IL-1 EN OA
ROL DE DIACEREINA
Importancia de la OA
• OA es la enfermedad articular más común
a nivel mundial
 Fidelix TS, Soares B, Fernandes M, Trevis...
 Estrada –Serrato E: Rev Col Ortop Traum 2009; 24(1): 58 – 65
 In vitro inhibition of IL-1β catabolic effects on cartila...
Homeóstasis de cartílago
• Mantenimiento de la matriz
extracelular por los condrocitos.
• Homeóstasis es equilibrio, lo qu...
Producción aumentada de IL-1
• Cuando células sinoviales son
estimuladas por:
– Carga mecánica
– Otros estímulos
 Pujol J...
Producción aumentada de IL-1
 Jean Pierre Pelletier, Johanne Martel Pelletier, David Howell. Chapter 104. Ethiopathogenes...
CARTÍLAGOSINOVIAL IL-1
 Jean Pierre Pelletier, Johanne Martel Pelletier, David Howell. Chapter 104. Ethiopathogenesis of ...
Efecto de IL-1 en cartílago
CONTROL IL-1 TNF - α
 Pujol JP: Physiopathologie du cartilage arthrosique. Rev Prat (Paris) 1998; 46: (Suppl 19) S8-S10
¿Cómo actúa IL-1?
1. I...
Señal interna o
externa
IL-1
Activa iNOS de
condrocito que
produce ON
Activación de
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Efectos de IL-1 en los tejidos
articulares
Efectos Resultado
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catabólicos
↑ producción de IL-1β en sinoviocitos
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 Pujol JP: Physiopathologie du cartilage arthrosique. Rev Prat (Paris) 1998; 46: (Suppl 19) S8-S10
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Il-1 en tejidos articulares
Resumen de efectos de IL-1
Conclusión sobre IL-1 en OA
• La reducción de IL-1 hasta niveles basales
es fundamental para proteger el cartílago
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Importancia de inhibición
citoquínica en OA
Mecanismo de acción
Detiene proceso catabólico
• Inhibe IL-1
• ↓ MMP
• ↓ ON
Activa reparación homeostática
• Promueve prol...
Mecanismo de acción
Estimulación de TGF-β
Resumen de Mecanismo de Acción
Evidencia Clínica
• Diseño de estudio:
– Prospectivo, multicéntrico, aleatorizado,
doble-ciego, controlado con placebo.
Evaluación de la eficacia Clínica
• La eficacia de la modificación estructural
se evaluó mediante radiografías anuales y
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Características del estudio
ECHODIAH
• 507 pacientes aleatorizados
– 252: placebo
– 255: diacereína.
• Estrechamiento arti...
MODIFICACIÓN ESTRUCTURAL
con DIACEREINA
• Estrechamiento anual estable en el grupo
placebo (0,19 mm/año cada año); dicha
p...
Modificación estructural
• REGINSTER
• Estrechamiento
ahorrado de 0,06 mm
• (-0,06 – 0,30 mm)
• ECHODIAH
• Estrechamiento
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MODIFICACIÓN ESTRUCTURAL con
Diacereína– Enfoque PP
• La diferencia en valores anuales de estrechamiento
articular muestra...
• Reemplazo total articular es parámetro
confiable para valorar los Efectos
Modificadores Estructurales de un
medicamento....
Puntos destacados en
Modificación Estructural
• Conserva cartílago en
32% con 3 años de uso.
• Diferencia significativa vs...
Calidad de estudios analizados
• Grado de evidencia: platino porque
incluye varios estudios aleatorizados y
controlados
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 Pelletier JP, Yaron M, Haraoui B et al: Efficacy and safety of diacerhein in osteoarthritis of the knee. Art Rheum 2000;...
Eficacia sintomática
INDICE WOMAC
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EFICACIA GLOBAL
evaluada por investigador
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TOLERABILIDAD DIGESTIVA
de tratamiento combinado
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Tolerabilidad Global
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CONTRAINDICACIONES &
ADVERTENCIAS
• CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la
Diacereína, a sustancias de estructura simi...
Conclusiones sobre diacereína en OA
• La evidencia de diacereína como
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Given the high and rising figures of people with osteoarthritis, knowledge of new factors defining course and evolution of the disease are important, when considering new pharmacological targets.
IL-1 is a very important cytokine in the early steps of osteoarthritis, giving the high sensitivity of the chondrocytes to this cytokine, and it can be considered the bridge permiting the dialogue between the different structures of the articulation, in such a way that the cartilage is not the only tissue affected in OA.
IL-1 increases the destruction of the extracellular matrix of the cartilage increasing the collagenolytic activity of metalloproteases, increasing activity of nytric oxide ON, wich can induce apoptosis of chondrocytes. Interestingly, IL-1 further induces changes in the homeostasis of the cartilage, lessening activity of growth factors, such as TGF-beta.

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    1. 1. IL-1 EN OA ROL DE DIACEREINA
    2. 2. Importancia de la OA • OA es la enfermedad articular más común a nivel mundial  Fidelix TS, Soares B, Fernandes M, Trevisani V. Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD005117. DOI: 10.1002/14651858.CD005117.pub2.
    3. 3.  Estrada –Serrato E: Rev Col Ortop Traum 2009; 24(1): 58 – 65  In vitro inhibition of IL-1β catabolic effects on cartilage: A mechanism involved on diacerein anti-OA properties N.G. de Isla and J.F. Stoltz Biorrheology 2008; 45: 2433-2438 • Producida por múltiples estirpes celulares, grandes cantidades en respuesta a cualquier tipo de lesión o estrés. IL-1 • Se ha evidenciado que el efecto pro- inflamatorio y destructor del cartílago articular está mediado por el aumento de la IL-1.
    4. 4. Homeóstasis de cartílago • Mantenimiento de la matriz extracelular por los condrocitos. • Homeóstasis es equilibrio, lo que implica no solamente producción, sino destrucción programada. • IL-1 ejerce función fisiológica, manteniendo homeóstasis del cartílago  Goldring MB & Marcu KB: Cartilage homeostasis in health and rheumatic diseases Arthritis Res & Ther 2009, 11:224 (doi:10.1186/ar2592).
    5. 5. Producción aumentada de IL-1 • Cuando células sinoviales son estimuladas por: – Carga mecánica – Otros estímulos  Pujol JP: Physiopathologie du cartilage arthrosique. Rev Prat (Paris) 1998; 46: (Suppl 19) S8-S10  Goldring MB & Marcu KB: Cartilage homeostasis in health and rheumatic diseases Arthritis Res & Ther 2009, 11:224 (doi:10.1186/ar2592)
    6. 6. Producción aumentada de IL-1  Jean Pierre Pelletier, Johanne Martel Pelletier, David Howell. Chapter 104. Ethiopathogenesis of osteoarthritis. En: Koopman WJ Ed: Arthritis and Allied conditions. A textbook of rheumatology. Ed 13 pág 1974
    7. 7. CARTÍLAGOSINOVIAL IL-1  Jean Pierre Pelletier, Johanne Martel Pelletier, David Howell. Chapter 104. Ethiopathogenesis of osteoarthritis. En: Koopman WJ Ed: Arthritis and Allied conditions. A textbook of rheumatology. Ed 13 pág 1976
    8. 8. Efecto de IL-1 en cartílago CONTROL IL-1 TNF - α
    9. 9.  Pujol JP: Physiopathologie du cartilage arthrosique. Rev Prat (Paris) 1998; 46: (Suppl 19) S8-S10 ¿Cómo actúa IL-1? 1. IL-1 se une a receptor en membrana celular 2. Desencadena síntesis de enzimas de degradación de matriz cartilaginosa 3. Inhibe actividad anabólica del condrocito 4. Induce ON
    10. 10. Señal interna o externa IL-1 Activa iNOS de condrocito que produce ON Activación de respuesta inmune Inhibe producción de proteoglicanos y colágeno ↑ producción de estromelisina y colagenasa (MMPs) Radicales libres de oxígeno Lesión celular y degradación del Ac. Hialurónico ↑ plasminógeno y plasmina Degradación de Matriz Cartilaginosa Moléculas moduladoras de la señal Convierten precursores en metaloproteasas (MMP) activadas Agregados proteoglicanos despolimerizados en espacio sinovial QuimiotaxisyactivacióndemacrófagosyPMN,principales fuentesdecitoquinasRelación entre IL-1 y Daño a Cartílago
    11. 11. Efectos de IL-1 en los tejidos articulares Efectos Resultado Efectos catabólicos ↑ producción de IL-1β en sinoviocitos Sinovitis en etapas tempranas de la enfermedad ↑ producción enzimas que degradan MC (metaloproteasas: agrecanasas, colagenasa) Potencia degradación de la matriz extracelular del cartílago ↑ síntesis ON Estimula respuesta inmune por monocitos y macrófagos, induce apoptosis de condrocitos, daña ácido hialurónico de matriz cartilaginosa. ↑ síntesis y liberación de prostaglandinas y leucotrienos Acelera el catabolismo del cartílago Efecto anti- anabólico ↓en MC síntesis de proteoglicanos y colágeno Frena procesos de reparación de la matriz cartilaginosa inducidos por la molécula TGF-β
    12. 12.  Pujol JP: Physiopathologie du cartilage arthrosique. Rev Prat (Paris) 1998; 46: (Suppl 19) S8-S10 Relevancia de IL-1 en OA • El cartílago es blanco de IL-1 • Juega un papel en el inicio de OA por la gran sensibilidad de condrocito a IL-1 – Con 1% de receptores ocupados ya ocurren cambios metabólicos
    13. 13. Il-1 en tejidos articulares
    14. 14. Resumen de efectos de IL-1
    15. 15. Conclusión sobre IL-1 en OA • La reducción de IL-1 hasta niveles basales es fundamental para proteger el cartílago y restaurar la homeóstasis articular.
    16. 16. Importancia de inhibición citoquínica en OA
    17. 17. Mecanismo de acción Detiene proceso catabólico • Inhibe IL-1 • ↓ MMP • ↓ ON Activa reparación homeostática • Promueve proliferación de condrocitos – ↑ TGF-β – Promueve síntesis de componentes de matriz
    18. 18. Mecanismo de acción
    19. 19. Estimulación de TGF-β
    20. 20. Resumen de Mecanismo de Acción
    21. 21. Evidencia Clínica
    22. 22. • Diseño de estudio: – Prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo.
    23. 23. Evaluación de la eficacia Clínica • La eficacia de la modificación estructural se evaluó mediante radiografías anuales y al tiempo de retiro del estudio. • Protocolo estandarizado  Dougados M et al: Evaluation of the structure-modifying effects of diacerein in hip osteoarthritis: ECHODIAH, a three- year, placebo-controlled trial. Evaluation of the Chondromodulating Effect of Diacerein in OA of the Hip. Arthritis Rheum 2001;44(11):2539-47
    24. 24. Características del estudio ECHODIAH • 507 pacientes aleatorizados – 252: placebo – 255: diacereína. • Estrechamiento articular significativamente menor y más tardíamente con diacereína al comparar vs. placebo.  Dougados M et al: Evaluation of the structure-modifying effects of diacerein in hip osteoarthritis: ECHODIAH, a three- year, placebo-controlled trial. Evaluation of the Chondromodulating Effect of Diacerein in OA of the Hip. Arthritis Rheum 2001;44(11):2539-47
    25. 25. MODIFICACIÓN ESTRUCTURAL con DIACEREINA • Estrechamiento anual estable en el grupo placebo (0,19 mm/año cada año); dicha progresión sí se evitó en el grupo con diacereína • 0,18 mm primer año • 0,14 mm segundo año • 0,13 mm tercer año • PLACEBO • 0,19 • 0,19 • 0,19 0.45 mm TOTAL ESTRECHAMIENTO ESPACIO ARTICULAR 0.57 mm Diacereína
    26. 26. Modificación estructural • REGINSTER • Estrechamiento ahorrado de 0,06 mm • (-0,06 – 0,30 mm) • ECHODIAH • Estrechamiento ahorrado de 0,12 mm
    27. 27. MODIFICACIÓN ESTRUCTURAL con Diacereína– Enfoque PP • La diferencia en valores anuales de estrechamiento articular muestran con diacereína una conservación de cartílago de 32% al comparar vs. placebo.
    28. 28. • Reemplazo total articular es parámetro confiable para valorar los Efectos Modificadores Estructurales de un medicamento. MODIFICACIÓN ESTRUCTURAL en ECHODIAH con Diacereína • DIACEREINA • 37 pacientes • 4,5% • PLACEBO • 50 pacientes • 19,8%
    29. 29. Puntos destacados en Modificación Estructural • Conserva cartílago en 32% con 3 años de uso. • Diferencia significativa vs. placebo • Reduce cirugías de reemplazo total articular  Dougados M et al: Evaluation of the structure-modifying effects of diacerein in hip osteoarthritis: ECHODIAH, a three- year, placebo-controlled trial. Evaluation of the Chondromodulating Effect of Diacerein in OA of the Hip. Arthritis Rheum 2001;44(11):2539-47
    30. 30. Calidad de estudios analizados • Grado de evidencia: platino porque incluye varios estudios aleatorizados y controlados • Grado de evidencia oro: para evaluación de modificación estructural y sintomática.  Fidelix TS, Soares B, Fernandes Moça Trevisani V. Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD005117. DOI: 10.1002/14651858.CD005117.pub2.
    31. 31.  Pelletier JP, Yaron M, Haraoui B et al: Efficacy and safety of diacerhein in osteoarthritis of the knee. Art Rheum 2000; 43: 2339-2348. Eficacia como modificador sintomático
    32. 32. Eficacia sintomática INDICE WOMAC  Fidelix TS, Soares B, Fernandes Moça Trevisani V. Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD005117. DOI: 10.1002/14651858.CD005117.pub2. PLACEBOdiacereína
    33. 33. EFICACIA GLOBAL evaluada por investigador  Fidelix TS, Soares B, Fernandes Moça Trevisani V. Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD005117. DOI: 10.1002/14651858.CD005117.pub2. Diacereína
    34. 34. TOLERABILIDAD DIGESTIVA de tratamiento combinado  Fidelix TS, Soares B, Fernandes Moça Trevisani V. Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD005117. DOI: 10.1002/14651858.CD005117.pub2.
    35. 35. Tolerabilidad Global  Fidelix TS, Soares B, Fernandes Moça Trevisani V. Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD005117. DOI: 10.1002/14651858.CD005117.pub2.
    36. 36. CONTRAINDICACIONES & ADVERTENCIAS • CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la Diacereína, a sustancias de estructura similar o a cualquiera de los excipientes, enfermedad inflamatoria intestinal, como colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, obstrucción o pseudo-obstrucción intestinal. Insuficiencia renal o hepática graves, niños, embarazo y lactancia. • ADVERTENCIAS: Los antiácidos derivados de magnesio, aluminio y calcio pueden disminuir la adsorción digestiva de diacereína; en el caso de administración concomitante, debe dejarse un intervalo de tiempo como mínimo de dos horas entre la toma de cualquiera de estos preparados y diacereína.
    37. 37. Conclusiones sobre diacereína en OA • La evidencia de diacereína como modificador estructural viene de estudio RCT con 507 pacientes y de Revisión Sistemática.  Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al: OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 2008;16(2):137-62..

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