Seminário 04: Envelhecimento cutâneo
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O documento discute os principais mecanismos do envelhecimento cutâneo intrínseco e extrínseco. O envelhecimento intrínseco é resultado do envelhecimento biológico natural, enquanto o extrínseco é causado por fatores externos como radiação solar. A radiação UV causa danos à matriz extracelular e células da pele, acelerando o envelhecimento. Hormônios como estrógenos e hormônio do crescimento também influenciam o envelhecimento cutâneo.
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- 1. Estrutura, fisiologia e bioquímica da pele aplicadas à ciência cosmética. Alexandre Ferreira Envelhecimento Cutâneo
- 2. Princípios Gerais • 1° - Matriz extracelular da derme: responsável pelas alterações estruturais e funcionais da pele – Moléculas longa duração: Acúmulo de danos • Colágeno I e II (15-95 aa) • Fibras elásticas – Elastina e Fibrilina (toda vida) • Proteoglicanas (11-23 aa) • 2° - Atividade celular diversos tecidos: mudanças fenotípicas das células cutâneas
- 3. Envelhecimento Cutâneo • Envelhecimento Intrínseco – Resultado da idade avançada • Envelhecimento Extrínseco – Resultado de fatores externos • Radiação Solar • Cigarro • Poluição
- 4. Envelhecimento Intrínseco • Resultado do envelhecimento Biológico natural • Afeta toda a pele • Diversos mecanismos propostos • Mecanismo ainda sobre intensa discussão
- 5. Envelhecimento Intrínseco • Causa – Idade • Características – Rugas finas – Pele ressecada – Pele transparente – Aumento da fragilidade – Pele Frouxa – Perda de elasticidade
- 6. Foto-envelhecimento • UV maior responsável pelo envelhecimento extrínseco • Afeta apenas área expostas à luz solar • 80% do envelhecimento facial • Mecanismo molecular sobre intensa investigação • Muito já se sabe como ocorre
- 7. Foto-Envelhecimento • Causa – Radiação Solar • Características – Rugas profundas – Aparência áspera e rugosa – Pigmentação irregular – Aparecimento de manchas – Telangiectasias – Queratoses seboreicas – Lesões malignas e pré- malignas
- 8. Item Envelhecimento Intrínseco Foto-envelhecimento Epiderme Espessura Afina Engrossa / Afina Taxa proliferativa Menor que normal Maior que normal Queratinócitos Irregularidade celular modesta heterogêneos, queratoses, perda de polaridade Estrato córneo Espessura normal Heterogênea; mais espessa Melanócitos Melanina normal Mais melanina Junção dermo-epidérmica (JDE) Achatamento acentuado Achatamento moderado Intrínseco X Foto
- 9. Item Envelhecimento Intrínseco Foto-envelhecimento Derme Elastina Diminui Síntese massiva e depósito denso de fibras Colágeno Diminui Diminui Infiltrado inflamatório Ausente Presente Fibroblastos Diminuem Aumenta Capilares Diminuem - Normais Anormalidades vasculares Intrínseco X Foto
- 10. Intrínseco = Extrínseco • apresentam características moleculares em comum • vias de transdução de sinal em comum – aumento da atividade de AP1 – sinalização de TGF-b prejudicada • vias de transdução de sinal em comum – diminui síntese de pró-colágeno – aumento da síntese de Metaloproteinases de Matriz (MMPs) – danos ao tecido conectivo (Derme)
- 11. Alterações Pele 28 anos 69 anos Heterogeneidade da Matriz extracelular Achatamento da junção epidermal- dermalMaior sensibilidade a traumas Perda das papilas dérmicas Afinamento da pele Redução de 7% por década • ↓ no. Células • ↓ atividade Biosintética • ↓ MEC • ↑ MMPs
- 12. Mecanismo Geral Mecanismos do Envelhecimento - Encurtamento Telômero - Danos DNA Mitocondrial - Senescência Celular - ↓ Reparo DNA - Ação de Radicais Livres - Anormalidades cromossômicas - Mutação de genes - Alteração hormonal Distúrbio no Metabolismo de lipídeos ↓ síntese colesterol Fosfolipídeos Alteração em vias de Sinalização ↑ genes relacionados a Apoptose Alteração Genes • Citoesqueleto • Proteínas de Matriz • Proteínas de controle do ciclo celular • Proteínas de diferenciação epidermal ↑ processos de resposta inflamatória ↑ gene elastina UV
- 13. Alterações - Epiderme Estrato Córneo - Corneócitos maiores - ↓ Aminoácidos/Hidratação - Barreira: OK / recuperação lenta Glândula sebácea - redução da secreção até 60% Pele - Alteração composição Aminoácidos - Redução do conteúdo de lipídeos (até 65%) Epiderme - Menor renovação celular - Queratinócitos menores - ↓ Melanócitos ativos
- 14. Alterações - Epiderme 20’s 30’s 40’s 50’s10’s
- 15. Colágeno I e III Colágeno VII Queratina Integrina Laminina QUERATINÓCITO Colágeno IV Alterações - MB • Função – ponto fixação células da epiderme – controle da diferenciação das células epidermais • Envelhecimento – colágeno IV e VII – capacidade de adesão epiderme/derme – transporte seletivo de materiais epiderme/derme
- 16. Envelhecimento Derme Células: - ↓ mastócitos e fibroblastos - ↓ capacidade proliferativa - ↓ capacidade biossintética ↓ Vasos sanguíneos Matriz extracelular: - ↓ Glicosaminoglicanas - ↓ Substância interfibrilar - ↓ Colágeno & Elastina - ↑ MMPs Pele: - ↓ elasticidade - ↓ extensibilidade por torção - ↑ rigidez
- 17. Foto-Envelhecimento na Derme Células: - ↓ Langerhans e fibroblastos - ↓ capacidade proliferativa - ↓ capacidade biossintética Matriz extracelular: -↑ Glicosaminoglicanas/glicoproteínas Não funcional -Desorganização fibrilas colágeno -↑ MMPs Elastose: -Acumulo de elastina amorfa Irregularidade Vasos sanguíneos Heliodermatite - estado de inflamação crônica - ↑ infiltrado inflamatório UV A B Epiderme
- 18. Vias de Sinalização Colágeno TIMPs MMPs TGF-β NF-kappaB / AP-1 RL UV
- 19. Colágeno Elastina Substância Fundamental Síntese Degradação Efeito da idade • Atividade dos fibroblastos síntese de colágeno e elastina • MMPs Degradação do colágeno e elastina • Destruição da JDE entrada de materiais tóxicos aceleração da degradação da derme
- 20. Alterações - MEC Colágeno Elastina Glicosaminoglicanas ExtracelularCelular Força Mecânica Elasticidade Tônus
- 21. Colágeno Elastina Glicosaminoglicanas Joven Velho (fotoexposta) Velho (fotoprotegida) Envelhecimento Intrínseco Foto-envelhecimento ↓ ↓ ↓ retenção de água ↓ Colágeno I, III, IV ↓ Colágeno I, III, VII ↑ • Redistribui • Fibra Elástica Acúmulo material elastóico
- 22. Cross-link Degradação Fibras Elásticas Danos à MEC Modificação Cadeias Laterais Ac. Aspártico Ca+2 Acúmulo Fibrilina (↑ Cis, His, Fe, Tir and Trp) Elastase RL UV + MMPs Fibras Colágenas Linfócitos + Resposta imunológicas
- 23. Alteração Celular Senescência Celular • ↓ Proliferação • ↓ Proteínas Matriz • ↓ TIMPs • ↑ MMPs • Alteração vias sinalização Degradação Matriz Síntese Matriz Encurtamento Telômero Dano DNARL UV Proteínas de matriz MMPs
- 24. RL Dano ao DNA Danos à Membrana Celular ATP Antioxidantes Indução de vias de transdução de sinal MMPs Colágeno Oxidação de proteínas Ação dos RL
- 25. ACÚMULO DE MATERIAL ELASTÓICO ORGANIZAÇÕES FUNCIONAL E ESTRUTURAL DA MATRIZ PERTURBADA UV DEGRADAÇÃO DE FIBRAS DE COLÁGENO Ação Biológica do UV DEGRADAÇÃO DE FIBRAS ELÁSTICAS
- 26. MMPs DEGRADAÇÃO DE FIBRAS DE COLÁGENO & ELASTINA COLÁGENO DEGRADADO UV FIBROBLASTOS QUERATINÓCITOS ENDOTÉLIO ICAM I INFILTRAÇÃO NEUTRÓFILO DEGRADAÇÃO DE FIBRAS ELÁSTICAS ELASTASE Respostas Celular ao UV COLÁGENO ACÚMULO DE MATERIAL ELASTÓICO ELASTINA & FIBRILINA
- 27. Ação UV – Colágeno Pele foto-protegida Pele exposta ao UV
- 28. Radiação Infravermelho • IR = Calor • Não há efeito se temperatura estiver em 37°C • Efeitos deletérios a partir de temperaturas acima de 39°C • Acima de 37°C – ação de mecanismos de regulação de temperatura • Queratinócitos mais resistentes que fibroblastos – Menor atividade da cadeia transportadora de elétrons – Maior conteúdo de antioxidantes
- 29. Mecanismo IR RL (43-45°C) Cromóforo NF-kappaB 1-10 J/cm2 FibronectinaColágenoTGF-b1 MMPs AP-1 >120 J/cm2 Citocromo c Oxidase ↑Ca+ (Citoplasmático) Apoptose Degradação Síntese Câncer Fibroblastos +
- 31. Hormônios Hormônio do Crescimento (GH) Fator de crescimento similar a Insulina-1 (IGF-1) Esteroides Sexuais Estradiol (Estrogenos) Testosterona (Andrógenos) Desidroepiandrosterona (DHEA) Menopausa Andropausa Adrenopausa Envelhecimento
- 32. Eixo HG-IGF1 Cérebro Pituitária Hipotálamo GH Somatostatina + Hormônio de liberação do GH + IGF-1 + IGF-1 Criança Adulto GH Envelhecimento
- 33. Eixo GH/IGF-1 Envelhecimento ↓ GH/IGF-1 • Redução da espessura da pele • Perda de colágeno dermal (Rugas) • Aumento do tecido adiposos subcutâneo • Diminuição tamanho Glândulas sebáceas • Redução na produção de sebo • Pele seca • Câncer de pele (não-melanoma) relacionado ao envelhecimento Pele Organismo • ↓ massa corpórea • ↓ da força do músculo • Doenças Cardiovasculares • Hipercolesterolemia • Obesidade • Hiperglicemia • Osteopenia Hormônios Sexuais Principal no Envelhecimento + Resposta UVB Reposição Hormonal • Câncer próstata, pulmão, cólon e mama • Insensibilidade à insulina Riscos
- 35. Esteroides Sexuais Testículo Ovário Pele Adrenal Pituitária Hipotálamo Hormônio luteinizante Hormônio estimulante de folículo LH FSH Estimulo Hormônio liberador de gonadotrofina GnRH Regulação Menopausa TESTOSTERONA ESTRÓGENOS DHEA ↓♀ Envelhecimento
- 37. Estrógenos ↓ Estrógenos ↓ Espessura da pele ↓ Conteúdo de colágeno Pele Seca Aparecimento de rugas ↓/Alteração fibras elásticas Reposição Hormonal ↑ Colágeno & Ac. Hialurônico Hidratação ↑ Proliferação celular (fibroblastos; queratinícitos) UV ↓ Processos Inflamatórios ↑ Cicatrização Testosterona Câncer de mama Doenças coronarianas Enfarte Embolia Pulmonar Envelhecimento ↓ DHEA ↓ Síntese colágeno ↑ MMP-1 ↑ TIMP-1 Menopausa Melhora na Pigmentação Riscos ↑ Degradação Colágeno ↓ Rugas
- 38. Ação Hormonal • Prevalência de receptores de estrógeno na pele
- 39. Tratamento • Preventivos – Foto-proteção da pele – Proteção contra a ação dos radicais livres • Reparadores – Uso de mediadores que estimulem vias de pro-síntese de matriz e/ou renovação celular
- 40. Reposição de Estrógeno • Novas abordagens – Moduladores de receptor de estrógeno seletivos (Tecido-específicos) • Raloxifeno – Fitoestrogênios • flavonas, isoflavonas e cumestranos – Estrógenos de uso tópico • Evitar efeitos colaterais do uso sistêmico Ossos, colesterol Útero, mamas +
- 41. Protetores Solares • Mecanismo: – Absorver ou refletir a radiação UV – Agir sobre os mecanismos biológicos disparados por UV • Ação: – Prevenir a formação de eritema/pigmentação – Prevenir o Foto-envelhecimento – Prevenir incidência de câncer de pele – Inibir a imunossupressão induzida por UV • Vias – Oral – Tópica
- 42. Fotoproteção sistêmica • Administrado via oral – Principal: compostos anti-oxidantes • Proteção de toda a pele • Sem ser afetado por removido por lavagem, transpiração ou atrito
- 43. Fotoproteção tópica • Proteção contra radiação UVB / UVA de longo • Mecanismos de ação – Remoção de radicais livres – Adição de enzimas ou substâncias ativas que ativam o sistema de reparo ao DNA – Induzir mecanismos naturais de fotoproteção (sugestão do autor) • Cuidados – Garantir estabilidade e segurança dos filtros – Baixa absorção pela pele
- 44. Antioxidantes • Vitamina C e E • β-caroteno • Aumenta foto-proteção de filtros solares – Genisteína – N-acetilcisteina
- 45. Combinação de Antioxidantes Vitamina C + Vitamina E ↑ efeito fotoprotetor (comparado com monoterapias) Seresis Combinação de Compostos β-caroteno Licopeno Proantocianidinas (polifenol/Flavanoide) Vitamina E Vitamina C Selênio MMP-1 MMP-9 eritema UV + + • Solúveis água • Lipossolúveis
- 46. Terpenos Astaxantina • Elimina radicais peroxilipídeos • Protege fibroblastos de foto dano
- 48. Carotenoides Licopeno 1 O2 Eritema induzido por UV UV +
- 49. Extrato de Polypodium leucotomos • Alta capacidade antioxidante • ↓ fotoisomerização do Ácido trans-urocânico • Fotoproteção celular • ↓ ativação da ciclooxigenase 2 (COX-2) induzida por UV • ↑ remoção de fotoprodutos • Fotoproteção após dose única • Baixa dose (7,5 mg/kg) Imunossupressão • Formação de dímeros de timina • Perda de células de Langerhans • Eritema • Elastose • Tumor UV ↓ Prostaglandinas Câncer Eritema TiO2 Rico em polifenóis Antioxidante Anti-inflamatória
- 50. Polifenóis de Chá Verde Epigalocatequina- 3-galato UV RL IR TGF-β TIMPs;proteínas matriz Síntese Matriz MAPK e AP-1 MMPs + Degradação Matriz APOPTOSE TUMOR •Imunossupressão induzida por UV •Produção de fatores angiogênicos Anti-oxidante Quelante Fe2+ Reduz 3x radicais peroxilipídeos induzidos por UVB
- 51. Resveratrol • Edema • Geração de peróxido de hidrogênio • Infiltração de leucócitos • Incidência de tumor • Ação no fotoenvelhecimento (???) UV + Resveratrol (polifenol)
- 52. Flavonoides Genisteina Isoflavona da Soja / Fitoestrógeno • Carcinogênesis na pele • Eritema Cutâneo • Fotoenvelhecimento UV +
- 53. Flavonoides SILIMARINA • Carcinogênesis na pele • Eritema Cutâneo • Imumossupressão • Dano ao DNA UV + Silibina Silidianina Silicristina Silybum marianum
- 54. Flavonoides Quercetina ApigeninaEquol • Trifolium pratense • Protege contra UV • ↓ fotocarcinogêneses • Maior ação antioxidante entre flavanóides • Inibe ação do UV sobre a pele • ↓ fotocarcinogêneses • Inibição COX-2 induzida por UV
- 55. Outros Ac. Cafeico e Ferúlico • ↓ Eritema • Filtro solar • Proteção contra efeitos deletérios do UV Antioxidante Anti-inflamatória Polifenóis Taninos hidrolisáveis • Delfinidina • Cianidina • Pelargonidina Romã
- 56. Pycnogenol Pinus pinaster Antioxidante Anti-inflamatória Anticarcinogênica• Imunossupressão • Inflamação aguda • Carcinogênesis UV +
- 57. Omega-3 Omega-3 (ác. Graxo poliinsaturado) Eritema Inflamação UV + Ac. -Linoleico Ac. Hexadecatrienoico Ac. -Linolenico Ac. Stearidonico Ac. Eicosatrienóico Ac. Eicosatetraenóico Ac. Eicosapentaenóico Ac. Heneicosapentaenóico Ac. Docosapentaenóico Ac. Docosahexaenóico Ac. Tetracosapentaenóico Ac. Tetracosahexaenóico Grande quantidade para efeito Desejado
- 58. Filtros Orgânicos Filtros UVB (280-320 nm) Cinamatos • Mais usado • ↓ substantividade • Combinado com outras substâncias • Encapsulação para ↑ estabilidade Salicilatos • ↑ estabilidade • ↓ sensibilização • ↑ substantividade • Solvente de outros agentes Filtros UVA (320-400nm) Oxibenzona • Absorve UVB e UVA2 (320-340 nm) • sensível à oxidação Avobenzona • ↑ absorção UV • muito instável
- 59. Filtros Orgânicos Filtros UVA/UVB Ácido tereftalideno dicânfora sulfônico (Mexoryl SX) • ↑ foto estabilidade • sensível à oxidação • Pigmentação • Hiperplasia epidermal • ↓ hidratação da pele • ↓ elasticidade da pele • ↓ dono à pele+ Octacrileno; Avobenzona Drometrizol trisiloxane (Mexoryl XL) SINERGIA • Não penetra na pele • largo espectro • absorve e reflete Tinosorb M e S • Fotoestabilidade a 2-etilhexil 4 metoxicinamato & avobenzona
- 60. 1 m Microcapsulas de vidro sol-gel Filtros Orgânicos Encapsulação Sílica • ↑ fotoestabilidade • ↓ penetração • ↓ potencial alérgico Filtros UV
- 61. Radiação (uv, vis, ir) Partícula ReflexãoAbsorção Dispersão ZnO TiO2 • ↑ bloqueio • Não é fotorreativo Reações fotoquímicas • Dano ao DNA • Alterar homeostase celular Revestimento Sílica Revestimento Cera Carnaúba Eritema induzido por UVA (+ Cinamatos) ↑ FPS Filtros Físicos
- 62. Indutores de Pigmentação • Induz pigmentação temporária da Pele • FPS 3 a 4 (Baixo) • Protege contra UVA alto e visível baixo Aminoácidos da pele Pigmentação Melanoide Dihidroxiacetona (DHA) Indução de Câncer Produção de RL Riscos UV OralTÓPICA
- 63. Cafeína/Benzoato de Sódio Cafeína Benzoato de Sódio + UV • ↓ fotocarcinogênesis • ↑ Apoptose Atividade filtro solar
- 64. Polygonum multiflorum thumb Anti-inflamatória Antifúngica Antienvelhecimento • Estresse Oxidativo UV • ↑ SOD1
- 65. Pitiriacitrina Pitiriacitrina (alcaloide indólico) • Potente filtro UV • Malassezia furfur • Patógeno oportunista • Caspa • Despigmentação da pele
- 67. Inibidores de COX-2 Celecoxib COX-2 UV • Inflamação • Edema • Infiltração de neutrófilo • ↑ Prostaglandinas • Carcinogênesis RL DANO
- 68. Enzimas reparo DNA Fotoliase Anacystis nidulans (cianobactéria) T4 endonuclease Escherichia coli (Bactéria) UV Lipossomo • Câncer • Eritema
- 69. Fragmentos de DNA Dímeros Pirimidina T-oligos UV DANO • ↑ melanogêneses • ↑ Reparo DNA • ↑ Respostas SOS ( T T A G G G )n
- 70. Indutores de Melanogênesis Forskolina (diterpeno) -MSH (Hormônio estimulador de melanócito) Receptor de -MSH Adenilato Cliclase (Enzima) + Melanócito ↑ Síntese Melanina↑ Reparo DNA Dano DNA Mitocondrial RL Substâncias análogas
- 71. -hidroxi ácidos Ác. Glicólico Ác. Lático Ác. Cítrico Epiderme Renovação Celular • ↓ [ ] Ca+2 • Ruptura ligações H • Quebra ligações éster Ceramida / Corneócitos • Comprometimento: - Desmossomos - Tight Junctions - Adesão célula / célula Esfoliação ↑ ↑ ↑ [ ] Epidermólisis ↑ [ ] Descamação EC Hiperqueratótico ↓ [ ] Esfoliação branda
- 72. -hidroxi ácidos • ↑ glicosaminoglicanas •Alteração qualitativa em fibras elásticas • ↑ densidade do colágeno Ação ↑ Espessura da Derme ↑ Hidratação ↑ Perfusão Dérmica Formação de cicatriz Infecção Hipo/Hiperpigmentação pós inflamação Eritema persistente Riscos Fotoenvelhecimento Hyperpigmentação Acne ↓ Rugas finasEsfoliação + Hidratação Curta duração Renovação Celular ↑ Aparência da pele Longa duração Potencializa Hidroquinona Esfoliação
- 73. Indutores de Hormesis • Fisiológico – Restrição calórica, Exercício • Físicos – Radiações, Hipergravidade, Choque térmico, Campo eletromagnético • Químicos – Cinetina (induz produção de Falvanóides) – Flavanóides – Polifenois: • curcumina, ácido rosmarínico, ácido ferúlico
- 74. Retinóides • Vitamina A e seus Derivados • Atuam na mesma via da fisiologia celular • Tem a propriedade de proteger a pele da indução das MMPs por UV, quando aplicado com antecedência a exposição solar. • Seu uso contínuo por vários meses tem a propriedade de aumentar a concentração de colágeno Tipo I em até 80% na derme • Possível usar retinóides precursores para atingir o efeito desejado
- 75. Tipos 1ª Geração Não aromáticos / ocorrência natural 2ª Geração Monoaromáticos • Etretinato ‡ • Acetretina * 3ª Geração Poliaromaticos • Adapaleno *† • Tazaroteno *† • Bexaroteno * • Retinil-palmitato † • Retinil-propionato† • Retinil-retinoato † • Retinil N-formil aspartamato † • Retinil-acetate † • Retinaldeido † • Tretinoina (all-trans ácido retinóico)*† • Isotretinoina (13-cis-ácido retinóico)*† • Alitretinoina (9-cis-ácido retinóico)*† * Apenas sobre prescrição médica † Efeito sobre envelhecimento cutâneo já estudado ‡ Aprovação revogada pelo FDA 4ª Geração Piranonas • Seletinoide G *† • Arotinoide * • Eretina *
- 76. Mecanismo de ação Retinol Citoplasma núcleo Ácido Retinóico (Tretinoína 50% total) Aldeído Desidrogenase Retinaldeido Álcool Desidrogenase Dieta Vitamina A (Retinol) Sintéticos Adapaleno – Tazaroteno - Seletinoide G Retinil-palmitato Retinil-propionato Retinil-acetato Ésteres Armazenagem Metabólitos 4-hidroxi ácido retinóico Estereoisômeros 9-cis-ácido retinóico (alitretinoina) 13-cis-ácido retinóico (isotretinoina) Receptor Nuclear Formas ativas (+) (-) Retinol (extracelular)
- 77. ↑ Colágeno I, III, VII Fibroblasto Degradação MMPs + Retinóides UV + • Hiperplasia epidermal • Compactação SC •↑ Camada granulosa •↑ Glicosaminoglicanas Redução de Rugas Síntese Colágeno Elastina Glicosaminoglicanas Junção DE ↑ Fibras ancoramento ‒ Colágeno VII ‒ Fibrilina
- 78. Eficácia clínica Ativo Concentração Frequência Eficácia Tempo Ac. Retinóico 0,025-0,05% Diária Epidermal Até 6 meses 0,01% Diária Dermal Acima 1 ano 0,05% 3x semana Dermal Acima 1 ano Retinaldeido 0,1-0,5% - Sim - Retinol 0,4-1,0% - Sim - Esteres (palmitato, acetado, propionato) - - Não -
- 79. Obtendo a Eficácia EFICÁCIASEGURANÇA ACEITAÇÃO Propriedades Físico-Químicas Propriedades Sensoriais Estabilidade Biodisponibilidade Resposta Biológica Indesejada Evitar Resposta Biológica Desejada Promover
- 80. KnowWhy treinamentos especializados Alexandre HP Ferreira, Ph.D. www.linkedin.com/company/knowwhy alexhpf@yahoo.com.br Campinas - SP www.facebook.com/KnowWhy.br twitter.com/knowwhy_br br.linkedin.com/in/alexandrehpferreira/