1. 1
MODUL 4: METABOLISME LIPID
Dr. rer. nat. Sri Mulyani, M.Si.
A. PROSES DAN TRANSPORT LIPID PADA VERTEBRATA
Triasilgliserol atau trigliserida adalah senyawa lipid utama yang terkandung dalam
bahan makanan dan sebagai sumber energi yang penting, khususnya bagi hewan. Sebagian
besar triasilgliserol disimpan dalam sel-sel jaringan adiposa, adipocytes. Triasilgliserol
secara konstan didegradasi dan diresintesis.
Pemrosesan dan distribusi lipid dijelaskan dalam 8 tahap (gambar 3.1), yaitu:
1. Triasilgliserol yang berasal dari diet makanan tidak larut dalam air. Untuk
mengangkutnya menuju usus halus dan agar dapat diakses oleh enzim yang dapat larut di
air seperti lipase, triasilgliserol tersebut disolvasi oleh garam empedu seperti kolat dan
glikolat membentuk misel.
2. Di usus halus enzim pankreas lipase mendegradasi triasilgliserol menjadi asam lemak dan
gliserol. Asam lemak dan gliserol diabsorbsi ke dalam mukosa usus.
3. Di dalam mukosa usus asam lemak dan gliserol disintesis kembali menjadi triasilgliserol
4. Triasilgliserol tersebut kemudian digabungkan dengan kolesterol dari diet makanan dan
protein khusus membentuk agregat yang disebut kilomikron.
5. Kilomikron bergerak melalui sistem limfa dan aliran darah ke jaringan-jaringan.
6. Triasilgliserol diputus pada dinding pembuluh darah oleh lipoprotein lipase menjadi asam
lemak dan gliserol.
7. Komponen ini kemudian diangkut menuju sel-sel target.
8. Di dalam sel otot (myocyte) asam lemak dioksidasi untuk energi dan di dalam sel adiposa
(adipocyte) asam lemak diesterifikasi untuk disimpan sebagai triasilgliserol.
Selama olah raga, otot membutuhkan dengan cepat sejumlah energi simpanan. Asam
lemak yang disimpan dalam adipocyte dapat dilepaskan dan ditransport ke myocyte oleh
serum albumin untuk didegradasi menghasilkan energi.
Ada 3 sumber asam lemak untuk metabolisme energi pada hewan, yaitu:
- suplai triasilgliserol dari makanan
- sintesis triasilgliserol dalam hati jika sumber energi internal melimpah
- simpanan triasilgliserol dalam adipocytes.

2. 2
Gambar 3.1 Pemrosesan dan distribusi lipid pada vertebrata. Pencernaan dan absorpsi lipid dari diet
terjadi di usus halus. Asam-asam lemak hasil pengurain trigliserida di pak dan ditransport ke otot dan
jaringan adiposa.
Metabolisme lipid pada jaringan adiposa:
Untuk proses lipogenesis (sintesis lipid) pada jaringan adiposa, triasilgliserol disuplai
dari hati dan usus dalam bentuk lipoprotein, VLDL dan kilomikron. Asam lemak dari
lipoprotein dilepaskan oleh lipoprotein lipase yang berlokasi pada permukaan sel-sel
endotelial pembuluh kapiler darah. Asam lemak kemudian diubah mejadi triasilgliserol.
Proses lipolisis (degradasi lipid) pada jaringan adiposa dikatalisis oleh Hormone-
sensitive lipase, yang dikontrol oleh hormon, dengan mobilisasi sebagai berikut (gambar
3.2):
Nelson & Cox, Lehninger POB, 4th Ed.

3. 3
Gambar 3.2 Mobilisasi triasilgliserol yang disimpan dalam jaringan adiposa.
1. Jika glukosa dalam darah rendah, akan memicu pelepasan epinefrin atau glukagon.
Kedua hormon meninggalkan aliran darah dan mengikat molekul reseptor yang ditemui
di dalam membran adipocyte atau sel lemak.
2. Hal ini menyebabkan adenilat siklase melalui protein G mengubah ATP menjadi cAMP.
3. cAMP kemudian mengaktifkan protein kinase. Protein kinase aktif mengaktifkan
triasilgliserol lipase (Hormone-sensitive lipase) melalui forforilasi.
4. Protein kinase aktif juga mengkatalisis fosforilasi molekul perilipin pada permukaan
butiran lemak (lipid droplet) sehingga triasilgliserol lipase dapat mengakses permukaan
butiran lemak.
5. Selanjutnya triasilgliserol diuraikan menjadi asam lemak bebas dan gliserol oleh
triasilgliserol lipase.
6. Molekul asam lemak yang dihasilkan dilepaskan dari adipocyte dan diikat oleh protein
serum albumin dalam darah untuk diangkut melalui pembuluh darah menuju myocyte (sel
otot) jika dibutuhkan. Jumlah asam lemak yang dilepaskan oleh jaringan adiposa ini
tergantung pada aktivitas triasilgliserol lipase. Hanya asam lemak rantai pendek yang
dapat larut dalam air, sedangkan asam lemak rantai panjang tidak. Oleh karena itu untuk
pengangkutannya asam lemak rantai panjang diikatkan pada serum albumin.
7. Asam lemak tersebut dilepaskan dari albumin dan masuk ke myocyte melalui transport
khusus.
8. Di myocyte asam lemak mengalami ß-oksidasi yang menghasilkan CO2 dan energi ATP.
Nelson & Cox, Lehninger POB, 4th Ed.

4. 4
Degradasi asam lemak di dalam hati
Jaringan menangkap asam lemak dari aliran darah untuk dibangun kembali menjadi
lipid atau untuk memperoleh energi dari oksidasinya. Metabolisme asam lemak intensif
khususnya di dalam sel hati (hepatocytes)
Proses terpenting dari degradasi asam lemak adalah ß-oksidasi yang terjadi di dalam
mitokondria. Asam lemak dalam sitoplasma diaktifkan dengan mengikatkannya pada
coenzyme A, kemudian dengan sistem transport karnitin masuk ke mitokondria untuk
didegradasi menjadi acetyl-CoA melalui proses ß-oksidasi. Residu acetyl hasil dapat
dioksidasi lanjut menjadi CO2 melalui TCA dan rantai respirasi dengan menghasilkan ATP.
Jika produksi acetyl-CoA melebihi kebutuhan energi sel hepatocyte akan diubah menjadi
keton bodi untuk mensuplai energi pada jaringan lain. Hal ini terjadi jika suplai asam lemak
dalam plasma darah tinggi, misal dalam kondisi kelaparan atau diabetes mellitus.
Biosintesis lipid dalam hati.
Biosintesis asam lemak terjadi di sitoplasma, khususnya di hati, jaringan adiposa,
ginjal, paru-paru, dan kelenjar mammae. Pensuplai karbon yang paling penting adalah
glukosa. Akan tetapi prekursor asetyl-CoA yang lain seperti asam amino ketogenik dapat
digunakan. Mula-mula acetyl-CoA dikarboksilasi menjadi malonil CoA, kemudian
dipolimerisasi menjadi asam lemak. Asam lemak selanjutnya diaktivasi dan disintesis
menjadi lipid (triasilgliserol) dengan gleserol 3-fosfat. Untuk mensuplai jaringan lain, lipid
tersebut dipak ke dalam kompleks lipoprotein (VLDL) oleh hepatocyte dan dilepaskan ke
dalam darah.
RANGKUMAN PROSES & TRANSPORT LIPID
Triasilglisrol dari diet makanan diemulsikan dengan asam empedu di dalam usus
halus, dihidrolisis oleh lipase usus halus menjadi asam lemak dan gliserol, diabsorbsi oleh
sel-sel epitel usus halus, dan diubah kembali menjadi menjai triasilgliserol. Triasilgliserol
kemudian digabungkan dengan chilomicron dan apolipoprotein khusus.
Chilomicron mengangkut triasilgliserol ke jaringan-jaringan, dimana lipoprotein
lipase melepaskan asam lemak untuk masuk ke sel-sel. Triasilgleserol yang disimpan dalam
jaringan adiposa dimobilisasi oleh triasilgliserol lipase (Hormon-sensitive lipase). Asam
lemak yang dilepaskan diikat oleh serum albumin untuk diangkut melalui darah ke jaringan-
jaringan yang membutuhkan.
Di sel-sel hati asam lemak didegradasi atau disintesis menjadi lipid.

5. 5
B. KATABOLISME ASAM LEMAK
DEGRADASI ASAM LEMAK: ß-OKSIDASI
Degradasi asam lemak terjadi di mitokondria dalam beberapa tahap:
Tahap 1: aktivasi asam lemak di sitoplasma. Asam lemak difosforilasi dengan menggunakan
satu molekul ATP dan diaktifkan dengan asetil Co-A menghasilkan asam lemak-CoA, AMP,
dan pirofosfat inorganik (gambar 3.3) .
Gambar 3.3 Pengaktifan asam lemak dengan acetyl-CoA menjadi asam lemak-CoA
Tahap 2: Pengangkutan asam lemak-CoA dari sitoplasma ke mitokondria dengan bantuan
molekul pembawa carnitine, yang terdapat dalam membran mitokondria (Gambar 3.4).
Gambar 3.4 Masuknya asam lemak ke mitokondria melalui transport acyl-carnitine/carnitine.
Nelson & Cox, Lehninger POB, 4th Ed.
Nelson & Cox, Lehninger POB, 4th Ed.

6. 6
Tahap 3: Reaksi ß-oksidasi, berlangsung dalam 4 tahap, yaitu (1) dehidrogenasi I, (2)
hidratasi, (3) dehidrogenasi II, dan (4) tiolasi (tahap pemotongan) (gambar 3.5).
Gambar 3.5 Urutan tahapan reaksi dalam
ß-oksidasi asam lemak.
4. Pemecahan molekul dengan enzim ß-ketoacyl-CoA thiolase. Pada reaksi ini satu molekul
ketoacyl-CoA menghasilkan satu molekul asetyl-CoA dan sisa rantai asam lemak dalam
bentuk CoA-nya, yang mempunyai rantai dua atom karbon lebih pendek dari semula.
Proses degradasi asam lemak selanjutnya adalah pengulangan mekanisme ß-oksidasi secara
berurutan sampai panjang rantai asam lemak tersebut habis dipecah menjadi molekul acetyl-
CoA. Dengan demikian satu molekul asam miristat (C14) menghasilkan 7 molekul acetyl-
CoA (C2) dengan melalui 6 kali ß-oksidasi.
1. Dehidrogenasi I, yaitu dehidrogenasi Asam
lemak-CoA yang sudah berada di dalam
mitokondrion oleh enzim acyl-CoA
dehidrogenase, mengha-silkan senyawa
enoyl-CoA. Pada reaksi ini, FAD (flavin
adenin dinukleotida) yang bertindak
sebagai koenzim direduksi menjadi
FADH2. Dengan mekanisme fosforilasi
bersifat oksidasi melalui rantai pemafasan,
suatu molekul FADH2 dapat menghasilkan
dua molekul ATP.
2. Hidratasi, yaitu ikatan rangkap pada enoyl-
CoA dihidratasi menjadi 3-hidroxyacyl-
CoA oleh enzim enoyl-CoA hidratase.
3. Dehidrogenase II, yaitu dehidrogenasi 3-
hidroxyacyl-CoA oleh enzim ß-hidroxy-
acyl-CoA dehidrogenase dengan NAD+
sebagai koenzimnya menjadi ß-ketoacyl-
CoA. NADH yang terbentuk dari NAD+
dapat dioksidasi kembali melalui
mekanisme fosforilasi oksidatif yang
dirangkaikan dengan rantai pernafasan
menghasilkan tiga molekul ATP.

7. 7
Jelaskan tahap oksidasi asam palmitat (C15H33COOH) dan berapa energi yang dihasilkan?
Reaksi katabolismenya:
C15H33COOH + 23 O2 à 16 CO2 + 16 H2O
131 ADP + 131 Pi à 131 ATP + 131 H2O
C15H33COOH + 23 O2 + 131 ADP + 131 Pi à 16 CO2 + 147 H2O + 119 ATP
Karena pada proses aktivasi dibutuhkan 1 ATP dengan reaksi:
ATP + 2 H2O à AMP + 2 Pi, maka reaksi katabolismenya menjadi:
C15H33COOH + 23 O2 + 131 ADP + 129 Pi à 16 CO2 + 145 H2O + 130 ATP + AM P
C14 asam lemak 7 acetyl- CoA
6 siklus β−oksidasi
Tiap satu sklus ß-oksidasi dihasilkan energi sebesar:
1 FADH2 = 2 ATP (pada dehidrogenasi 1)
1 NADH = 3 ATP (pada dehidrogenasi 2)
dan 1 Acetyl-CoA. Satu Acetyl-CoA dioksidasi
melalui siklus TCA menghasilkan energi = 12 ATP
Jadi jumlah ATP yang dihasilkan dalam satu siklus ß
oksidasi = (3 + 3 + 12) ATP = 17 ATP
Jawab:
Tahap 1: Asam palmitat (mengandung 16 atom
C) dioksidasi ß dalam 7 siklus menjadi 8 residu
acetyl dalam bentuk acetyl-CoA.
Tahap 2: tiap acetyl-CoA dioksidasi mengha-
silkan 2 CO2 dan 8 elektron dalam siklus TCA.
Tahap 3: Elektron yang dihasilkan dari tahap 1
& 2 masuk ke rantai respirasi mitokondria
dengan menghasilkan energi untuk sintesis
ATP dengan forforilasi oksidatif.
Jadi dengan 7 siklus ß-oksidasi dihasilkan
energi sebesar:
7 FADH2 = 7 x 2 ATP = 14 ATP
7 NADH = 7 x 3 ATP = 21 ATP
8 Acetyl-CoA = 8 x 12 ATP = 96 ATP
Jumlah ATP = 131 ATP
C16 asam lemak 8 Acetyl- CoA
7 siklus β−oksidasi

8. 8
JALUR MINOR DEGRADASI ASAM LEMAK
Jalur utama degradasi asam lemak adalah ß-oksidasi, yaitu untuk asam lemak jenuh beratom
C genap. Akan tetapi ada juga jalur-jalur khusus yang lain yaitu untuk degradasi asam lemak
tak jenuh, degradasi asam lemak dengan atom C ganjil, serta - dan ω-oksidasi.
ß-Oksidasi asam lemak tak jenuh
Gambar 3.6 Oksidasi asam lemak tak jenuh
(asam oleat). Oksidasi ini membutuhkan tambah-
an enzim enoyl-CoA isomerase untuk mereposisi
ikatan rangkap dari cis ke isomer trans sebagai
intermediet normal pada ß-oksidasi.
Sebagai contoh: jalur ß-oksidasi asam linoleat, C17H31COOH (C18:2 cis,cis-∆9
: ∆12
)
Pada asam lemak tak jenuh, ada siklus ß-oksidasi yang tidak melalui reaksi dehidrogenasi I
yang menghasilkan FADH2, yaitu pada pmotongan 2 C yang mengandung ikatan rangkap
(gambar 3.7). Dengan demikian jumlah ATP yang dihasilkan pada ß-oksidasi asam lemak tak
jenuh lebih sedikit bila dibandingkan dengan jumlah ATP yang dihasilkan oleh ß-oksidasi
asam lemak jenuh dengan jumlah atom C yang sama.
Asam lemak tak jenuh di alam (misal asam
oleat) mempunyai ikatan rangkap pada
konfigurasi cis. Karena pada ß-oksidasi
enzimnya spesifik untuk enoyl-CoA
dengan konfigurasi trans, maka diperlukan
enzim enoyl-CoA isomerase untuk
mengubah konfigurasi cis menjadi trans
(gambar 3.6). Adapun mekanisme oksidasi
asam lemak tak jenuh berlangsung sama
seperti ß-oksidasi untuk asam lemak jenuh.
Karena terdapat satu ikatan tak jenuh, maka
dalam proses degradasinya, asam lemak tak
jenuh mengalami satu mekanisme reaksi
tambahan yaitu reaksi isomerisasi bentuk
cis ke trans yang dikatalisis oleh enzim
enoyl-CoA isomerase sebagaimana
ditunjukkan pada gambar disamping.

9. 9
Gambar 3.7 Urutan reaksi dalam oksidasi asam lemak tak jenuh (Contoh: asam linoleat dalam bentuk
linoleoyl-CoA)
Nelson & Cox, Lehninger POB, 4th Ed.

10. 10
Oksidasi Asam Lemak dengan atom C ganjil
Gambar 3.8 Oksidasi asam lemak dengan atom
C ganjil (contoh: asam propionat dalam bentuk
Propionyl-CoA)
Bagi penderita anemia pernisiosa sebagai akibat kekurangan vitamin B, kerja enzim
methylmalonyl-CoA mutase terganggu, sehingga L-Methylmalonyl-CoA tidak bisa diubah
menjadi Succinyl-CoA. Dalam urin penderita ini ditemukan L-methylmalonyl-CoA maupun
propionyl-CoA dalam jumlah yang besar.
- dan ω-oksidasi
–oksidasi adalah degradasi senyawa asam karboksilat dengan melepaskan 1 atom karbon
pada ujung karboksilnya. Asam lemak yang bagian ujungnya mempunyai cabang metil tidak
bisa langsung didegradasi melalui mekanisme ß-oksidasi, melainkan harus dioksidasi terlebih
dahulu melalui mekanisme –oksidasi. Dalam mekanisme –oksidasi, gugus karboksilat
Pada asam lemak dengan jumlah
atom C ganjil, setelah pengambilan acetyl-
CoA (2C) sisanya adalah residu propionyl-
CoA (3C). Propionyl-CoA ini masuk ke
siklus Krebs lewat Succinyl-CoA (gambar
3.8). Dalam hal ini propionyl-CoA
dikarboksilasi menjadi D-metylmalonyl-
CoA, kemudian diubah menjadi Succinyl-
CoA melalui intermediet L- metylmalonyl-
CoA. Jumlah energi yang dihasilkan dalam
1 siklus krebs jika masuk lewat Succinyl-
CoA hanya sebesar 6 ATP
Karena masuk siklus krebs lewat
Succinyl-CoA maka degradasi asam lemak
dengan atom C ganjil lebih cepat
dibandingkan dengan degradasi asam
lemak dengan atom C genap. Hal ini
penting untuk memberikan konsumyi pada
orang atau makhluk hidup yang
membutuhkan energi dengan cepat, misal
orang Eskimo.
Nelson&Cox,LehningerPOB,4thEd.

11. 11
dilepaskan sebagai CO2 dan atom karbon- dioksidasi oleh hidrogen peroksida menjadi
gugus aldehida. Reaksi ini dikatalisis oleh enzim peroksidase asam lemak, tidak
membutuhkan CoA-SH dan tidak menghasilkan ATP. Gugus aldehid yang terbentuk
selanjutnya dioksidasi dengan menggunakan NAD+ menjadi asam karboksilat. Dengan
demikian asam lemak yang dihasilkan dalam satu kali reaksi –oksidasi telah berkurang
dengan 1 atom C. Selain itu gugus aldehid tersebut dapat dioksidasi menjadi gugus alkohol,
membentuk senyawa alkohol asam lemak. Senyawa ini banyak terdapat dalam lilin
tumbuhan.
Pada kasus syndrom Refsum, pasien yang mempunyai gangguan dalam reaksi -
oksidasi, tidak mampu mangoksidasi asam fitanat yang berasal dari makanan tumbuhan.
Asam fitanat mengandung gugus metil (-CH3) pada karbon-ß yang dapat menghambat reaksi
ß-oksidasi..
Berikut adalah contoh reaksi -oksidasi yang terjadi dalam biji kecambah beberapa
tumbuhan.
Gambar 3.9 Reaksi -oksidasi asam lemak yang terjadi dalam biji kecambah beberapa tumbuhan
ω-oksidasi adalah oksidasi atom C pada ujung asam lemak. Reaksi ini dimulai dengan
hidroksilasi gugus –CH3 yang dikatalisis oleh monooksigenase membentuk –CH2OH dan
dilanjutkan dengan oksidasi membentuk gugus karboksilat -COOH. Hasilnya adalah asam
lemak dikarboksilat yang dapat mengalami ß-oksidasi dari kedua ujungnya sampai diperoleh
asam dikarboksilat C8 (asam suberat) atau C6 (asam adipat) yang dapat diekskresi dalam
urin. Kedua asam ini dijumpai pada urin penderita ketotik dikarboksilat asiduria. ω-oksidasi
dilakukan oleh enzim-enzim hidroksilasi yang memerlukan sitokrom P-450 dalam mikrosom.
ß-oksidasi di Peroksisom
Bentuk modifikasi ß-oksidasi terjadi di peroksisom hati, yang dikhususkan untuk
degradasi asam lemak berantai panjang (n > 20). Dua perbedaan pokok ß-oksidasi di
mitokondria dan di peroxisome (gambar 3.10) adalah:

12. 12
1. Pada tahap reduksi 1, flavoprotein acyl-CoA oxidase di peroxisome memasukkan
elektron secara langsung ke O2 menghasilkan H2O2, yang segera diubah menjadi H2O dan
O2 oleh katalase. Energi yang dihasilkan tidak disimpan sebagai ATP tetapi dibuang
dalam bentuk panas. Dalam mitokondria elektron yang dihasilkan pada tahap reduksi 1
dimasukkan ke O2 menghasilkan H2O melalui rantai respirasi yang digabungkan dengan
pembentukan ATP.
2. Dalam sistem perosisomal, ß-oksidasi lebih aktif dilakukan terhadap asam lemak berntai
panjang, seperti asam hexakosanoat (26:0), dan asam lemak bercabang, seperti asam
fitanat dan asam pristanat. Pada mamalia konsentrasi lemak yang tinggi dalam diet akan
menaikkan sintesis enzim ß-oksidasi peroxisomal hati. Karena peroxisome hati tidak
mempunyai enzim-enzim untuk siklus TCA dan tidak dapat mengkatalisa oksidasi acetyl-
CoA menjadi CO2, maka asam lemak berantai panjang atau bercabang terseut
dikatabolisme menjadi produk asam lemak yang lebih pendek, selanjutnya dieksport ke
mitokondria untuk dioksidasi secara sempurna.
Dalam kasus sindrom Zellweger, asam lemak rantai panjang tidak dapat didegradasi karena
peroksisomal rusak.
Gambar 3. 10 Perbandingan ß-oksidasi di mitokondria dan di peroxisome dan glyoxysome
Nelson & Cox, Lehninger POB, 4th Ed.

13. 13
RANGKUMAN KATABOLISME ASAM LEMAK
Asam lemak jenuh didegedasi dalam 3 tahapan oksidasi. Tahap pertama, ß-oksidasi,
dilakukan dalam siklus yang berkesinambungan dengan hasil akhir sebagai acetyl-CoA. Tiap
siklus terdiri atas 4 tahap reaksi, yaitu (1) dehidrogenasi 1, (2) hidratasi, (3) dehidroenasi 2,
dan (4) tiolasi. Pada tahap kedua tiap acetyl-CoA dioksidasi menghasilkan 2 CO2 dan 8
elektron dalam siklus TCA. Pada tahap ketiga, elektron yang dihasilkan dari tahap 1 dan 2
masuk ke rantai respirasi mitokondria dengan menghasilkan energi untuk sintesis ATP
dengan forforilasi oksidatif.
Oksidasi asam lemak tidak jenuh memerlukan 2 enzim tambahan: enoyl-CoA
isomerase dan 2,4-dienoyl-CoA reductase. Asam lemak beratom C ganjil dioksidasi ß
menghasilkan acetyl-CoA dan propionyl-CoA. Propionyl-CoA dikarboksilasi menjadi L-
methylmalonyl-CoA yang kemudian diisomerisasi menjadi succinyl-CoA untuk dioksidasi
menjadi CO2 dalam siklus TCA.
Peroxisome tanaman dan hewan dan glyoxysome tanaman menjalankan ß oksidasi
dalam empat tahap yang mirip dengan ß oksidasi di mitokondria hewan. Akan tetapi pada
tahap pertama elektron langsung ditransfer ke molekul O2 menghasilkan H2O2.
Reaksi ω-oksidasi yang terjadi di dalam retikulum endoplasma menghasilkan asam
lemak dikarboksilat yang dapat mengalami ß-oksidasi dari kedua ujungnya sampai diperoleh
asam dikarboksilat berantai pendek seperti C8 (asam suberat) atau C6 (asam adipat).

14. 14
C. ANABOLISME LIPID
Hati adalah tempat penting untuk pembentukan asam lemak, lemak, keton bodi, dan
kolesterol. Meskipun jaringan adiposa juga mensintesis lemak, tetapi fungsi utamanya adalah
menyimpan lipid.
Metabolisme lipid di dalam hati berkaitan erat dengan karbohidrat dan asam amino.
Dalam keadaan absorpsi, hati mengubah glukosa menjadi asam lemak melalui asetyl-CoA.
Hati dapat juga mendapatkan kembali asam lemak dari suplai lipid dengan kilomikron dari
usus. Asam lemak dari kedua sumber tersebut kemudian dikonversi menjadi lemak netral
dan fosfolipid.
BIOSINTESIS KETON BODIES
Tujuan pembentukan keton bodies adalah: (1) untuk mengalihkan sebagian acetyl-
CoA yang terbentuk dari asam lemak di dalam hati dari oksidasi selanjutnya, dan (2) untuk
mengangkut acetyl-CoA menuju jaringan lain untuk dioksidasi menjadi CO2 dan H2O (salah
satu cara distribusi bahan bakar ke bagian lain dalam tubuh)
Dalam keadaan paska absorpsi, khususnya selama puasa atau kondisi lapar, atau
menderita dibetes melitus (DM), ada pergeseran dalam metabolisme lipid. Pada penderita
DM jaringan tidak dapat memanfaatkan glukosa dari darah, akibatnya hati lebih banyak
menguraikan asam lemak yang diperolehnya dari jaringan adiposa sebagai bahan bakar.
Asetyl-CoA hasil degradasi asam lemak jika konsentrasinya dalam mitokondria hati
tinggi, maka dua molekul asetyl-CoA akan berkondensasi membentuk acetoacetyl-CoA
(Gambar 3.11 reaksi 1), penambahan satu gugus acetyl selanjutnya menghasilkan 3-
hydroxy-ß-methylglutyryl-CoA (HMG-CoA) (Gambar 3.11 reaksi 2), dan pelepasan satu
acetyl-CoA dari senyawa tersebut dihasilkan acetoacetate (Gambar 3.11 reaksi 3). Ketiga
senyawa hasil dari reaksi 1, 2, dan 3, yaitu acetoacetyl-CoA, 3-hydroxy-ß-methylglutyryl-
CoA, dan acetoacetate disebut sebagai keton bodies. Senyawa acetoacetate dapat direduksi
menjadi 3-hydroxybutirate atau diurai menjadi acetone (Gambar 3.11 reaksi 4). Keton bodies
selanjutnya dilepaskan hati ke darah. Dalam kondisi lapar, keton bidies dalam darah naik.
Acetoacetate dan 3-hydroxybutirate bersama asam lemak digunakan sebagai sumber energi
untuk hati, otot skeletal, ginjal dan otak. Sedangkan aceton yang tidak diperlukan
dikeluarkan melalui paru-paru.
Jika produksi keton bodies melebihi penggunaannya di luar sel hati, maka keton
bodies ini akan terakumulasi dalam plasma darah (ketonemia), dan diekskresikan bersama

15. 15
urin (ketonuria). Karena keton bodies adalah asam kuat moderat dengan pKa sekitar 4, maka
dapat menurunkan nilai pH plasma darah (ketoacidosis).
Gambar 3.11 Reaksi-reaksi pembentukan keton bodies. Reaksi 1: pembentukan acetoacetyl-CoA.
Reaksi 2: pembentukan HMG-CoA. Reaksi 3: pembentukan acetoacetate. Reaksi 4. pengubahan
acetoacetate menjadi acetone dan d-ß-hydroxybutirate.
BIOSINTESIS ASAM LEMAK,
Biosintesis asam lemak sangat penting, khususunya dalam jaringan hewan, karena
mempunyai kemampuan terbatas untuk menyimpan energi dalam bentuk karbohidrat. Proses
ini dikatalisis oleh asam lemak synthase, suatu multienzim yang berlokasi di sitoplasma.
Biosintesis Asam Lemak Jenuh
Biosintesis asam lemak jenuh dimulai dari acetyl-CoA sebagai starter. Acetyl-CoA ini dapat
berasal dari ß-oksidasi asam lemak maupun dari piruvate hasil glikolisis atau degradasi asam
amino melalui reaksi pyruvate dehydrogenase. Acetyl-CoA tersebut kemudian ditransport
dari mitokondria ke sitoplasma melalui sistem citrate shuttle untuk disintesis menjadi asam
Reaksi 1:
Reaksi 4:
Reaksi 3:
Reaksi 2:

16. 16
lemak. Reduktan NADPH + H+
disuplai dari jalur hexose monophosphate (fosfoglukonat).
Gambar 3.12 adalah bagan pengangkutan acetyl-CoA dari mitokondria ke sitoplasma.
Gambar 3.12 Bagan pengangkutan acetyl-CoA dari mitokondria ke sitoplasma. Pyruvate hasil
katabolisme asam amino atau dari glikolisis glukosa diubah menjadi aecetyl-CoA oleh sistem
pyruvate dehydogenase. Gugus acetyl tersebut keluar matriks mitokondria sebagai citrate, masuk ke
sitosol untuk sintesis asam lemak. Oxaloacetate direduksi menjadi malate kembali ke matriks
mitokondrion dan diubah kembali menjadi malate. Malat di sitosol dioksidasi oleh enzim malat
menghasilkan NADPH dan pyruvate. NADPH digunakan untuk reaksi reduksi dalam biosintesis asam
lemak sedangkan pyrivate kembali ke matriks mitokondrion..
Asam lemak synthase disusun oleh dua rantai peptida yang identik yang disebut homodimer
yang dapat dilihat pada gambar 3.13. Masing-masing dari 2 rantai peptida yang digambarkan
sebagai suatu hemispheres tersebut, mengkatalisis 7 bagian reaksi yang berbeda yang
dibutuhkan dalam sintesis asam palmitat. Katalisis reaksi multi urutan dengan satu protein
mempunyai beberapa keuntungan dibandingkan dengan beberapa enzim yang terpisah.
Keuntungan tersebut antara lain: (1) reaksi-reaksi kompetitif dapat dicegah, (2) reaksi terjadi
dalam satu garis koordinasi, dan (3) lebih efisien karena konsentrasi substrat lokal yang
tinggi, kehilangan karena difusi rendah.
Enzim kompleks asam lemak synthase bekerja dalam bentuk dimer. Tiap monomernya secara
kovalen dapat mengikat substrat sebagai tioester pada bagian gugus –SH. Ada dua gugus –
Nelson & Cox, Lehninger POB, 4th Ed.

17. 17
SH yang masing-masing terikat pada residu Cysteine (Cys-SH) pada ß-ketoacyl-ACP-
Synthase dan 4´-phosphopantetheine (Pan-SH) (Gambar 3.14 (B)). Pan-SH, yang mirip
dengan Koenzim A (CoA-SH) (Gambar 3.14 (A)), diikat dalam suatu domain enzim yang
disebut acyl-carrier protein (ACP). ACP bekerja seperti tangan yang panjang yang
melewatkan substrat dari satu pusat reaksi ke reaksi berikutnya.
Gambar 3.13 Sistem enzim kompleks asam lemak synthase yang bekerja dalam bentuk dimer.
Aktivitas yang terlibat dalam sistem enzim kompleks asam lemak synthase dilokasikan
dalam 3 domain protein yang berbeda. Domain 1 bertanggung jawab pada katalisis reaksi 2a,
2b, dan 3, yaitu masuknya substrat asetyl-CoA atau acyl-CoA dan malonyl-CoA yang diikuti
dengan kondensasi kedua substrat tersebut. Domain 2 mengkatalisis reaksi 4, 5, dan 6, yaitu
reaksi reduksi pertama rantai perpanjangan asam lemak, dehidratase, dan reduksi kedua.
Sedangkan domain 3 atau domain tiolase mengkatalisis pelepasan produk akhir asam lemak
setelah 7 tahap perpanjangan (reaksi 7).

18. 18
(A)
Reaksi Biosintesis asam lemak Jenuh (Asam Palmitat)
Biosintesis asam lemak jenuh, dalam hal ini sebagai pokok bahasan adalah biosintesis asam
palmitat, karena proses metabolisme sudah banyak diketahui. Reaksi ini dibagi dalam tiga
tahap, yaitu tahap aktivasi, tahap elongasi, dan tahap tiolasi atau pelepasan produk akhir.
Tahap aktivasi:
Reaksi 1. Asetil-CoA + oksaloasetat à sitrat + KoA-SH
(B)
Gambar 3.14 Gugus phospho-
pantetheine pada ACP dan
Coenzyme A
(mitokondria) (masuk ke sitoplasma)

19. 19
Acetyl-CoA dibawa masuk dari mitokondria ke sitoplasma dengan mengubahnya
menjadi sitrat oleh aktivitas enzim Sitrat sintetase (gambar 3.12).
Reaksi 2. Sitrat + ATP + KoASH à Asetil-KoA +Oksaloasetat + ADP + Pi
Acetyl-CoA dibentuk kembali dari sitrat dalam sitoplasma dengan enzim ATP-
sitrat liase (gambar 3.12)
Reaksi 3. Acetyl-CoA + CO2 + ATP à malonyl-CoA +ADP + Pi
Gambar 3.15. Reaksi pembentukan malonyl-CoA dari acetyl-CoA yang dikatalisis oleh enzim acetyl-
CoA karboksilase dengan bantuan Biotin. Enzim acetyl-CoA karboksilase mempunyai 3 daerah
fungsional, yaitu: (1) biotin carrier protein, (2) biotin carboxylase, dan (3) transcarboxylase.
Tahap elongasi :
Reaksi pemanjangan rantai secara kontinyu dapat dilihat pada gambar 3.14 dan 3.15.
Reaksi 1: pembentukan acetyl-ACP sebagai starter atau molekul pemula
Transfer residu acetyl dari Acetyl-CoA ke gugus SH dari molekul ACP pada sistem
enzim kompleks asam lemak synthase merupakan reaksi pemula dalam mekanisme biosintesis
asam lemak. Kedua atom karbon ini akan menjadi atom karbon ujung (atom karbon nomor 15
dan 16) dari asam palmitat yang terbentuk. Reaksi ini dikatalisis oleh salah satu dari enam
enzim kompleks asam lemak synthase, Acetyl-CoA-ACP transacylase.
Reaksi 2: transfer residu acetyl ke Cys-SH dari enzim & residu malonyl ke Pan-SH dari ACP
Residu acetyl dari molekul ACP kemudian ditransfer (translokasi) ke gugus –SH dari residu
cystein pada ß-ketoacyl-ACP-Synthase (Gambar 3.17, reaksi 2a). Secara bersamaan gugus
malonyl dari malonyl-CoA dipindah ke Pan-SH dari ACP membentuk malonyl-ACP oleh
enzim malonyl-CoA- ACP-transferase (Gambar 3.17, reaksi 2b).
karboksilasi acetyl-CoA menjadi malonyl-
CoA sebagai molekul yang menambahkan
2 atom C pada pemanjangan asam lemak
dengan melepaskan CO2. Reaksi ini
dikatalisis oleh enzim acetyl-CoA
karboksilase dengan bantuan Biotin
(gambar 3.15). CO2 yang digabungkan
dengan acetyl-CoA berasal dari HCO3
-
dari buffer darah.
Nelson & Cox, Biochemisry POB4th Ed.

20. 20
Reaksi 3: Reaksi kondensasi pembentukan acetoacetyl-S-ACP
Gugus acetyl yang diesterkan pada enzim ß-ketoacyl-ACP-Synthase ditransfer ke atom C
nomer 2 pada malonyl-ACP dengan pelepasan CO2 yang berasal dari HCO3
-
(lihat Gambar
3.17, reaksi 3 pada tahap aktivasi) oleh enzim ß-ketoacyl-ACP-Synthase membentuk
acetoacetyl-S-ACP. Dengan demikian dalam reaksi karboksilasi acetyl-CoA, CO2 dari HCO3
-
tersebut memegang peran katalitik karena dilepaskan kembali sebagai CO2.
Reaksi 4: Reaksi reduksi pertama
Acetoacetyl-S-ACP direduksi oleh NADPH membentuk D-β-hydroxybutyryl-ACP, yang
dikatalis oleh β-ketoacyl-ACP reductase. Struktur intermediet yang dihasilkan adalah D,
bukan L. Berbeda dengan struktur isomer selama oksidasi asam lemak, yaitu memiliki
konfigurasi L (Gambar 3.5).
Reaksi 5: Reaksi dehidratasi
D-β-hydroxybutyryl-ACP selanjutnya didehidratasi oleh enoyl-ACP hidratase menjadi α,β-
trans-butenoyl-ACP atau trans- 2
- butenoyl-ACP atau disebut crotonyl-S-ACP.
Reaksi 6: Reaksi reduksi kedua
Trans- 2
- butenoyl-ACP direduksi oleh enoyl ACP reductase menghasilkan butyryl-ACP.
NADPH digunakan sebagai reduktor pada E coli dan jaringan hewan.
Pembentukan butyryl-ACP berarti menyempurnakan satu siklus dari 7 siklus dalam
pembentukan palmitoyl-ACP. Untuk memulai siklus berikutnya, dilakukan proses translokasi,
yaitu gugus butyryl dari butyryl-ACP ditransfer ke gugus–SH dari enzim β-ketoacyl-ACP
synthase. ACP kemudian diesterkan dengan gugus malonyl dari molekul-molekul malonyl-
CoA lain oleh malonyl-CoA-ACP transferase. Kemudian siklus diulang, yang mana pada
tahap berikutnya kondensasi malonyl-ACP dengan butyryl-β-ketoasyl-ACP synthase
menghasilkan β-ketohexanoyl-ACP dan CO2. Setelah 7 siklus dihasilkan palmitoyl-ACP
sebagai produk akhir dari sistem enzim kompleks asam lemak synthase .
Tahap tiolasi:
Reaksi 7: Pelepasan asam palmitat
Palmitoyl-ACP dapat dilepaskan menjadi asam palmitat bebas oleh kerja enzim palmitoyl
thioesterase (Domain 3) (Gambar 3.16. B), atau ditransfer dari ACP ke CoA atau
digabungkan secara langsung ke asam fosfatidat dalam jalur yang menuju fosfolipid dan
triasilgliserol.

21. 21
Gambar 3.16 (A) Bagan urutan reaksi dalam
siklus reaksi pada tahap pemanjangan secara
kontinyu. Sistem enzim kompleks asam
lemak synthetase digambarkan dalam bentuk
lingkaran yang terdiri atas enam aktivitas
enzimatik dan ACP berada di pusatnya.
Enzim yang ditunukkan dalam warna biru
beraktivitas pada tahap berikutnya.
(B) Keseluruhan prosesn biosintesis asam
lemak (asam palmitat).
2b
3
4 5
6
1
2a
7
A
B
Nelson & Cox, Lehninger POB4th Ed.

22. 22
Gambar 3.17. Urutan tahap-tahap reaksi dalam biositesis asam lemak (asam palmitat)
Pada kebanyakan organisme, sistem enzim kompleks asam lemak synthase berhenti
pada produk asam palmitat dan tidak menghasilkan asam stearat. Hal ini karena: (1)
spesifitas panjang rantai maksimum yang dapat diakomodasi oleh sistem enzim kompleks
asam lemak synthase adalah gugus tetradecanoyl (C14), gugus hexadecanoyl (C16) tidak
diterima oleh sistem ini; (2) palmitoyl-CoA merupakan penghambat feedback sistem enzim
kompleks asam lemak synthase.

23. 23
Reaksi keseluruhan dari reaksi biosintesa asam palmitat yang dimulai dari asetil-CoA adalah:
8 asetyl-CoA asam palmitat
Jika dibandingkan dengan reaksi ß-oksidasi asam palmitat adalah:
asam palmitat 8 asetyl-CoA
14 molekul NADPH+ 14H+
diperlukan pada biosintesis asam palmitat bersumber dari:
a. Sistem malat yang ditemukan di hati dan jaringan hewan lainnya
b. Jalur pentose phosphate
c. Fotosintesis
Biosintesis Asam Lemak Jenuh dengan jumlah atom C ganjil
Asam lemak dengan jumlah atom C ganjil banyak terdapat pada organisme laut.
Asam lemak ini juga disintesis oleh sistem enzim kompleks asam lemak synthase. Sintesisnya
dimulai dari molekul propionyl-ACP bukan acetyl-ACP. Penambhahan 2 atom C dilakukan
14NADPH
14H+
7ATP
H2O
8CoA
14NADP+
7ADP
7Pi
8 CoA
7 FAD
14 NAD+
7 H2O
7 FADH2
7 NADH
7 H+

24. 24
melalui kondensasi dengan malonyl-ACP, sama pada biosintesis asam lemak jenuh beratom C
genap.
Dari uraian tentang jalur ß-oksidasi asam lemak (katabolisme) dan biosintesis asam
lemak (anabolisme) terdapat lima perbedaan yang dapat diamati (gambar 3.18), yaitu:
1. Lokasi intraseluler: ß-oksidasi terjadi di mitokondrion, biosintesis di sitoplasma
2. Tipe pembawa gugus acyl: dalam ß-oksidasi adalah CoA, dalam biosintesis adalah ACP
3. Dalam ß-oksidasi asam lemak sebagai akseptor elektron (oksidator) adalah FAD,
sedangkan dalam biosintesis asam lemak NADPH sebagai donor elektron (reduktor)
4. Senyawa intermediet yang terbentuk pada reaksi hidratasi mempunyai konfigurasi L, pada
reaksi dehidrasi dalam biosintesis asam lemak senyawa intermedietnya mempunyai
konfigurasi D
5. Malonyl-CoA berperan sebagai prekursor penambahan unit C2 dalam biosintesis asam
lemak, sedangkan dalam ß oksodasi pengurangan unit C2 dalam bentuk acetyl-CoA.
Selain kelima perbedaan di atas, pada ß-oksidasi dihasilkan energi sedangkan pada biosintesis
asam lemak diperlukan energi.
ß-Oksidasi Biosintesis
terjadi di mitokondrion terjadi di sitoplasma
Pembawa gugus
acyl : CoA
Akseptor
elektron: FAD
Gugus L-ß-
Hydroxyacyl
Akseptor
elektron: NAD+
Produk unit C2:
acetyl-CoA
Pembawa gugus
acyl : ACP
Donor elektron:
NADPH
Gugus D-ß-
Hydroxyacyl
Akseptor donor:
NADPH
Donor unit C2:
malonyl-CoA
KATABOLISME ANABOLISME
Gambar 3.18 Perbedaan antara jalur ß-oksidasi asam lemak dan biosintesis asam lemak. Ada lima
pokok perbedaannya, yaitu: (1) lokasinya, (2) pembawa gugus acyl, (3) akseptor/donor elektron, (4)
stereokimia reaksi hidrasi/dehidrasi, dan (5) Bentuk unit C2 yang dihasilkan/didonorkan.
Nelson & Cox,, Lehninger POB, 4th Ed.

25. 25
Biosintesis Asam Lemak setelah Asam Palmitat
Sistem enzim kompleks asam lemak synthase hanya mampu mensintesis asam lemak
dengan jumlah atom C maksimum 16. Untuk sintesis asam lemak yang beratom C lebih dari
16 digunakan asam palmitat sebgai precursor. Proses ini disebut elongasi asam lemak jenuh,
yang dapat terjadi di mitokodria dan mikrosom (retikulum endoplasma).
1. Elongasi asam lemak jenuh di mitokondria
Di dalam mitokondrion penambahan 2 atom C dengan acetyl-CoA pada ujung karboksilat
(dan bukan dengan malonyl-ACP seperti yang digunakan dalam proses de novo
biosintesis palmitat). Proses elongasi palmitat menjadi stearat (C18:0) mengikuti reaksi
seperti pada ß-oksidasi, dengan urutan reaksi seperti pada gambar 3.19. Untuk reaksi
reduksi pertama dan kedua digunakan NADPH bukan NADH.
Gambar 3.19. Reaksi elongasi palmitoyl-CoA dengan satu molekul acetyl menghasilkan steroyl-CoA
2. Elongasi asam lemak jenuh di mikrosom
Di dalam mikrosom mekanisme elongasi asam lemak jenuh identik dengan yang terjadi
pada biosintesis asam palmitat, yaitu penambahan 2 atom C dengan malonyl-CoA,
kemudian diikuti dengan reduksi 1, dehidratasi, dan reduksi 2 untuk menghasilkan
stearoyl-CoA.
ß-Ketoacyl-CoA reductase
Enoyl-CoA
reductase
Palmitoyl-CoA
ß-Hydrxystearoyl-CoA
Enoyl-CoA hydratase
Stearoyl-CoA

26. 26
Biosintesis Asam Lemak Tak Jenuh (Asam monoenoat)
Biosintesis asam lemak tak jenuh yang mempunya ikatan rangkap tunggal (asam monoenoat)
dalam jaringan hewan dan tumbuhan berbeda. Dalam jaringan hewan asam palmitat dan
asam stearat digunakan sebagau precursor untuk biosintesis asam lemak tak jenuh terutama,
asam palmitoleat (C16:1 cis-∆9
) dan asam oleat (C18:1 cis-∆9
). Ikatan rangkap yang terjadi
selalu pada posisi ∆9
dan berbentuk cis.
Biosintesis Asam Polienoat
Asam polienoat adalah asam lemak tak jenuh yang tingkat ketidakjenuhannya besar,
mempunyai ikatan rangkap lebih dari dua. Sebagai precursor adalah palmitoleate, oleate,
linoleate, atau linolenate. Elongasi terjadi pada ujung karboksil, sedangkan pembentukan
ikatan rangkap melalui reaksi desaturasi yang dikatalisis oleh asam lemak-CoA desaturase.
Pada vertebrata atau organisme aerobik, 1 molekul O2 digunakan sebagai akseptor 2 pasang
elektron, yaitu 1 pasang berasal dari substrat asam-lemak-CoA dan 1 pasang berasal dari
NADPH. Transfer elektron dalam reaksi kompleks ini merangkai reaksi transport elektron
dalam mikrosom yang membawa elektron dari NADPH ke Cyt b5 melalui Cyt b5 reductase
(Gambar 3.20). Jalur reaksi pembentukan asam lemak tidak jenuh berantai panjang dari
palmitate dapat dilihat pda gambar 3.19.
Gambar 3.20 Transfer elektron dalam reaksi desaturasi asam lemak yang terjadi pada retikulum
endoplasma vertebrata.
Nelson & Cox,, Lehninger POB 4th Ed.

27. 27
Pengendalian Biosintesis Asam Lemak
Biosintesis asam lemak tergantung pada kecepatan enzim acetyl-CoA carboxylase
mengubah acetyl-CoA menjadi malonyl-CoA. Jika konsentrasi acetyl-CoA dan ATP di dalam
mitokondria naik, cytrate ditransport keluar mitokondria masuk ke sitosol. Cytrate ini menjadi
precursor acetyl-CoA sitosol sekaligus sebagai isyarat alosterik (modulator positif) untuk
mengaktifkasi acetyl-CoA carboxylase dalam pembentukan malonyl-CoA. Jika konsentrasi
malonyl-CoA meningkat maka pembentukan palmitoyl-CoA juga meningkat. Oleh karena
palmitoyl-CoA merupakan penghambat (modulator negatif) bagi enzim acetyl-CoA
carboxylase, maka proses ini akan diatur secara alosterik sampai keadaan menjadi normal
kembali. Biosintesis asam lemak juga diatur oleh beberapa hormon. Hormon insulin memicu
aktivasi enzim cytrate lyase, sedangkan glucagon dan epinephrine memicu penginaktifan
enzim acetyl-CoA carboxylase melaui fosforilasi (gambar 3.22).
Gambar 3.21. Rute sintesis asam-asam
lemak lainnya. Asam palmitat
diguanakan sebagai procursor sistesis
asam-asam lemak berantai panjang
jenuh melalui proses elongasi atau
sintesis monoenoat palmitoleate dan
oleat melalui proses desaturasi.
Mamalia tidak dapat mengubah oleate
menjadi linoleate atau linolenate. oleh
karena itu dalam dietnya disebut
sebagai asam lemak esensial. Linoleate
selanjutnya dapat diubah menjadi asam
lemak polienoat. Makna angka 18:1,
yaitu : angka didepan (18)
menunjukkan jumlah atom C asam
lemak, sedangkan angka
dibelakangnya (1) menunjukkan
jumlah ikatan rangkap.
Gambar 3. 22 Regulasi biosintesis asam
lemak. Tanda segitiga hijau menunjuk-
kan poses aktivasi sedangkan tanda
silang merah menunjukkan proses
penghambatan.Nelson & Cox, Lehninger POB, 4th Ed.

28. 28
BIOSINTESIS TRIACYLGLYCEROL
Triacylgliserol (trigliserida) merupakan lipid cadangan yang disimpan dalam jaringan
adiposa dalam hati. Dalam tumbuhan dan hewan biosintesis triacylglyserol menggunakan
precursor L-glyserol-3-phosphate (disingkat dengan G-3-P) dan acyl-CoA. G-3-P pada
umumya berasal dari senyawa intermediet dalam proses glikolisis atau dibentuk dari gliserol
bebas hasil degradasi triacylgliserol oleh aktivitas glycerol kinase. Gambar 3.20 adalah
Urutan reaksi dalam biosintesis triacylglyserol.
Nelson&Cox,LehningerPOB,4thEd.
glycerol 3-phosphate
dehydrogenase
glycerol
kinase
phosphatidic acid
phosphatase
Acyl
transferase
Acyl-CoA
synthetase
Acyl transferase
Acyl-CoA
synthetase
Acyl transferase
Gambar 3.22. Biosintesis triacylglycerol. Dua gugus acyl
asam lemak yang sudah diaktifkan dalam bentuk asam lemak-
CoA ditransfer ke L-glycerol 3-phosphate membentuk asam
fosfatidat yang selanjutnya didefosforilasi menjadi
diacylglycerol. Triacylglecerol dihasilkan setelah proses
asilasi diacylglycerol dengan molekul asam lemak-CoA yang
ketiga. Asam fosfatidat juga merupakan precursor
glycerophospholipid.

29. 29
RANGKUMAN ANABOLISME ASAM LEMAK
Asam lemak jenuh rantai panjang disintesis di sitosol dari acetyl-CoA oleh sistem
enzim kompleks asam lemak synthase dengan enam aktivitas enzim dan ACP. Sistem enzim
kompleks ini terdiri atas dua jenis gugus –SH, yang satu terikat pada ACP, dan yang lainnya
pada residu Cystein pada ß-ketoacyl-ACP synthase yang berfungsi sebagai pembawa
intermediet asam lemak.
Tiap satu siklus penambahan satu unit 2 atom C pada sintesis asam lemak terdiri atas
4 tahap reaksi, yaitu (1) kondensasi gugus acetyl dari malonyl-ACP dengan intermediet asam
lemak yang terikat pada cys-SH, dengan melepaskan CO2, (2) reduksi 1menghasilkan
turunan D-ß-hydroxy, (3) dehidrasi menghasilkan trans- 2
- unsaturated acyl-ACP, dan (4)
reduksi 2 menghasilkan intermediet asam lemak yang sudah diperpanjang dengan dua atom
C.
Asam palmitat dapat diperpanjang menjadi asam stearat (C18:0). Baik asam palmitat
maupuan stearat dapat didesaturasi menghasilkan masing-masing palmitoleat dan oleat.
Mamalia tidak dapat membuat asam linoleat dan asam -linolenat, kedua asam lemak ini
disebut asam lemak esensial.
Triasil gliserol dibentuk dengan reaksi dua molekul asam lemak-CoA dengan
gliserol-3-fosfat membentuk asam fosfatidat, yang selanjutnya didefosforilasi menghasilkan
diacylglicerol. Melalui asilasi dengan moleku asam lemak-CoA ketiga triasilgleserol dapat
diperoleh. Sintesis dan degradasi triasilgliserol diatur oleh hormon.
DAFTAR PUSTAKA
Nelson, D.L. & . Cox, M.M, Lehninger Principles of Biochemistry, 4th Edition
Lehninger, A.L. (1982). Biochemistry, Worth Pub. Inc.
Mahler H.R. and E.H. Corder, (1996). Biological Chemistry, Harper & Row Publisher.
West, E.S. et al. (1970). Text Book of Biochemistry. The Macmillan Co
Voet, D. and J.G. Voet. 1990. Biochemistry, John Wiley & Sons.
Stryer, L (2000). Biochemistry, 4th
ed., W. H. Freeman and Company.
Muhammad Wirahadikusumah. (1985). Biokimia: metabolisme Energi, Karbohidrat, dan
Lipid, Penerbit ITB Bandung.

30. 30
Topik Khusus
KOLESTEROL
Dr. rer. nat. Sri Mulyani, M.Si.
A. PENGANTAR
Pada umumnya, kolesterol terdapat di dalam semua macam jaringan hewan dan
manusia. Kolesterol didapatkan dalam beberapa makanan hewani yang kita makan,
meliputi: telur, keju, dan daging merah. Biosintesis kolesterol paling giat berlangsung
dalam jaringan hati, kulit, kelenjar anak ginjal, dan kelenjar kelamin. Pada jaringan
lemak, otot, urat nadi, dan otak dewasa, kegiatan sintesis kolesterol berada pada
tingkat yang rendah.
§ Struktur
Kolesterol adalah golongan senyawa organik famili steroid yang mempunyai struktur
cincin gabungan yang khas
§ Peranan vital
Meskipun reputasinya yang jelek yang dihubungkan dengan penyakit jantung,
kolesterol dibutuhkan untuk:
a. Pengaturan Struktur Dan Fungsi Sel Membran.
Molekul kolesterol yang rigid mengeraskan (menjadikan kaku) bilayer fosfolipid
dan menjadikannya kurang permeabel terhadap molekul2 kecil. Pada beberapa sel
membran plasmanya mengandung kolesterol sebanyak 25 %

31. 31
b. Sintesis Asam Empedu Yang Menguraikan Lemak-Lemak Dalam
Pencernaan.
Hati mensintesis asam empedu (garam-garam) dari kolesterol, menyimpannya
dalam kantung empedu dan melepaskannya ke usus halus untuk
melarutkan/mengadsorbsi lemak-lemak dan vitamin-vitamin yang larut dalam
lemak. Srtuktur kolesterol mirip dengan asam empedu kolat dan glikolat
c. Produksi Macam-Macam Hormon Steroid
Kolesterol adalah prekursor beberapa hormon-hormon steroid yang bertanggung
jawab pafda perkembangan seksual dan kontrol metabolisme.
Kolesterol
Asam empedu vitamin D
Progesteron
Glukokortikoid Androgen
Estrogen
mineralokortikoid

32. 32
d. Sintesis Vitamin D
Kolesterol adalah prekursor vitamin D. Vitamin D mengontrol kadar Kalsium
dalam aliran darah. Urutan reaksi pembentukan nitamin D sebagai berikut:
Kolesterol à 7-dehydrokolesterol (+ sinar UV)à previtamin D3 à
kolecalsiferol à vitamin D3 aktiv
Pada kenyataannya individu yang sehat dapat mensintesis sendiri kolesterol yang
mereka butuhkan.
§ Mengapa kolesterol jelek
Jika kolesterol melakukan begitu banyak fungsi-fungsi yang penting, kemudian
mengapa dia sering dirasa sebagai seuatu yang tidak sehat?
Karena tubuh membuat sendiri kolesterol yang dia butuhkan, masuknya kolesterol
yang berlebihan mengakibatkan muatan kolesterol dalam darah melewati batas dan
memberikan beban yang terlalu berat dalam darah, sehingga dapat merusak arteri.
Untuk memahami bagaimana kelebihan kolesterol mengarahkan pada penyakit
dan bagaimana ilmu kedokteran yang baru dapat mencegah kecenderungan ini, maka
kita perlu memahamai bagaimana tubuh membuat kolesterol sendiri dan
menstransportnya melalui tubuh.
(1) Molekul Kolesterol menghasilkan lemak-
lemak yang diendapan pada dinding arteri
(2) Dinding
arteri
(1)
(2)
(1)
(2)
(3)
(3) plak-plak atherosklerosis menghambat
aliran darah

33. 33
B. BIOSINTESIS KOLESTEROL
a. Pengantar
Mekanisme penganturan kompleks memastikan bahwa kolesterol disintesis hanya
ketika dibutuhkan. Acetil CoA adalah prazat utama dalam biosintesis kolesterol.
Asetil CoA ini terutama diperoleh dari hasil proses glikolisis dan oksidasi asam
lemak.
b. Biosintesis
Tahap reaksi jalur biosintesis kolesterol dibagi menjadi tiga bagian: (1) pembentukan
asam mevalonat dari asetil-CoA; (2) pembentukan skualin dari asam mevalonat; dan
(3) pembentukan kolesterol dari skualin
Tahap 1: Biosintesis kolesterol dimulai dengan mengubah 3 unit acetyl CoA
menjadi asam mevalonat. Kunci pengaturan biosintesis kolesterol adalah
enzim HMG-CoA reduktase. Dalam hal ini aktivitas HMG-CoA reduktase
diatur oleh 2 mekanisme major.
Pertama: aktivitas HMG-CoA reduktase diinhibisi feedback oleh
kolesterol yang merupakan produk akhir dari sintesis kolesterol.
Kedua: aktivitas HMG-CoA reduktase diatur oleh fosforilasi. Jika kadar
kolesterol naik, cAMP kinase diaktifkan dan memfosforilasi
HMG-CoA reduktase, akibatnya aktivitas HMG-CoA reduktase
menjadi terhambat.
Reaksi pada tahap 1 adalah sebagai berikut:

34. 34
Tahap 2: mevalonat dikonversi menjadi intermediet isoprena berenergi tinggi.
Ringkasan reaksinya sebagai berikurt:
Unit-unit isoprena dihubungkan bersama dalam step-step yang berurutan
untuk menghasilkan intermediet skualen dengan reaksi sebagai berikut:

35. 35
Catatan nama lain:
Mevalonate 5-diphosphate = 5-pyrophosphomevalonate
Isopentenyl diphosphate = Isopentenyl pyrophosphate = IPP
Fernesyl diphosphate = Fernesyl pyrophosphate = FPP
Geranyl diphosphate = Geranyl pyrophosphate = GPP
Dimethylallyl diphosphate = Dimethylallyl pyrophosphate = DPP
+ FPP

36. 36
Bagan pembentukan skualen secara ringkas adalah sebagai berikut:
Tahap terakhir: skualen disiklisasi dan ikatan-ikatan dobel disusun lagi untuk
menghasilkan kolesterol. Urutan reaksinya sebagai berikut:

37. 37
Squalen pada hewan diubah menjadi kolesterol sedangkan pada tanaman diubah menjadi
sigmasterol, dengan bagan reaksi sebagai berikut:
C. TRANSPORT KOLESTEROL
Kolesterol adalah molekul hidrofobik atau tidak larut dalam air. Untuk
menstranportnya dalam aliran darah dan mengirimnya ke sel-sel di seluruh tubuh
dimediasi oleh partikel-partikel lipoprotein yang berbeda-beda pada tiap stepnya.
Lipoprotein adalah molekul terdiri dari protein dan lipid (triacylglycerol,
cholesteryl ester, phospholipid dan cholesterol) yang digabungkan dengan interaksi
hidrofob antara bagian (gugus) non polar dari lipid dengan molekul protein. Berdasarkan
bobot molekul, kerapatan, dan ukuran partikelnya lipoprotein plasma darah manusia
dibagi menjadi lima golongan utama, yaitu: kilomikron, lipoprotein kerapatan sangat
rendah (very low density lipoprotein, VLDL), lipoprotein kerapatan rendah (low density
lipoprotein, LDL), lipoprotein kerapatan tinggi (high density lipoprotein, HDL), dan
lipoprotein kerapatan sangat tinggi (very high density lipoprotein, VHDL). Berdasarkan
kecepatan, HDL dapat dibagi lagi menjadi HDL1, HDL2 dan HDL3. Komposisi
lipoprotein dalam plasma manusia disajikan dalam tabel sebagai berikut:

38. 38
(Sumber: Harper’s illustrated Biochemistry, 26ed, 2003). IDL= intermediate-density lipoprotein
VLDL masuk aliran darah dan memulai penyaluran lemak-lemak ke jaringan sel
tepi sepanjang dinding pembuluh darah. Dalam proses perjalanannya itu, VLDL
mengalami proses penguraian lipid secara bertahap. Ketika lemak-lemak disalurkan ke
jaringan, VLDL menjadi lebih diperkaya kolesterol dan secara bertahap berubah menjadi
partikel LDL. Dalam hal ini kehilangan lemak menurunkan ukuran partikel dan
menaikkan konsentarsi kolesterol. LDL adalah pembawa kolesterol utama dalam darah.
Jika sel-sel sudah cukup kolesterol, maka LDL diblok masuk ke dalam sel jaringan dan
kolesterol dikumulasi dalam darah membentuk plak arteri (atherosclerosis). Oleh karena
itu LDL disebut juga kolesterol jelek karena mereka membawa kelebihan kolesterol
untuk ditimbun pada dinding arteri dan menyebabkan penyakit jantung.
Kilomikron menangkap kolesterol
dan lemak dari usus. Kilomikron adalah
butir-butir lemak yang mengandung sedikit
protein. Lemak dikirim ke jaringan adiposa
meninggalkan sisa kilomikron
(Chylomicron remnants) yang mengandung
sebagian besar kolesterol. Sisa kolesterol
ini di bawa menuju hati. Di dalam hati
kolesterol dari sisa kilomikron digabung-
kan dengan kolesterol yang disintesis oleh
hati menjadi partikel VLDL. VLDL ini
kemudian digunakan untuk transport
lemak-lemak ke jaringan-jaringan.Gambar Kilomikron

39. 39
LDL diinternalisasi ke dalam sel jaringan tepi melalui pembentukan kompleks
LDL-reseptor dengan proses khusus. Kompleks LDL-reseptor yang sudah masuk ke
dalam sel, komponen proteinnya diuraikan menjadi asam amino dan senyawa ester
kolesterolnya dihidrolisis menjadi kolesterol. Kolesterol kemudian dapat digunakan oleh
sel untuk membuat membran sel dan mensintesis steroid-steroid lain. Kolesterol yang
berlebih akan dikeluarkan dari membran sel baik sebagai kolesterol bebas maupun
sebagai senyawa esternya dan diangkut oleh HDL yang terdapat dalam plasma darah
kembali ke sel hati. Selanjutnya kolesterol tersebut mengalami proses perombakan
menghasilkan cadangan kolesterol hati yang antara lain diperlukan untuk sintesis VLDL
Kadar HDL dalam darah yang tinggi akan mencegah terjadinya penimbunan LDL pada
dinding pembuluh darah. Oleh karena itu HDL merupakan kolesterol baik, karena untuk
mencari-cari sisa kelebihan kolesterol dan menurunkan kemungkinan pembentukan plak
arteri.
Biosintesis kolesterol di dalam hati sebagian diatur oleh kolesterol dalam diet makanan.
D. PENYAKIT JANTUNG
LDL dianggap kolesterol jelek dan konsentrasi tinggi LDL dapat menyebabkan secara
langsung penyakit jantung. Ada 2 jalur utama yang mana konsentrasi kolesterol dapat
menaikkan tingkat bahaya:
i. Kecenderungan genetik
ii. Gaya hidup
Hiperkolesterolemia adalah kondisi keturunan yang mana kolesterol serum 2-3 kali
lebih tinggi daripada individu normal (normal < 200 mg/100 ml darah). Pasien dengan
kelainan ini adalah kekurangan reseptor LDL dan sel-sel tidak dapat membuang LDL
kolesterol secara efektiv dari darah. Kekuranagn Reseptor LDL dapat mencegah
masuknya LDL ke bagian dalam sel dan menaikkan konsentrasi LDL di luar sel.
Faktor utama penyebab kolesterol tinggi meliputi antara lain: kekurangan gerak badan
dan intak makanan berkolesterol / berlemak tinggi. Memakan makanan
berkolesterol/berlemak tinggi menaikkan tingkat LDL dalam darah karena tubuh
mengambil kolestrol lebih banyak daripada yang dibutuhkan oleh sel. Jika sel
mempunyai cukup kolesterol, maka sel menghentikan pemasukkan kolesterol dari aliran
darah dengan menurunkan sejumlah reseptor LDL-nya.

40. 40
Gerak badan mempunya efek yang berlawanan: disamping menaikkan metabolisme
seseorang untuk membakar lemak, gerak badan juga menaikkan tingkat HDL,
mengarahkan penurunan serum kolesterol
Jika tingkat kolesterol LDL dalam darah naik, deposit (plak) mulai dibentuk pada
dinding arteri. Akhirnya, deposit-deposit ini menjadi begitu besar sehingga mereka dapat
memblok aliran darah, merangsang pembentukan gumpalan darah, dan menyebabkan
serangan jantung (turunnya oksigen untuk otot jantung).
Khusus untuk pasien dengan kecenderungan genetik, obat seperti Lipitor dan
mevinolin dapat membantu mengurangi konsentrasi kolesterol. Obat ini khususnya
beraksi menghambat aktivitas HMG-CoA reduktase sehingga konsentrasi kolesterol
darah menurun.
E. PENGATURAN METABOLISME KOLESTEROL
Biosintesis kolesterol di dalam hati sebagian diatur oleh kolesterol dalam diet. Di
dalam jaringan, kesetimbangan kolesterol ditentukan oleh faktor-faktor yang menyebab-
kan penambahan kolesterol, seperti: sintesis (no.1 s.d. 5) , penangkapan melalui LDL
atau reseptor (no. 6 dan 7) dan pengurangan kolesterol, seperti: sintesis steroid (no. 9)
dan asam empedu (no. 10), pembentukan ester kolesterol (no. 8), pengankutan kolesterol
ke membran (no.11 & 13), dan ekskresi. Di dalam hati kelebihan kolestrol diekskresikan
ke dalam empedu sebagai kolesterol atau garam-garam empedu.
Mekanisme pengaturan biosintesis kolesterol secara keseluruhan ditunjukkan dengan
bagan sebagai berikut:

41. 41
(Sumber: M. WIrahadikusumah, 1985)
DAFTAR PUSTAKA
Lehninger, A.L. (1982). Biochemistry, Worth Pub. Inc
Murray, R.K., Granner, D.K., Mayes, P.A., Rodwell, V.W. Lehninger, A.L. (2003). Harper’s
Illustrated Biochemistry, 26th Ed., Lange Medical Books/Mc.Graw-Hill.
Voet, D. and J.G. Voet. 1990. Biochemistry, John Wiley & Sons.
Stryer, L (2000). Biochemistry, 4th
ed., W. H. Freeman and Company.
Muhammad Wirahadikusumah. (1985). Biokimia: metabolisme Energi, Karbohidrat, dan
Lipid, Penerbit ITB Bandung.
8

42. 145