Exposición sobre las bases genéticas del cáncer en el Ciclo celular y el Cromosoma Filadelfia

1. CICLO CELULAR Y
CÁNCER
Alejandra Zúñiga Velásquez
Medicina USC
V Semestre

2. CICLO CELULAR
Interfase: Intervalo donde la célula crece y
efectúa diversas actividades metabólicas.
Fase M: Mitosis y
citocinesis.
G0 es su estado de
reposo.

3. CONTROL DEL CICLO CELULAR
El citoplasma de una célula en replicación
estimula contiene factores capaces de
estimular la síntesis de ADN
Las transiciones de G1 a S y de G2 a M están
bajo control positivo es decir un agente
estimulante.

4. PROTEINCINASAS
Entrada a fase M Factor Promotor de
Maduración (MPF)
MPF Subunidad
Cinasa
Ciclina
CdK  Cinasas dependientes de ciclina

5. PROTEINCINASAS
No solo actúan en la fase m sino que son
agente clave que dirigen las actividades durante
todo el ciclo celular.
Se denominan como las maquinas que
impulsan el ciclo celular por sus diversas
etapas.
La concentración de ciclinas varía en forma
cíclica. En los mamíferos existen
6 ciclinas como mínimo,
denominadas A, B, C, D, E y F

6. REGULACIÓN
El primer punto  START  Antes del final
de G1 Si pasó irrevocablemente debe
replicar su ADN y a completar el ciclo celular.
El paso por START requiere de la activación
de Cdk por una o más ciclinas.

8. REGULACIÓN
Segundo punto paso de G2 a mitosis
requiere la activación de Cdk por ciclinas
mitóticas  Fosforilación de sustratos
necesarios para la mitosis.
Ej :Proteinas para los cambios dinámicos en
la organización de los cromosomas y el
citoesqueleto que caracterizan el paso de la
interfase I a mitosis

10. REGULACIÓN
Tercer punto  determina si completan la
división celular y se regresa a G1 del
siguiente ciclo  Descenso rápido de la
actividad de Cdk.
****Las actividades de Cdk y de la ciclina
está regulada por otros factores que lo
frenan o lo aceleran

11. PUNTOS DE REVISIÓN.
Mecanismos que detienen el progreso del ciclo celular si
cualquier ADN cromosómico se daña o si ciertos procesos
críticos no se completan.
Asegura que el ciclo celular ocurra en forma precisa y en el
orden apropiado.
Se activan durante todo el ciclo celular mediante un sistema
que reconoce daño de ADN

12. PUNTOS DE REVISIÓN.
Una sola lesión en una de las moléculas de
ADN de la célula es suficiente para que el
ciclo se detenga.
ADN más dañado de lo que puede repararse
 apoptosis.

13. Lesiones ADN
Activan una
proteincinasa
relacionada
Fosforilación de proteinas
participantes en los puntos
de revisión.

14. PROPIEDADES BÁSICAS DE UNA CÉLULA
CANCEROSA.
Perdida de la capacidad de una célula para generar su propia
división.
Perdida del control
del crecimiento.
No solo ignoran
las señales que
inhiben el crecimiento
sino que prosiguen su
crecimiento en
ausencia de señales
estimulantes.
Pueden proliferar en ausencia de suero.

15. PROPIEDADES BÁSICAS DE UNA CÉLULA
CANCEROSA.
Son inmortales puesto que no detienen su división
para envejecer  presencia de telomerása.
Tiene muchas veces complementos cromosómicos
muy anormales (Aneuploidía)
Casi nunca inducen a apoptosis.
Dependen de muchas vías metabólicas anaerobias
como Glucolisis y fermentación.

16. PROPIEDADES BÁSICAS DE UNA CÉLULA
CANCEROSA
El tumor siempre surge de una sola célula mutada.
La transformación a maligna requiere de más de
una alteración genética.
Dadas sus características se dice que las células
cancerosas son de dos orígenes :
a. Células madre.
b. Células progenitoras comprometidas.

17. REQUERIMIENTO
Para que haya malignidad se necesitan:
Perdida de determinados controles de
proliferación.
Al menos 7 mutaciones.
Cambios histológicos
Invasión de tejidos y metástasis.

18. CARCINOGENIA
Múltiples pasos
Progresión de
alteraciones
permanentes en
una línea de células
Ocurre en el
transcurso de
muchas divisiones
Requiere años para
completarse.

19. CAUSAS DEL CÁNCER
Sustancias cancerígenas.
Radiación ionizante.
Rayos UV.
Diversos virus de DNA y RNA.

20. EL FENOTIPO MUTADOR: GENES MUTANTES
PARTICIPANTES EN LA REPARACIÓN DEL DNA
Nucleotidos que presentan alteraciones  se eliminan en forma
selectiva de la cadena de DNA mediante la reparación del DNA.
Este proceso requiere de conjuntos de proteínas : Las que
reconocen la lesión, las que retiran una porción de la cadena que
contiene la lesión y las que sustituyen el segmento faltante con
nucleotidos complementarios.
Si una de es defectuosa la celula afectada presenta un índice de
mutaciones  «Fenotipo mutador”
Es probable que las células con fenotipo mutador incurran en
mutaciones, tanto en genes supresores tumorales como en
oncogenes, lo cual incrementa en notable proporción su riesgo
de volverse malignas.

21. GENES SUPRESORES DE TUMORES VS ONCOGENES
Supresores de tumores: Freno celular codifican
proteínas  Restringen el crecimiento celular  prevención
a la transformación maligna y ayudan a mantener la
estabilidad genética.
Oncogenes: Aceleradores Codifican proteínas 
promueven la perdida del control y del crecimiento 
conversión a su estado maligno.

22. PROTOONCOGENES
Codifican proteínas que tienen varias funciones en las
actividades normales de la célula.
Pueden convertirse en oncogenes(activarse) al:
1. El gen puede mutar.
2. El gen puede duplicarse una o más veces
3. Nuevo ordenamiento cromosómico que mueva una
secuencia de ADN distante en el genoma hasta quedar
próxima al gen

23. GENES SUPRESORES DE TUMORES (GST)
Protección  tener integro su complemento de GST
Cancerosa perdida de la función de 1 o más GST
Casi todas las proteínas que codifican GST actúan como
reguladores negativos de la proliferación tumoral.

24. PRB
Regula el paso de las células de la etapa G1 a
la fase S
E2F blanco de la pRb
E2F Familia de genes necesarios para las
actividades de la fase S.

25. MECANISMO DE ACCIÓN: PRB-E2F
1. Fase G1:
E2F unida a pRb
 Impide activación
de genes necesarios
para las actividades
de fase S.
2. Final de la Fase
G1
3. Fosforilación del
complejo pRb-E2F:
liberación del E2F
4. El factor de
transcripción activa
la expresión génica.
Compromiso
irreversible para
ingresar a fase S

26. Si Pierde su capacidad de desactivar E2F lo que elimina
ciertas restricciones para la entrada de la fase S.

27. P53 «GUARDIÁN DEL GENÓMA»
Es un factor de transcripción que activa la
expresión de genes referidos en la
regulación del ciclo celular y la apoptosis.
Trastorno hereditario  Sindrome de Li-
Fraumeni  incidencia alta en cáncer
Heredan un alelo normal y otro anormal del
GST TP53.

28. P53
Su nivel en una célula sana es bajo, sin
embargo si sufre de daño genético la
concentración se eleva con rapidez.
MDM2 + P53 escoltada hasta el citosol
Agregaubiquitina  destrucción por
proteasoma.

29. MECANISMO DE ACCIÓN P53
Daño ADN Activación ATM Fosforila P53
No puede
interactuar con
MDM2
Estabiliza las
moléculas
existentes en el
núcleo
Permite activar
la expresión de
Bax y P21

30. MECANISMO DE ACCIÓN P53-P21
P53 activa
el p21
Inhibe la cdk que
impulsa a la célula en
el punto de
revisiónG1
Se
detiene el
avance
del ciclo
celular
Proporciona
el tiempo
necesario
para reparar
el daño o
generar
apoptosis.
Cuando ambas copias de
TP53 mutan su producto ya
no es funcional por lo que la
célula ya no puede producir
el inhibidor p21.

32. OTROS GENES SUPRESORES TUMORALES.
Poliposis adenomatosa colónica familiar (FAP)
Desarrollo de cientos de polipos premalignos (adenomas)
a partir de las células epiteliales que recubren la pared
del colon.
Surge por deleción de una pequeña parte del cromosoma
5 codificante del gen supresor tumoral llamado APC.
Perdida de APC perdida del control de crecimiento y
proliferación  formación de un polipo
APC
Interferfiere con la
transcripción de
genes que estimulan
la proliferación
celular.
participa en la union de
microtubulos con los
cinetocoros de los
cromosomas mitoticos.
Perdida de la
función: Puede
dirigir de manera
directa a la
separacion
anormal de los
cromosomas y la
aneuploidia.

33. OTROS GENES SUPRESORES TUMORALES.
BRCA1 y BRCA2  Complejo proteico que responde al daño en el
DNA y activa su reparación.
BRCA1 y BRCA2  causantes de la mayoría de los casos hereditarios
de cáncer mamario.  predisponen al desarrollo de cáncer ovárico.
BRCA mutantes  contienen DNA no reparado junto con otras
anomalías, como una cantidad excesiva de centrosomas.
Ninguno de los genes BRCA presenta mutaciones en las formas
esporadicas de cancer.

34. ONCOGENES
Funcionan de forma dominante.
Codifican proteínas que promueven la perdida del control
de crecimiento y la conversión de una célula a un estado
maligno.
Provienen de protooncogenes con un papel en el control
del crecimiento y la división celulares.
Diferentes oncogenes se activan en distintos tipos de
tumores,

35. RAS.
RAS  codifica una proteína de unión con
GTP Funciona como un interruptor de
apagado para una vía de señalización clave en
el control de la proliferacion celular
Mutantacion de RAS  codifica una proteína
en la que no puede estimularse la actividad de
GTPasa  deja a la molécula en su forma
activa unida con GTP que emite senales de
proliferación continuas por la via.

36. ONCOGENES QUE CODIFICAN FACTORES DE
CRECIMIENTO O SUS RECEPTORES
Varios tipos espontáneos de cáncer contienen células con
alteraciones genéticas que afectan a los receptores para
factores de crecimiento.
Lo mas frecuente es que las células malignas contengan
una cantidad mucho mayor de receptores en la membrana
plasmática que las células normales.

37. ONCOGENES QUE CODIFICAN FACTORES DE
CRECIMIENTO O SUS RECEPTORES
Virus de los simios  oncogen SIS  derivado del gen
para el factor de crecimiento derivado de las plaquetas
(PDGF)  células transformadas virus  secretan
grandes cantidades de PDGF  inducción de la
proliferación de las células.
virus de la eritroblastosis aviar, porta un oncogen
(erbB) codifica un receptor para EGF (receptor del
factor de crecimiento epidérmico) que carece de parte del
dominio extracelular de la proteína que se une con el
factor de crecimiento.  estimulación en forma
constitutiva.

38. ONCOGENES QUE CODIFICAN CINASAS DE
PROTEÍNA CITOPLÁSMICAS
Raf  cinasa de proteína de serina-treonina Encabeza la cascada de
la cinasa de MAP la principal vía de señalización para controlar el
crecimiento celular
 Mutaciones Raf  conversión en una enzima que se mantiene siempre
en la posición de “encendido perdida del control del crecimiento celular.
SRC cinasa de proteína  fosforila residuos de tirosina en sustratos
proteicos
 Mutaciones en SRC se acompaña de fosforilación de una gran
variedad de proteínas  Como proteínas participantes en la transducción
de la señal, el control del citoesqueleto y la adhesión celular.

39. ONCOGENES QUE CODIFICAN FACTORES DE
TRANSCRIPCIÓN NUCLEAR
Proteina MYC  aparece cuando una célula que está en
Go se estimula por factores de crecimiento para reingresar
al ciclo celular.
MYC  regula la expresión de proteínas implicadas en el
crecimiento y la proliferación celulares.
Cambios cromosómicos  aumentan su nivel de expresión
en la célula  exceso de MYC remueven sus influencias
reguladoras normales.

40. ONCOGENES CODIFICANTES DE PRODUCTOS
QUE AFECTAN LA APOPTOSIS
BCL-2 codifica una proteina unida con la
membrana que inhibe la apoptosis
BCL-2  se vuelve oncogenico cuando se
expresa en niveles mayores de lo normal
sucede cuando el gen se traslada
a un sitio anormal del cromosoma.

41. MICRORNA: NUEVOS PARTICIPANTES EN LA
GENÉTICA DEL CÁNCER
los microRNA son diminutos RNA reguladores
que regulan negativamente la expresión de
mRNA blancos
Ej: Dos microARN  miR-15a y miR-16
inhiben la expresión del mRNA que codifica la
proteína antiapoptosica BCL-2  deleción o
subexpresión  la proteina BCL-2 oncogenica
se sobrexpresa desarrollo de cáncer

42. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC)
Síndrome mieloproliferativo crónico de
naturaleza clonal, originada en la célula madre,
que resulta en un excesivo número de células
mieloides en todos los estadios de
maduración.
Con un origen en una
célula madre
pluripotencial (CMP)
común a las 3 series
hematopoyéticas.

43. ¿POR QUÉ SURGE?
Translocación cromosómica t (9; 22) (q34; q11)
que da lugar a la formación del cromosoma
Filadelfia (Ph).
Este material constituye
el protooncogen
ABL(Cromosoma 9),
que al unirse a la región
BCR (cromosoma 22),
da origen al oncogen
BCR-ABL.

44. BASES
Dependiendo del sitio de ruptura en el gen BCR 3 tipos de
BCR-ABL:
Punto de ruptura mayor (M-BCR)  Proteína de fusión
citoplasmática, es responsable de la mayoría de las
anormalidades fenotípicas de la fase crónica.
Punto de ruptura menor (m BCR) Proteína que se
observa en el 10 % de las Leucemias Linfociticas
Aagudas (LLA) del adulto y en el 5 % de las LLA
pediátricas.
Punto de ruptura en la región mínima (m-BCR) Fallos
fenotípicos particulares tales como monocitosis, neutrofilia
o trombocitopenia.

45. ENFERMEDAD
La producción continua de la enzima resultante
de la fusión BCR-ABL, interactúa con la
subunidad receptora IL 3B y al estar activada
continuamente, activa otro numero de proteínas
y enzimas controladoras del ciclo celular e
inhibe la reparación de ADN.
Conduce a la transformación maligna celular, le
confieren a las células de ventajas de
crecimiento e interfieren con los procesos
celulares básicos como el control de la
proliferación, la adherencia y la apoptosis.

46. ENFERMEDAD
Se caracteriza por un curso bifásico o trifásico y transita a
través de diferentes fases.
Fase crónica (FC) Expansión de células mieloides con
una maduración normal
De la fase crónica evolución a una etapa más agresiva:
- - Fase Acelerada (FA) Perdida de la capacidad para una
diferenciación terminal  Leucemia aguda
- - Crisis Blástica  paso de la fase crónica a un cuadro
semejante al de la leucemia aguda, con la invasión más o
menos rápida de la médula ósea, la sangre periférica y a
veces otros órganos.

47. GRACIAS!!!!