INDEPENDIENTE DE
INSULINA.
 Si continua la sobrecarga calórica, se pone
en marcha el proceso de apoptosis en células
beta. DIABETES DEPENDIENTE DE
INSULINA.

70. ESTRÉS OXIDATIVO CRONICO
MITOCONDRIAL
 En los tejidos
periféricos daña la
retina, células
vasculares
endoteliales,
neuronas periféricas y
nefronas del riñón
que da lugar a
secuelas clínicas de
la etapa final de la
diabetes.

71. GEN
MITOFUSINA 2
 Los pacientes con DMll
tienen reprimida la
expresión de este gen en su
musculo esquelético. Altera
función de cadena
respiratoria y complejos
enzimáticos, DISFUNCION
MITOCONDRIAL

72. APOPTOSIS Y DIABETES
 La mitocondria provoca la perdida del potencial de
membrana, un punto de no retorno. Libera al
citocromo C, y proteínas como Smac/diablo, que
activan a las caspasas.
 La proteína Bax es esencial en la vía mitocondrial de
la apoptosis, Es citosolica en células sanas, pero en
la apoptosis se localiza en la mitocondria junto con
Bak, acompañadas de las proteínas Drp1 y Mfn 2.
 Existe una via regulatoria alterna que implica a PGC-
1a, ERRa y mitofusina 2, la cual es alterada y
participa en la fisiopatología de la IR y DMll.

73.  Estímulos como las ceramidas C2, acido
araquidónico o el peróxido de hidrogeno, inducen
el movimiento de Calcio del ER a la mitocondria,
aumentando la permeabilidad de su membrana y
activando las caspasas.
 El ejercicio incrementa el contenido, tamaño,
capacidad oxidante y capacidad de oxidación de
glucosa aeróbica de las mitocondrias en el
musculo, por lo que miofusina 2 esta
relacionada a este fenómeno y su expresión
aumenta con el ejercicio.
 RELACION ENTRE LA APOPTOSIS Y
NEOGENESIS BETA CELULAR

74. BIBLIOGRAFÍA
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