1. Edición 5
Año1
Edición 3
2008
Cáncer de mamaFundada en 1937
(2)
Patología Molecular
Oncología
Editorial. Dr. Rodrigo Campos Cervera
Cáncer de pulmón de e implicancia depequeñas
HER 2 Prespectiva patológica células no su correcta
determinación en el carcinomaAdyuvante
Tratamiento dealmama. Dr. Carmelo Caballero
Factores de resistencia Trastuzumab
en el cáncer mamario HER positivo - Dr. José Duarte
Cáncer de mama. Patología molecular- Dr. Santiago Gimenez Negrete

2. LA VENTAJA DEL
SORBITOL
Neupogen reemplazó el Manitol en su
fórmula. Ahora, Neupogen con Sorbitol
permite un manejo más simple y seguro.
DROGA
ORIGINAL
APROBADO
FDA LISTA PARA USAR
Menor manipulación:
reduce el riesgo de
contaminación e infección
Exactitud en la dosificación
Reduce el tiempo de hospitalización
Facilita la autoadministración
REPRESENTA
Tapa: Reedificación del doble modelo de ADN
Credit: Sciencie Museum / Science & Society Picture Library
Image rights: Sciencie Museum
www.sciencemuseum.org.uk

3. EDITORIAL
Con especial satisfacción, publicamos la 5ta. Edición de la REVISTA ONCOLOGIA.
Reiteramos, cuanto expresamos, al iniciar la primera edición de la Revista, acerca de que
fue un desafío que asumimos absorbiendo sus costos, a los efectos de llenar un vacío
existente en materia de publicaciones nacionales sobre Oncología, más aun, porque el
Cáncer en el Paraguay, ocupa la segunda causa de muerte, con el agravante que la tasa de
incidencia y mortalidad crecerán en forma importante, lamentablemente, en nuestro
país.
Nuestra satisfacción se eleva, por el hecho de que Casa Boller representa,
ininterrumpidamente, desde hace 7 décadas, a dos laboratorios: ROCHE y NOVARTIS,
lideres en la investigación y desarrollo de medicamentos originales, innovadores en la lucha
contra el CANCER, el SIDA y los inmunosupresores paraTRANSPLANTES.
El liderazgo mundial que ejercen ROCHE y NOVARTIS no es casualidad sino causalidad,
dado que de las Investigaciones realizadas en el Instituto de Inmunología de Basilea, Suiza,
surgieron los premios Nobel de Fisiología y Medicina, los prestigiosos científicos: DR.
SUSUMU TONEGAWA; DR. N. JERNE; DR. G. KOHLER; DR. C. MILSTEIN.
ROCHE y NOVARTIS solo disponen la ventas de sus medicamentos originales o
innovadores, después de los severos y exigentes controles de la FDA de EEUU. y de la
EMEA de la UE, que aseguran la Calidad, Pureza, Eficacia y Seguridad de los mismos.
Además, ROCHE es la primera compañía en el Mundo distinguida, en tres oportunidades,
con el PREMIO GALENO otorgado en Francia, conceptuado como el Premio Nobel de los
Medicamentos por innovaciones terapéuticas como el Fuzeon contra el SIDA. Cuenta con
15 Centros de Investigación distribuidos en el mundo.
La Revista, de distribución gratuita, con un tiraje de mas de 1000 ejemplares, tiene
abiertas sus páginas para que los médicos especialista de nuestro país, puedan publicar
sus trabajos sobre temas de Oncología,Transplantes y SIDA, sin condición alguna, salvo la
de proyectar su investigación para beneficio de pacientes y colegas.
Casa Boller posee en su domicilio comercial un servicio completo de ROCHE LINKS,
para que cualquier medico interesado, pueda obtener informaciones sobre nuevos
medicamentos, protocolos, etc., sin limitación en cuanto a Laboratorio o Marca se
refieren, con el único objetivo de facilitar los conocimientos que redunden a favor de la
salud de la población paraguaya.
Esperando su participación que favorezcan la salud en general, aprovechamos para
saludar a todos los distinguidos y apreciados médicos, con el testimonio de nuestra más
alta estima y consideración.
Dr. Rodrigo Campos Cervera
Socio - Gerente
ciencia y
conciencia
de investigación
Lider Mundial en ciencias para la vida

4. 71 años
de una trayectoria
ininterrumpida de
transparencia
1937-1975
Desde el
15 de agosto de 1937
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5. DROGA APROBADO
ORIGINAL FDA
REPRESENTA

6. Cáncer de colorrectal
Bevacizumab debe ser usado como terapia de primera línea en combinación con los regímenes
convencionlales hasta que se observe progresión de la enfermedad
La asociación de bevacizumab con fluorouracilo y leucovorina en pacientes con cáncer colorrectal
metastasico incrementa la tasa de respuesta al tratamiento, el tiempo promedio hasta la
progresión de la enfermedad y la sobrevida global.
La asociación de FOLFIRI con bevacizumab incrementa la respuesta al tratamiento, estabiliza la
enfermedad y prolonga la sobrevida libre de progresión.
Bevacizumab puede ser usado en todos los pacientes con cáncer colorrectal metastásico,
combinando el régimen de quimioterapia según las características de cada paciente.
Bevacizumab es bien tolerado y no tiene toxicidad sinérgica con los quimioterápicos utilizados
habitualmente en el cáncer colorrectal.
Cáncer de mama metastásico
Bevacizumab es efectivo como agente de primera línea con paclitaxel para la terapia del cáncer de
mama metastásico
La administración de bevacizumab asociado a paclitaxel prolonga significativamente el tiempo de
sobrevida libre de progresión e incrementa la tasa de respuesta, con mínimos eventos adversos
Bevacizumab está siendo investigado como terapia adyuvante con terapias hormonales.
Cáncer de pulmón de células no pequeñas
La asociación de carboplatino-paclitaxel con bevacizumab (15 mg/kg cada 3 semanas) otorga una
mejoría estadísticamente significativa en la sobrevida con toxicidad tolerable en pacientes con
NSCLC no escamoso.
Para el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), el régimen carboplatino + paclitaxel +
bevacizumab es la nueva estrategia de primera línea para el tratamiento del NSCLC no escamoso
avanzado.
Se están llevando a cabo diferentes estudios para avaluar la asociación de otros agentes de
quimioterapia con bevacizumab para el tratamiento del NSCLC quimioterapicos.
Prof. Dr. Fairozz Kabbinavar
Dr. Clifford Hudis
Prof. Dra. Julie Brahmer
42 nd Annual Meting de la American
Society of Clinical Oncology (ASCO)
3 de junio de 2006 - Atlanta, Estados Unidos
REPRESENTA

7. CANCER DE MAMA
PATOLOGIA MOLECULAR
Dr. Santiago Giménez Negrete (*)
diferentes. De acuerdo a los marcadores
EDITORIAL biomoleculares como los receptores de
estrógenos, progesteronas y el receptor
El cáncer de mama, tiene una base celular, del factor de crecimiento tipo 2,
genética, bioquímica y molecular que HER2/neu, se los agrupan en tres subtipos
durante su evolución se expresan en de canceres de mama: luminal A-B-C
diferentes fenotipos y este a su vez (relacionados con la presencia y nivel de
transmite la impronta clínica característica expresión de los receptores hormonales) ;
de la enfermedad. HER2 positivo y basal-like ( o triple nega-
Se conoce tres tipos de canceres de mama, tivo).
agrupados en síndromes neoplásicos. La pregunta, a los fines del manejo clínico
El síndrome multicanceroso hereditario, practico del cáncer de mama, es, si esta
autosomico dominante por mutación de la nueva clasificación clínica-molecular
línea germinal, con gran penetrancia, como remplazara a la clasificación clínica-
el síndrome de Li-Fraumini, relacionado patológica como el tamaño del tumor,
con la alteración del gen TP53, localizado estadio ganglionar, grado nuclear, etc.
en el cromosoma17p21; el síndrome de Personalmente creo que la respuesta debe
Cowden, relacionado a la perdida del ser no, la primera es complementaria y la
PTEM; síndrome de Peutz-Jeghers; profundización fisiopatogénica molecular
síndrome de Muir-Torre con relación los de la segunda, gracias a las nuevas
genes MLH1 y MLH2. A este grupo herramientas de investigación
hereditario corresponde el 1% de los biotecnológicas del que se dispone
canceres de mama. actualmente. Esta nueva clasificación
El segundo tipo, la forma familiar, molecular del cáncer es complementaria, a
autosomico dominante, corresponde al nuestros conocimientos firmemente
5% y 10% de los casos de canceres de adquiridos en la experiencia clínica
mama. Tienen menor penetrancia y se personal y de los grandes estudios
relacionan con los genes BRCA-1 y randomizados en el tratamiento del
BRCA-2, que son genes reparadores del cáncer de mama. No es excluyente, sino
DNA o genes supresores de mutación. una visión genética y molecular
El tercer tipo, es el mas frecuente y le extraordinaria de la biología celular del
corresponde el 85% o mas de los casos. Es cáncer. Nuestros conocimientos se han
un grupo heterogéneo de canceres de enriquecidos de forma importante no solo
mama y no una sola enfermedad. Se para avizorar el pronostico de la
desarrolla en pasos múltiples por enfermedad sino también en la predicción
alteraciones y acumulaciones de genes, de las respuestas a nuestras terapias, como
como los oncogenes, genes supresores de los fármacos antineoplásicos clásicos y las
tumores, genes de reparación del DNA y terapias dirigidas a blancos moleculares.
genes relacionados con la apoptosis. Sin lugar a dudas, el cáncer de mama es
Pertenecen a familias de canceres, entre los tumores sólidos, el paradigma de
relacionados a un conjunto de genes la investigación básica y clínica de la
agrupados en forma jerárquica y cuya oncología, que nos alienta a esperar un
manifestación fenotípica neoplásica se futuro prometedor.
manifiesta de diferentes formas clínicas y
respuestas a los tratamientos también
87

8. HER2. Prespectiva patológica e implicancia de su
correcta determinación en el carcinoma de mama
Dr. Carmelo Caballero
RESUMEN retroviral v-erbB lo que explica otra de las
denominaciones con la que se lo conoce.
El cáncer es considerado una enfermedad El receptor HER2 forma parte de los
genética, producto de las acumulaciones receptores de tipo tirosinokinasa y la
sucesivas de alteraciones en genes que en familia se halla compuesta por 4 miembros
condiciones normales se encargan de la cuya denominaciones del 1 a 4 reflejan la
proliferacion, homeostasis y identificación sucesivas de los mismos. Así
diferenciación celular los cuales se hallan el primero en ser descripto es el HER1 o
agrupados mayoritariamente en 3 grupos: también conocido como EGFR (receptor
- PROTOONCOGENES: Son genes para el factor de crecimiento epidérmico),
que codifican para proteínas destinadas a los demás constituyen el HER2 (neu),
estimular la proliferación y diferenciación HER3 y HER4.
celular e inhibir la apoptosis,
- GENES SUPRESORES: Genes cuya Todos ellos tienen en común la misma
función consiste en contrarrestar la acción configuración básica constituida por 3
de los anteriores mediante su función de porciones; una extracelular, otra de
inhibir el crecimiento y la división celular transmembrana y una intracelular. En la
- GENES REPARADORES DE ADN: porción extracelular se distinguen 2 zonas
Correspondientes a un grupo de genes de importancia: una correspondiente al
encargados de mantener la integridad del sitio de unión del ligando, lugar destinado a
genoma. ser reconocido por el ligando y activación
al receptor y otro correspondiente al sitio
Alteración del estado normal de un de dimerización, lugar donde se produce la
protooncogen por activación anormal dimerización (unión) entre 2 receptores.
como consecuencia de mutaciones, La región de transmembrana es la porción
amplificaciones o reordenamientos, lo destinada a conducir el la señal de
transforman en oncogen. Por lo tanto el activación a través de la membrana para
oncogen no es mas que la forma alterada finalmente llegar al porción intracelular la
del protooncogen. cual posee acción de tipo tirosinokinasa
destinada a iniciar la cascada de
El HER2 corresponde al primer grupo de foforilación sucesivas activantes de otras
genes, se halla localizado en el brazo largo proteínas producto generalmente de
del cromosoma 17 (17q21) el cual codifica oncogenes y que forman parte de
para RNA mensajero con traducción a diferentes vías de señalización destinadas a
proteína de 185 kilodaltons por lo que se llegar al núcleo celular.
la denomina también p185 y posee función
de receptor transmembrana anclado en la Si bien son conocidos los ligandos para el
membrana citoplasmàtica. Dicho oncogen HER1, HER3 y HER4, hasta la fecha no ha
fue descrito en el año 1980 originalmente sido individualizado un ligando para el
en células de neuroblastoma inducido en HER2 (Fig. 1).
feto de rata de allì la denominación de neu
oncogen como también se lo conoce. Las vías de señalización relacionadas con la
Posteriormente fue aislado del genoma activación del HER corresponden
humano por su homología con el gen básicamente a 2: una conocida
88

9. Figura 1 intercelular. La otra vía corresponde a la
de PI3K (fosfoinositol 3 kinasa)-akt
destinada a permitir la sobrevida
inhibiendo la apoptosis (1) (Fig. 2). Si bien
activación anormal por mutación ha sido
descrita en tumores como los carcinomas
pulmonares de tipo no células pequeñas,
carcinomas ováricos, carcinomas
g á s t r i c o s , c a rc i n o m a p ro s t á t i c o,
carcinomas de cabeza y cuello y
glioblastomas, hasta la fecha la única forma
de alteración demostrada en los
carcinomas mamarios es la amplificación.
En condiciones normales la activación
requiere de la unión entre dos receptores
Figura 2 lo cual se lleva a cabo gracias al sitio de
dimerización de la porción extracelular,
esta puede ser entre receptores del
mismo tipo (her2-her2) en cuyo caso se
considera homodimerizacion o entre
receptores diferentes generalmente her2-
her1 considerado en este caso como
heterodimerizacion. En ambos casos esta
unión determina el flujo de señal hacia la
porción intracelular del receptor donde el
dominio tirosinokinasa del mismo se
activa permitiendo por un lado la
fosforilacion de ras el cual pasa a su forma
hiperfosforilada activada iniciando la
Figura 3 cadena de fosforilacion de la vía
anteriormente referida destinada a
estimular la proliferación celular y por
otro lado la fosforilacion lo que conduce a
la cadena de activación de la vía destinada a
inhibir la apoptosis.
Si bien ambos tipos de dimerización tienen
consecuencias finales similares debido a la
señalización de las mismas vías, sin
embargo existen diferencias en cuanto a la
intensidad de su acción ya que en el caso
de la hodimerización y la disociación
posterior (separación de ambos
receptores) es rápida dando como
consecuencia una señal mas débil y corta
ras-raf-mekkinasa cuya finalidad es activar en comparación con el estado de
una serie de genes nucleares destinados a heterodimerizaciòn en el cual la
permitir la proliferación celular a través de disociación es lenta determinando así una
la estimulación de la división celular, la señal mas intensa y prolongada (Fig. 3).
motilidad y la disminución de la adhesión La relación entre amplificación del
89

10. oncogen y consecuente sobreexpresion monoclonal humanizado con capacidad de
del receptor en cáncer de mama y la unión selectiva de alta afinidad al dominio
sobrevida fue primeramente descrita por extracelular del receptor HER2
Salmón y colaboradores en su artículo impidiendo su activaciòn con el
publicado en la revista Science en el año correspondiente bloqueo de su función en
1987 donde compara pacientes con la trasducción de señales. Este anticuerpo
amplificación / sobre-expresión vs. (transtuzumab) se caracteriza por poseer
aquellas en las que sus células neoplásicas e su estructura solo una mìnima porciòn
no se observaba dicha alteración de especie animal (murino)
demostrando una diferencia de sobrevida específicamente la región de
media a 3 años a favor del segundo grupo. reconocimiento antigénico cuando en
Alrededor del 20 a 25% de los carcinomas resto del mismo corresponde a estructura
de mama muestran amplificación del de anticuerpo humano, logrando con esto
encogen y la importancia de su disminuir al mínimo la antigenicidad del
determinación radica fundamentalmente mismo.
en que posee un valor pronóstico por una
parte y predictiva por otra. Los resultados de su utilización
demuestran que incrementa el beneficio
Valor pronóstico: La amplificación del clínico de la quimioterapia en primera
encogen her2 es un factor pronóstico línea en tumores metastásicos que
adverso en el carcinoma de mama, sobreexpresan HER2 incrementando la
especialmente en los que muestran tasa de respuestas objetivas, el tiempo a la
c o m p ro m i s o g a n g l i o n a r. A n á l i s i s progresión, la sobrevida global media y
multivariados demuestran que su determina una menor mortalidad al año.
amplificación guarda relación con la
recidiva y sobrevida global. Por otra parte Una segunda generación de anticuerpo
alrededor del 30% de los pacientes HER2+ monoclonal con especificidad de unión al
se presentan con enfermedad metastásica sitio de dimerización del receptor fue
al momento del diagnóstico y hasta el 50% posteriormente sintetizado el cual es
de estas muestran compromiso del conocido como pertuzumab y cuya acción
sistema nervioso central (2)(3) de bloqueo de activación se basa en
impedir la dimerización tanto del tipo
Valor predictivo: Aquellas pacientes con homodimerización como
ampliación no se beneficiarían del heterodimerización con efecto final
tratamiento adyuvante basado en el similar al del transtuzumab (impedir la
esquema CMF sin embargo se activación de las vías de señalización her
favorecerían del uso de antraciclinas y dependientes).
taxanos. No obstante el valor predictivo
mas importante es el de predecir la Por último, pequeñas moléculas capaces
respuesta al uso del transtuzumab de introducirse al interior de la células y
®
(HERCEPTIN ). (4)(5) por tanto actuar sobre estructuras
intracelulares específicamente a diferentes
Además algunos estudios hablan de niveles de las vías de señalización están
posible resistencia al tratamiento de actualmente en fase avanzadas de
bloqueo hormonal con tamoxifen en investigación con futuros promisorios e
pacientes que co-expresan receptores inclusive algunas como el Lapatinib,
hormonales y amplificación del her2. destinada a actuar directamente sobre el
dominio inracelular tirosinokinasa del
Receptor her2 como blanco de receptor HER2 se constituye actualmente
terapia: En 1998 Slamon y colaboradores como una alternativa en el tratamiento de
consiguen desarrollar un anticuerpo pacientes con amplificación del encogen
90

11. con la ventaja que al corresponder al estado del gen y comprenden:
grupo de pequeñas moléculas son capaces - Hibridización in-situ por fluorescencia
de traspasar la barrera hemato-encefalica (FISH)
a diferencia de los anticuerpos como el - Hibridización in-situ cromogénica
transtuzumab o partuzumab, pudiendo ser (CISH)
de utilidad en los casos de metástasis en - Reacción en cadena de la polimerasa
sistema nervioso central. (RCP)
- Southern blot
Métodos de determinación del l determinan de manera indirecta
Los que
estado HER2: El análisis del estado de el estado del gen y pueden hacerlo:
expresión del HER2 puede ser llevado a 1- Estudiando el nivel de transcripción del
cabo por diferentes métodos los cuales de ARNm HER2 utilizando:
acuerdo al nivel de determinación pueden - RT-PCR (PCR-Transcripción reversa)
ser divididos básicamente en 2 grupos: - Northern blot
2- Estudiando el nivel de expresión de la
lLos que estudian directamente el proteína HER2 utilizando:
- Inmunohistoquímica (IHQ)
- Western blot
De todos ellos los métodos utilizados de
Figura 4 manera rutinaria y actualmente aceptados
por la FDA americana para determinación
delatado HER2 en carcinoma mamario
con utilidad de aplicación clínica son: La
hibridización (FISH/CISH) y la inmunohis-
toquímica (Herceptest) (Fig. 4). Cada uno
de estos métodos poseen ventajas y
desventajas que pueden limitar su
aplicación en casos particulares. Por
ejemplo el método inmunohistoquìmico el
cual determina 4 grupos posibles se halla
basado en la combinación de porcentaje e
intensidad de la inmunoreacciòn,
parámetros subjetivos y solo
reproducibles en manos de patòlogos
entrenados en su interpretación y tejidos
con estrictos parámetros estandarizados
Figura 5
de manejo los cuales dependen
básicamente de la calidad del fijador,
tamaño de la pieza y tiempo de fijación,
existiendo igualmente la posibilidad de
falsos negativos. Ademàs no todos los
clones de anticuerpos anti-her2 poseen la
misma sensibilidad y solo unos pocos son
recomendados para su utilización rutinaria
en la determinación.(6) Por tanto, si todas
estas variables no pueden ser controladas
es preferible la determinación por
métodos moleculares de hibridización los
cuales al limitarse en el estudio directo del
gen trabaja sobre una estructura menos
91

12. labil a la fijación sub-óptima que las HER2 debe empezar con el método
estructuras proteicas como lo son los inmunohistoquímico y solo aquellos con
receptores, la posibilidad de falsos resultados equívocos (herceptest 2+)
negativos en general no pasan a formar pasar a la determinación conclusiva por el
parte del problema ya que al buscar la método molécular (8)(9) (Fig. 5).
amplificación el gen siempre este debe
estar presente, sea en su condición de En conclusión, la determinación del her2
copia normal diploide o en su defecto en el carcinoma de mama, junto con la de
amplificada (7). La desventaja básica l o s re c e p t o re s h o r m o n a l e s , e s
radica en el costo, debido al instrumental actualmente considerado un factor
necesario para esta técnica, importante, no discutible, para la toma de
específicamente en el caso del FISH y decisiones terapéuticas al punto que en los
minoritariamente en el caso del CISH y en centros oncológicos de referencia un
ambos casos la limitación que constituye el informe patológico no acompañado de las
transporte de la sonda la cual debe determinaciones de la determinaciones de
permanecer a -20°C. No obstante, de los mismos es considerado incompleto.
tener controladas todas estas variables
anteriormente enunciadas y que pudieran
influenciar en la metodología a decidir el
algoritmo para la determinación del status
REFERENCIAS
1- Yarden Y, Sliwkowski M. Nat Rev Mol Cell 7- Hicks DG, Tubbs RR.Hum Pathol. 2005
Biol 2001;2:12737 Mar;36(3):250-61) (L Arnould1. Agreement
between chromogenic in situ
2- Slamon DJ et al. Science 1987;235:17782 hybridisation (CISH) and FISH in the
determination of HER2 status in breast
3- Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells cancer British Journal of Cancer 88, 1587-
1998;16:41328. 1591, 2003
4- Hanna W, Gelmon K. Current Oncology 8- Bilous M, et al. Mod Pathol 2003;16:17382
2002;9(Suppl. 1):S2 S17
9- American Society of Clinical
5- Ross JS, et al. Oncologist 2003;8:30725 Oncology/College of American Pathologists
Guideline Recommendations for Human
6- Calibration of immunohistochemis-try for Epidermal Growth Factor Receptor 2Testing in
assessment of HER2 in breast cancer: Breast Cancer. J Clin Oncol 25:1. 2007
results of the French Multicentre GEFPICS*
Study.Histopathology 2003Apr ;42(4):
337-47
92

13. Factores de Resistencia al Trastuzumab
en el Cáncer Mamario HER positivo
Dr. José L. Duarte Amado (*)
(familia EGFR) y sobretodo el IGF 1 R , así
RESUMEN como también la activación de la vía PI3K-
Akt , por la perdida de la función del gen
Trastuzumab es un anticuerpo PTEN lo que ocasionaría la resistencia al
monoclonal humanizado contra el “factor Trastuzumab.
de crecimiento epidérmico humano
HER2”- siendo éste un receptor Investigadores de la Universidad de
activador de tirosino quinasa,- y que se California mostraron que otro gen
encuentra sobre-expresado en un 25 % de llamado MET podría activarse al mismo
los canceres infiltrantes del seno. tiempo que el HER 2 , y estudios
Trastuzumab (Herceptin) esta indicado en conducidos por la Universidad de Yale
pacientes que tienen amplificado el encontraron que el gen MET estaba sobre
encogen HER 2 , o que sobre expresan la expresado en los tumores resistentes al
oncoproteina HER 2 . Herceptin.
Sin dudas, el Herceptin ha revolucionado el Jenny Chang del Baylor College
tratamiento del cáncer mamario desde su recientemente presento un trabajo sobre
incorporación en el año 1998. las Células Malignas Progenitoras del
A pesar de su alta respuesta y eficacia en Cáncer Mamario (Stems Cells), siendo
combinación con quimioterapia, pacientes estas las responsables del crecimiento,
que responden bien al trastuzumab diseminación y agresividad del Cáncer
recaerán aun en tratamiento continuo. Her 2 positivo , sugiriendo nuevos enfoque
de tratamiento,
Estudios pre-clínicos han demostrado
diversos mecanismos moleculares que Con estos adelantos se abren nuevas
podrían contribuir al desarrollo de estrategias para resolver los factores de
resistencia al Trastuzumab , y nos ofrecen resistencia al Trastuzumab y aumentar su
varias hipótesis. eficacia.
Por ejemplo, la co-expresión de
receptores de factor de crecimiento
Cirujano Oncólogo
* Instituto Nacional del Cancer
93

14. SUMMARY .Thus, the co-expression of growth factor
receptors (EGFR family, IGF-1 R), and the
Trastuzumab is a humanized monoclonal activation of PI3K-Akt pathway, mainly by
antibody targeted against the human loss of PTEN function may be responsible
epidermal growth factor receptor (HER) 2 for the resistance
tyrosine kinase receptor, which is
overexpressed in approximately 25% of Researchers from Univeristy of California
invasive breast cancers. Trastuzumab founded that another gene called MET
(Herceptin), is indicated for patients could be activated at the same time as
whose tumor demonstrates an amplified HER 2, and studies conducted at Yale
copy number for the HER2 oncogene University showed that MET is
and/or overexpresses the HER2 overexpresed in Herceptin-resistant
oncoprotein. tumors.
Herceptin revolutionized the treatment of Jenny Chang from Baylor College
breast cancer, introduced in 1998, recently showed that Malignant stem cells
Despite a high level of efficacy in appear to fuel the growth and spread of
combination with chemotherapy. patients aggressive HER2-positive breast cancer,
who respond to trastuzumab will relapse suggesting clues for new therapeutic
despite continued treatment. strategies
All this represents a novel strategy to
Preclinical studies have indicated several increase the efficacy of trastuzumab and to
molecular mechanisms that could overcome trastuzumab resistance in the
contribute to the development of treatment of HER2-positive breast cancer.
trastuzumab resistance , and many
94

15. DROGA APROBADO
ORIGINAL FDA
Según datos presentados en la “Conferencia Europea de Cáncer de mama (EBCC)
En fases iniciales, Trastuzumab permite altas tasas de curación ayudando a erradicar completamente los
tumores HER2 positivo en prácticamente la mitad de las pacientes. Cerca de medio millón de mujeres han sido
tratadas en el mundo con Trastuzumab, único fármaco que ha demostrado beneficios de forma consistente en este tipo
de cáncer de mama más agresivo.

16. ®
trastuzumab
Los resultados de estudio Fase II indican que la La única paciente HER-2 2+ que logró una
combinación de trastuzumab y docetaxel es un respuesta parcial era también FISH positiva. Estos
régimen activo en mujeres con cáncer de mama datos sugieren que los tumores clasificados como
metastásico que sobreexpresa HER-2. La tasa de HER-2 2+ con el HercepTest deben ser evaluados
respuesta total fue del 50% y la sobrevida media, posteriormente por FISH y sólo en caso de
de 22,1 meses. amplificación positiva deberían recibir
trastuzumab. Las pacientes con HER-2 3+ por
De acuerdo con los resultados informados, la tasa inmunohistoquímica, en cambio, no se benefician
de respuesta es mayor en pacientes con tumores de una prueba confirmatoria por FISH.
HER-2 3+ o FISH positivos, mientras que la
determinación de EGFR o de la fosforilación del En general, este régimen de trastuzumab más
receptor HER 2 no aportó información para la docetaxel, fue bien tolerado y relativamente
identificación de las pacientes con mayor seguro.
probabilidad de respuesta.
En conclusión, la administración semanal de
Las pacientes con tumores HER 2 3+ en el trastuzumab y docetaxel resultó segura y eficaz en
HerceptTest o con FISH positivo, presentaron pacientes con cáncer de mama metastásico, con
tasas de respuesta del 63% al 65%, mientras que tumores con sobreexpresión HER-2 3+ o FISH
las tasas de respuesta en los tumores HER 2 2+ o positivos.
FISH negativos fluctuaron entre un 0% y un 25%.
REFERENCIAS
1) Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in firt-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 20:716-726.2002
2) Tedesco KL, Thor AD, Johnson DH. Docetaxel combined with trastuzumab is an active regimen in HER-2 3+ overexpressing and fluorescent in situ hybridization-positive metastatic breast cancer: a
multi-institutional phase II trial. J Clin Oncol 22:1071-1077.2004
REPRESENTA

17. Se sabe también que el PTEN anatagoniza
DESARROLLO la función de quinasa PI3k ( activa la
proliferación celular) y a la vez regula la
Investigadores del M D Anderson de la actividad de su señal a través de la vía AKT
Universidad de Texas han puesto el (actividad tumorigénica) . Y justamente se
máximo interés en descubrir los ha observado una alta actividad de la PI3K
mecanismos de resistencia al Trastuzumab /AKT con un bajo nivel de PTEN en las
, y en ese sentido han presentado trabajos células con resistencia a la droga. (10)
de estudio in Vitro en el año 2003
(Breast Cancer Research), que la Estos resultados orientan a pensar que la
activación del factor de crecimiento actividad del PTEN podría ser un
insulinico - the insulin-like growth factor-1 biomarcador muy útil para predecir la
receptor (IGF-1R), receptor activador de eficacia del trastuzumab en el tratamiento
tirosinoquinasa , guarda relación con la del cáncer mamario. (11)
resistencia celular al Trastuzumab.(7 )
Un estudio mas reciente aun llevado a
Células de cáncer mamario que sobre cabo por investigadores de la Universidad
expresaban HER2 , con una activación de California UC Davis Cancer Center
importante del IGF -1R (factor de lograron encontrar un gen llamado MET
crecimiento insulinico) no fueron inhibidas (receptor tirosinoquinasa) que se activaría
por el trastuzumab. Sin embargo cuando la al mismo tiempo que HER2 , produciendo
señal de IGF-1R disminuía, aparecía la mas agresividad tumoral . Este hecho
acción antiproliferativa del trastuzumab. interesó a la Dra. Sweeney valorar si este
En cambio, cuando las células sobre gen llamado Met podría tener alguna
expresaban únicamente HER 2 , era muy relación con la resistencia al Herceptin.,
importante el efecto antiproliferativo del para ello realizaron varios experimentos
trastuzumab. con tumores HER2 positivo,
Este fue el primer estudio que demostró el Los resultados mostraron que cuando
aumento de la señal del IGF-1R con la ambos genes HER2 y MET están sobre
perturbación de la respuesta al expresado aumenta la proliferación celular
Trastuzumab, Los autores concluyeron . En los casos que hay menos expresión del
que la influencia del IGF-1R para la gen MET , el Herceptin funciona mejor, sin
respuesta del tratuzumab en los canceres embargo cuando hay una activación
HER 2 positivo es de gran importancia. importante del MET la efectividad de la
Abriendo puertas para futuras droga se reduce drásticamente.
investigaciones sobre mecanismos de
interacción entre ambos receptores y Estos estudios fueron corroborados por
otros factores de crecimiento. (8) investigadores de la Universidad de Yale
que mostraron que el MET esta sobre
Estudios recientes han demostrado la que expresado en tumores resistentes al
la resistencia al Tratuzumab depende del Herceptin.
nivel de PTEN presente. (Crowder et al,
2004; Nagata et al, 2004; Pandolfi, 2004), Este hecho demuestra que muchos de los
with Nagata et al (2004) El PTEN es un mecanismos de resistencia están ligados a
gen supresor recientemente descubierto la activación por diversas vías de las
y que se localiza en el cromosoma 10q23. kinasas que promueven el crecimiento
Se ha descubierto que la deficiencia de celular (12).
PTEN c o n f i e re re s i s t e n c i a a l
trastuzumab en cáncer mamario HER2 Y finalmente, un trabajo mucho más
positivo. (9) reciente aun, presentado en junio 2008 en
95

18. la reunión ASCO por la Dra. Jenny Chang Estas células progenitoras presentan una
del Baylor College sobre las células gran resistencia a los diversos tratamiento
madres (Stem Cells) en el cáncer mamario químicos por sus mecanismos de
y el rol de éstas células progenitoras en la autorregulación y porque son capaces de
quimioresistencia.(13) hacer que los fármacos “reboten “ sin
llegar a penetrar en ellas.
Aunque la presencia de células madres ya
esta demostrada en los tumores de la Los estudios de células madres en cáncer
sangre, como las leucemias, no así en los de mama que están aun en etapa
tumores sólidos. De acuerdo al estudio de investigativa , con la colaboración actual de
la Dra. Chang , cada vez hay más evidencias varios centros universitarios de Estados
de la presencia de estas células madres en Unidos como el M D Anderson, de
el cáncer mamario, lo que representan un Houston Texas, y la Universidad de
núcleo pequeño pero fundamental de la Michigan tratando de encontrar evidencias
enfermedad. A pesar de que resulta difícil claras sobre las Stem-Cells, y que de
su identificación por su similitud al resto comprobarse su existencia traería
de las células tumorales , se sabe hoy día aparejado nuevos enfoques terapéuticos.
que presentan unos marcadores de
membrana que permiten reconocerlas ,
como el CD44 y CD22 en el cáncer de
mama, pero no son demasiado específicos.
(14)
CONCLUSIÓN
Con la ayuda de la biología molecular y El gran desafío es aprovechar estas
genética, y las múltiples investigaciones en evidencias experimentales y llevar a la
el cáncer mamario que existen en la práctica clínica para mejorar los
actualidad, accedemos a un conocimiento tratamientos utilizados en la actualidad. .
mas adecuado sobre los diferentes
mecanismos y vías que utiliza la célula
neoplásica para persistir y resistir ante los
tratamientos utilizados.
La mayoría de los estudios preclínicos
existentes sobre la resistencia al
trastuzumab en el cáncer mamario HER 2
positivo demuestran los caminos
alternativos que utiliza la célula neoplásica
cuando ve bloqueada una de sus fuentes de
estímulo.
96

19. REFERENCIAS
1) Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, Holt JA, trastuzumab, and loss of PTEN predicts
Wong SG, Keith DE, LevinWJ, Stuart SG, Udove trastuzumab resistance in patients. Cancer
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predictive factor, and target for therapy. phosphatidylinositol 3-kinase signaling
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5) Vogel CL, Reddy JC, Reyno LM (2005)
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6) Molina MA, Codony-Servat J,Albanell J, Rojo Rosen Gene signature of cancer stem cells in
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Cancer Res 2001, 61:4744-4749 14) Journal of the National Cancer Institute.
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9) Nagata Y, Lan KH, Zhou X,Tan M, Esteva FJ,
Sahin AA, Klos KS, Li P, Monia BP, Nguyen N,
Hortobagyi GN, Hung MC,Yu D (2004) PTEN
activation contributes to tumor inhibition by
97

20. CANCER DE MAMA
PATOLOGIA MOLECULAR
Dr. Santiago Giménez Negrete (*)
RESUMEN
El cáncer de mama en América del Sur expresión (clusters), que se repetía en un
ocupa el primer lugar en tasas de grupo de tumores de mama y se traducen
incidencia y mortalidad. En nuestro medio en un fenotipo diferente, reconocidos
entre los casos reportados, una pequeña clínicamente hace décadas.
muestra poblacional, del Dto Central,
ocupa los primeros lugares, detrás del La caracterización del RNAm, definió tres
cáncer de cuello uterino. La misma subtipos de canceres de mama esporádico,
situación se da en el Hospital del Cáncer cada una de ellas con una impronta
(Capiata) genética que se relacionan estrechamente
con el pronostico y la respuesta a la
Existen tres tipos de canceres de mama, el quimioterapia, hormonoterapia y la
cáncer de mama hereditario, el cáncer de terapias dirigidas a blancos moleculares
mama familiar y el esporádico o de “novo”. como el trastuzamab (Herceptin®).
Los primeros dos tipos conforman un
conjunto de síndromes multicancerosos, Estos subtipos de canceres de mama son el
relacionados a genes específicos como el luminal A-B-C, de acuerdo al nivel de
síndrome de Li Fraumini, con alteración expresión del receptor estrogénico. El
del p53, esta alteración es autosómica cáncer de mama HER2 positivo con
dominante con gran penetrancia. El recaída temprana y tratamiento especifico.
síndrome cáncer de mama familiar, con
menor penetrancia, también autonómica Finalmente el cáncer de mama Basal-like, o
dominante por mutación en la línea triple negativos( RE-; HER2-; RPg-), no
germinal de los genes BRCA1 y BRCA2 todos los canceres de mama triple
(17q21-23) y (13q13) respectivamente. negativos son basal-like. Son tumores
agresivos, con corta sobrevida, pero
Ambos son genes reparadores del daño paradójicamente responden bien a la
del DNA y tienen estrecha interrelación quimioterapia a base de fármacos que
con genes que regulan el ciclo celular. lesionan el DNA por separación de la
doble hebra del DNA, como los derivados
Las/os portadoras/es de BRCA1 y platinicos.
BRCA2 tienen predisposición a adquirir
otros tipos de tumores como cáncer de
mama (hombre), próstata, colon, ovario y
endometrio. Un mecanismo frecuente de Palabras Claves: Cáncer de mama.
alteración genética en los síndromes Patología molecular. Receptores
multicancerosos son la perdida de hormonales. Subtipos luminal HER2
heterocigocidad (LOH) que también positivo. Basal Like.
puede observarse en el cáncer de
esporádico.
Los microensayos de DNAc, identificaron
un conjunto de genes con un patrón de
* Servicio Hemato-Oncología
Hospital Día
Docente Encargado
Cátedra Oncología
Sanatorio Español Facultad de Medicina - Villarrica
Inst. Nacional del Cáncer
98 Dpto. Oncología Médica
Capiata-Paraguay

21. SUMARY therapies directed to molecular targets
such as trastuzamab (Herceptin).
Breast Cancer in South America occupies These subtypes of breast cancer are
the first place in mortality rate. In our luminal A-B-C-, according to the level of
country, among the reported cases, a small expression of the oestrogenic receiver.
population sample of the Central The breast cancer that is HER2 positive
Department, it occupies one of the first with an early relapse and specific
places, after uterine neck cancer.The same treatment. Finally, the Basal-like breast
situation can be observed at the Cancer cancer, or triple negative (RE-; HER2-; RPg-
Hospital (in Capiatá). ), not all triple negative breast cancers are
basal-like. They are agressive tumors, with
There are three different types of breast a short survival, but paradoxically they
cancer, the hereditary breast cancer and respond well to the chemotherapy with
the family breast cancer; both types pharmaceutical products that injure the
conform a collection of multicancerous DNA by separation of the double thread
syndromes, related to specific genes, such of the DNA, such as the platinic
as the Li Fraumini syndrome, with an derivatives.
alteration of the P53. This is an autosomic
dominant alteration with a great
penetrance. The family cancer syndrome,
with less penetrance, is also autonomic Key words: Breast cancer. Molecular
dominant by mutation of the germinal line pathology. Hormonal receptors. Subtypes
of the BRCA1 and BRCA2 genes (17q21- luminal HER2 positive. Basal like.
23) and (13q13), respectively. Both are
genes that repair the damages to the DNA
and have a tight interrelation with genes
that regulate the cell cycle. The BRCA1
and BRCA2 carriers have a tendency to
acquire other types of tumors, such as
breast and prostate cancer in men, colon,
ovary and endometrium cancer in women.
A frequent mechanism of genetic
alteration in the multicancerous
syndromes are the loss of heterozygocity
(LOH), that can also be observed in the
sporadic cancer.
The DNAc microassays, identified a
collection of genes with an expression
pattern (clusters), that were repeated in a
un number of breast tumors and are
translated into a different phenotype,
clinically recognized for decades.
The RNAm characterization defined three
subtypes of breast cancer, each of them
with a genetic impression tightly related to
the prognosis and the response to
chemotherapy, hormonal therapy and
99

22. conforman un conjunto de síndromes
INTRODUCCIÓN multicancerosos. El síndrome
multicanceroso hereditario, con alta
El cáncer de mama es una neoplasia penetrancia autosomica dominante, por
frecuente, ocupando en los países en vías mutación de la línea germinal, relacionados
desarrollo en el año 2005, el tercer lugar con una alteraciones genéticas especificas
detrás del cáncer de pulmón y estomago. como por ejemplo, el síndrome de Li-
En América del sur, ocupa el primer lugar con Fraumini por mutación del TP53
una tasa de incidencia de 45/100.000 (cromosoma 17q13); el síndrome de
habitantes y una tasa de mortalidad de Cowden, relacionado a las alteraciones del
15/100.000 habitantes (Globocan-2005) (1) genéticas del PTEN (10q22-23); sind.de
Peutz-Jeghers con el gen STK11/LKB1 en el
En el Paraguay en un registro de casos de cromosoma 9; sind. de Muir-Torre, con
algunos hospitales públicos y centros alteración del gen MLH1 y MLH2. (3)
privados del área central, se reportaron en el
año 2007, en siete meses, 147 casos de El segundo tipo es el síndrome de cáncer
cáncer de mama y 149 casos de cáncer de de mama familiar, le corresponde el 5% al
cuello de útero. Ver gráfico Nª 1 10% de los canceres de mama. Están
relacionados con la mutación en la línea
En el hospital del cáncer (Capiatá), ocupa el germinal de los genes BRCA1 (17q22-23) y
segundo lugar con aproximadamente 250 a el gen BRCA2 (13q13), que conducen a un
270 casos nuevos por año, detrás del cáncer síndrome autosomico dominante. Son genes
de cuello de útero, descartando los canceres reparadores del daño del DNA al formar un
de piel no melanoma. Existe un claro complejo con la proteína Rad 51/ATM e
aumento de estadios operables (estadios I- inducen a la p21, que es una proteína
II) de canceres de mama, en las pacientes inhibidora de las cinasas ciclinas
que acuden al hospital del Cáncer (Capiatá), dependiente (CDK): complejo ciclina
en comparación a décadas anteriores. (2). D/CDK6; ciclina A/CDK2 ; ciclina A/CDK1,
complejos reguladores claves del ciclo
Existen tres tipos de canceres de mama, que celular. Actualmente se conocen secuencias
Gráfico 1
100

23. variantes en los genes BRCA1 y BRCA2. es la perdida de heterocigocidad (LOH)
(4) como por ejemplo la LOH en el 9p,
relacionado al gen CDNK2 que codifica la
También inducen a la holoenzima RNA p21, inhibidor del complejo ciclina D/CDK4.
polimerasa y las proteínas BAP1 y BARD1. La LOH en el 16q, relacionado al gen CDH1,
Para activarse la BRCA1 debe ser fosforilado que codifica la proteína E-cadherina,
por el ATM (Ataxia Telangiectasia Mutado) comprometida en la diferenciación y
en respuesta al daño del DNA parecido al compartimentación del epitelio mamario
mecanismo de activación del p53. normal. La proteína BRCA1 parece
funcionar como supresor de señales del
Un mecanismo frecuente de alteración receptor estrogenico en células epiteleliales
genética en el síndrome de cáncer de mama mamaria. (5)
familiar y los canceres de mama esporádicos
Cáncer de mama esporádico o “de novo”
Corresponde a la mayoría de los canceres de farmacéutico, al descubrimiento de un
mama, 85% o mas, de los casos. centenar o mas de proteínas blancos
especificas en las células neoplásicas y su
Es un grupo heterogéneo de enfermedades correspondientes terapias dirigidas a esas
con historia natural, rasgos biológicos y proteínas blancos o “targed”. La tecnología
repuestas al tratamiento diferentes y no una de la proteomica esta en pleno desarrollo.
sola enfermedad, sino mas bien pertenecen a
grupos o familias de enfermedades de En el cáncer de mama, con el uso de los
canceres de mama, que durante su evolución microensayos de DNAc, se identificaron un
van adquiriendo trastornos y acumulaciones conjunto de genes con un patrón de
de genes específicos, como los oncogenes, expresión ( o “clusters), que se repetía en un
genes supresores, genes de reaparación del grupo o tipos de tumores y que reflejaban las
DNA y genes apoptoticos, cuya vía final diferencias fenotípicas, largamente
común es el control y la regulación del ciclo conocidas del cáncer de mama. Las
celular. Estas alteraciones genéticas, se características del RNAm, condujo a la
traducen en un fenotipo y curso clínico definición de subtipos de cáncer de mama.
característico.
La presencia y el nivel de expresión de los
El riesgo de las pacientes y la decisión del receptores de estrógenos (RE), dividen al
tratamiento, actualmente, tienen su base en cáncer de mama en dos grupos: el primero
la estadificación clínico- patológica, en donde con alta expresión de RE, llamados canceres
el tamaño tumoral y el estadio ganglionar o de mama subtipos luminales, que se
la extensión anatómica de la neoplasia, subdividen en A, B y C. El luminal A, muestra
dirigen la conducta terapéutica, ya sea en el mayor nivel de expresión de RE. El
adyuvancia, neoadyuvancia o en el tipo de segundo grupo, con baja expresión o
tratamiento de la enfermedad metastásica ausencia del RE.
del cáncer de mama.
In Vitro, el RE-, no se expresa entre otras
Con el advenimiento y el uso de las nuevas cosas, por no transcribir el RNAm del RE
tecnologías para el diagnóstico genético- por metilación en la región promotora 5´.
molecular como la PCR-RT, Southern blot, (6)
FISH y CISH. Para el estudio del RNAm, el
Northern blot y estudios proteomicos Los otros dos subtipos son el cáncer de
(Western blot, inmunohistoquimica) estas mama HER2 y el basal-like (o triple negativo)
nuevas herramientas de investigación, que varían en la evolución clínica y respuesta
impulso a los laboratorios de investigación al tratamiento.
básica en oncología y al mercado
101

24. CANCER DE MAMA LUMINAL. RECEPTOR
HORMONAL POSITIVO.
Uno de los primeros factores predictivos del receptor se asocia con otras proteínas,
recomendados hace tres décadas, para uso llamadas co-activadoras o co-represoras
clínico en cáncer de mama ha sido el (CBP/p300 ; SRC-1; TIF-2; AIB-1; N-CoR;
dosaje del nivel de receptores de SMRT y NSD1), estas proteínas son
estrógeno (RE-alfa) y progesterona (RPg), esenciales en la modulación por medio de
en el espécimen quirúrgico, por técnicas la acilación y deacilación, de las proteínas
de radioinmunoensayo e inmunohisto- histonas, de manera que los elementos de
química. La presencia y el nivel de respuestas estrógenico (ERE) del DNA
expresión, indicaban el tratamiento puedan acceder al receptor esteroideo
hormonal. (en estructura “dedos de zinc”) y producir
la transcripción de genes. (7) Ver gráfico
El receptor de estrógenos y progesterona Nª 2
con sus respectivos ligandos, están
comprometidos en el crecimiento, Los receptores hormonales esteroideos,
diferenciación y sobrevida del epitelio fueron los primeros marcadores
mamario. moleculares utilizados en la clinica como
factor predictivo de respuesta al
La aromatización periférica de los tratamiento hormonal.
andrógenos suprarrenales provee de
estrógenos adicionales durante la post- Numerosos estudios en el laboratorio y
menopausia. en la clínica, buscaron relacionar al
receptor estrogénico con otros
El receptor hormonal nuclear al unirse marcadores moleculares como el p53,
con el estrógeno se dimeriza, cada dimero HER2, topoisomerasa II, VEGF-R1 y R2,
Gráfico 2
102

25. DROGA APROBADO
ORIGINAL FDA
REPRESENTA

26. ®
La terapia combinada de capecitabina, con Las investigaciones disponibles, también presentan
oxaliplatino (XELOX) o irinotecan (XELIRI), la combinación de capecitabina con irinotecan
representa una opción cada vez más aceptada para (XELIRI) como otra opción válida, con buena
el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal eficacia (tasa de respuesta del 46%), y favorable
avanzado. perfil de seguridad respecto de IFL y FOLFIRI.
XELOX, constituye un tratamiento combinado que De estos estudios surge como dosis recomendada,
produce tasas de respuestas consistentes en un capecitabina 1g/m 2 2 veces por día entre los días 1
amplio espectro de pacientes, incluyendo sujetos y 14 seguido de 7 días de reposo, y oxaliplatino 130
con metástasis hepática o pulmonar, y en pacientes mg/m 2 en infusión de 2 horas en el día 1, para la
con o sin quimioterapia neoadyuvante. Estos terapia de XELOX; y el mismo esquema de
2
beneficios fueron, además, independientes de la capacitabine más Irinotecan de 250 mg/m en el día
edad (<60 o >60 años) y del puntaje en la escala de 1, para XELIRI.
Karnofsky (<80 o >80).
En resumen los resultados acumulados de
En los estudios presentados, el tratamiento con numerosos estudios de Fase I y II, permiten
XELOX se asoció con una media de sobrevida libre certificar que capecitabina es una droga más eficaz,
de progresión, de 6, 9 a 10,5 meses; y una mejor tolerada y de más conveniente administración
sobrevida total de hasta 19,5 meses (media). que su contraparte 5-FU/LV.
XELOX se comparó favorablemente con FOLFOX , Es por esta razón, precisamente, que capacitabina
en eficacia (respuesta objetiva del 55% vs 45%), está reemplazando al 5-FU/LV como terapia de
tolerabilidad (eventos tóxicos grado 3/4:neutropenia, base en pacientes con cáncer colorrectal
7 vs 47 casos; neutropenia febril,0 vs 4 casos) y metastásico.
número de días de internación por paciente.
REFERENCIAS
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3) Bajetta E, Di Bartolomeo M, Mariani L, et al. Randomized multicenter phase II trial of two differechedules of irinotecan combined with capecitabine as firts-line treatment in metastatic colorectal
carcinoma. Cancer 100:279-287.2004
REPRESENTA

27. DROGA APROBADO
ORIGINAL FDA
®
En cáncer de mama
REPRESENTA

28. ®
Capecitabina, un agente altamente eficaz y bien La seguridad de este régimen fue concordante con los
tolerado, constituye una conveniente alternativa a la conocidos perfiles de toxicidad de cada uno de los
administración parenteral de 5-FU y desempeña un agentes incluidos. La incidencia de cardiotoxicidad
papel importante y creciente en el tratamiento de inducida por antraciclinas fue baja con el régimen
pacientes con cáncer de mama, metastásico. TEX. Los eventos adversos fueron generalmente
controlables con interrupción transitoria del
Previamente, fue demostrado que el agregado de tratamiento y /o modificación de la dosis y asistencia
capecitabina al tratamiento con docetaxel mejoraba apropiada. La mayoría de las pacientes completó el
significativamente la sobrevida (en una media de 3 esquema terapéutico planificado y solo 5 pacientes
meses), la tasa de respuesta tumoral y el tiempo abandonaron el estudio prematuramente por
hasta la progresión de la enfermedad, en toxicidad ( 2 de ellas por neutropenia).
comparación con docetaxel.
Los resultados de este estudio Fase II demuestran
La incorporación de la Capecitabina a la epirrubicina que un régimen de capecitabina, docetaxel y
y docetaxel, confirma la utilidad de la incorporación epirubicina resulta altamente activo como tratamiento
de capecitabina a regímenes combinados con de primera línea en pacientes con cáncer de mama
docetaxel y epirrubicina (TEX). La administración de localmente avanzado o metastásico. Los resultados
este régimen TEX permitió lograr respuestas en los casos localmente avanzado fueron
objetivas en el 97% de las pacientes con particularmente positivos, observándose respuesta
enfiermedad localmente avanzada y en el 67% de completa en el estudio anatomopatalógico
las mujeres con enfermedad metastásica aproximadamente en el 30% de las pacientes. Los
beneficios terapéuticos fueron acompañados de un
perfil de seguridad aceptable, por lo cual, en conjunto
los resultados plantean la promisoria utilidad de esta
nueva combinación en pacientes con cáncer de
mama avanzado.
REFERENCIAS
1) Venturini M, Del Maestro L, Garrone O, et al. Phase 1, dose-finding study of capacitabine in combination with docetacel and epirubicin as first-line chemotherapy for advenced breast cancer. Ann
Oncol 13:546-552.2002
2) Venturini M, Durango A, Garrone O, et al, Capecitabine in combination with docetaxel and epirubicin in patients with previously untreated, advanced breast carcinoma. Cancer 97:174-180.2003
REPRESENTA

29. entre otros, de manera de entender mejor El receptor estrogenico es dependiente de
el beneficio y la resistencia de la terapia la edad, el 80% de los RE+ se da a partir de
hormonal. El receptor hormonal se los de los 60 años. Los canceres de mama
interrelaciona con otras proteínas o RE+, son en general tumores de bajo
nucleotidos, por medio de la fosforilación grado.
de los receptores, que modula la
especificidad de estos, para transactivar A la inversa los tumores RE-, se
los genes sensibles a las hormonas correlacionan con mayores indices
esteroideas, entre ellos, el AMPc, Factor de proliferativos medido por Ki67, fase S o
Crecimiento Epidermico (EGF); heregulin PCNA. Sin embargo los RE+ muestran
(miembro de la familia de los EGF) y el diferencias clínicas importantes, no todos
Factor de Crecimiento Insulina-Like los tumores de mama RE+ responden a la
(IGF-1). También la ciclina D, puede ser la terapia endocrina. (11)
vía final común donde convergen las vías
de transducciones de señales de los En adyuvancia, con tamoxifeno por 5 años,
factores de crecimiento (FC) y las la reducción de la mortalidad varia de
hormonas estrogenicas. (8) acuerdo a la concentración de los RE, 36%
para RE+ con alta expresión versus 23%
El uso de vías alternativas de transdución para baja concentración. (12)
de señales, ante el bloqueo de una de ellas,
como por ejemplo el uso prolongado del En neoadyuvancia con terapia endocrina,
tamoxifeno, es uno de los mecanismos las respuestas objetivas se relacionan con
celulares más importante para la la reducción del marcador de proliferación
sobrevida. El RE puede actuar con una Ki67, en las post-menopausia. (13)
proteína adaptadora de la membrana El estado del HER2 y RPg, afecta la biología
plasmática, el Src del receptor IGF-1 y sus del receptor estrogénico.
vías de señales corrientes abajo: PI3K/Akt
o con los EGFR/HER2 y sus vías corriente El receptor de progesterone (RPg), es
abajo: SOS/Ras/Raf; MEK/MAPK/p90. (9) estrógeno-dependiente y su utilidad
(10) Ver gráfico 3 radica en mejorar la predicción de
respuesta a la terapia hormonal.
Gráfico 3
Src
103

30. Globalmente los RE+/RPg+ tienen mejor sobrevida global (SG) en la rama de Tam,
tasa de respuesta, en el cáncer de mama aumentaron significativamente en
metastásico que los canceres de mama pacientes con HER2 negativo. Las
RE+/RPg-. pacientes con HER2+ tuvieron malos
resultados. En el análisis multivariables, el
Curiosamente una población pequeña del HER2 independientemente predijo el
5% en ese estadio con RE-/RPg+, fracaso al Tam. (16)
responden bien a la terapia endocrina.
Ver Tabla 1 El estudio ATAC, adyuvante en post-
menopausia; 61%, ganglios negativos; 64%
El heregulin (un miembro de la familia T1 y 74% con RE+/RPg+ o RPg-; 68%
EGFR), IGF-1(factor de crecimiento tumores bien o moderadamente
insulina-like) y el EGF (factor de diferenciados. Fueron randomizadas a
crecimiento epidérmico) subregulan al tamoxifeno por 5 años versus anastrozole
receptor de progesterona. (14) por 5 años versus la combinación, con un
seguimiento mediano de 33 meses. El
La amplificación del gen erbB-2/neu o la receptor de progesterona se asocio con
sobreexpresión del receptor proteico, diferencias significativas en el beneficio
esta asociada con menor beneficio de la relativo: el HR fue de 0.82 en los tumores
terapia hormonal en la enfermedad RE+/RPg+ contra un HR de 0.48 de los
metastásica o en neoadyuvancia. (15) tumores RE+/RPg-.
Ejemplos, de tratamiento adyuvante con La tasa de recurrencia se redujo en el 17%
terapia hormonal: en el ASCO de 1998, un con el anastrazole, con un beneficio
estudio reportado por Bianco et al, en 433 absoluto del 2%. El Tamoxifeno, produjo
mujeres con estadios I-II-III (T3a), mas síntomas post-menopausico y
aletorizadas a tamoxifeno (Tam): 30 mg eventos tromboembolicos. El anastrozole,
por dia por 2 años vs observación. dolor músculo-esqueletico y eventos
Pacientes premenopausia con ganglios óseos. (17)
positivos, recibieron CMF (ciclofosfamida,
metotrexato y fluoruracilo) por 9 ciclos La resistencia al tratamiento endocrine en
antes de la terapia hormonal. Se evaluó el tumors RE+, sea de un modo intrinseco o
HER2 por inmunohistoquimica (IHC). adquirido, es un tema de mucha de
Después de follow-up de 14 años, la importancia, por la posibilidad actual de
sobrevida libre de enfermedad (SLE) y
Tabla 1
104

31. contar con métodos de investigación a desarrollado unos marcadores
nivel molecular. pronósticos multigenéticos para
El cambio de receptor estrogénico-alfa al recomendar el tratamiento correcto,
receptor estrogénico-beta, produce ajustado por el riesgo de recurrencia. Este
resistencia al tamoxifeno, como también la programa se llama TAILORx (Trial
inducción del co-activador Src. Assigning Individualizad Options for
La amplificación del HER2 y el aumento de Treatment). El estudio incluye pacientes
la expresión del EGFR, por el uso con RE+; HER2- y ganglios axilares
prolongado del tamoxifeno, desarrolla negativos, esta es una situación clínica,
resistencia adquirida. donde el 80% de las pacientes deberían ser
curadas con tratamiento hormonal solo.
En la premenopausia, la resistencia al
tamoxifeno, de relaciona con la El TAILORx usa un ensayo de 21 genes,
sobreexpresión del VEGF-R2. (18) El para determinar un score de recurrencia
aumento de las vias de transducción de (RS) y las pacientes son asignadas de
señales de las cinasas: IGF-1, PI3K y MAPK acuerdo al score de recurrencia: RS menor
Es otro mecanismo de resistencia de 11= terapia hormonal; RS > 25=
adquirida a la terapia hormonal. quimioterapia mas hormonoterapia; RS 11
a 25= randomizar a quimioterapia mas
Para el tratamiento adyuvante del cáncer hormonoterapia versus terapia hormonal
de mama en estadios iniciales, se ha solo. (19)
CANCER DE MAMA HER2 POSITIVO
El receptor HER2, que pertenece a la individualizar los componentes de las vías
familia de receptores de factores de de señales del HER2 y la segunda, por
crecimiento epidermico, es una análisis parametrico, caracterizar el nivel
glicoproteina de transmembrana de 185 de expresión genética y nivel proteico, de
kD, con actividad tirosin-cinasa intrínseca. manera a individualizar un patrón , que se
Inicia y regula una compleja red de vías de correlacione con el pronostico y factores
señales desde el exterior de la célula hasta predictivos de respuesta o resistencia al
el núcleo, que resulta en estímulos de trastuzumab, quimioterapia,
proliferacion, sobrevida celular y estímulos hormonoterapia e inhibidores tirosina-
positivos para la síntesis de moléculas cinasa.
angiogenicas y proteoliticas, alteraciones
de la motilidad y del citoesqueleto celular. Los componentes genéticos y proteicos
de la red de señales del HER2 comprenden
Además tiene relación con la respuesta a la al src, ras, raf, MAPK, PI3K, akt y PTEN. En
quimioterapia y terapia hormonal. Predice modelo animal, se esta investigando las
el beneficio de la terapia con el proteínas comprometidas en el ciclo
®
Trastuzumab (Herceptin ) La naturaleza celular, receptor estrogénico y apoptosis,
de las señales, depende de las todas estas proteínas y sus vías de señales
anormalidades proteicas y genes tumor- tienen entrecruzamientos con las vías del
especifico y el polimorfismo de la línea HER2.
germinal del receptor que componen las
vías de señales del sistema. Existe un polimorfismo (es la variante mas
frecuente de un gen que no altera de forma
Dos estrategias generales se han utilizados importante su función) del gen del HER2,
para caracterizar a las pacientes con en el dominio transmembrana, en el amino
cáncer de mama HER2+; la primera es acido valina (val/655/Il2), con una
105

32. frecuencia alelica del 20% con el HER2, para predecir la sensibilidad.
aproximadamente, los homocigotos para
este alelo tienen riesgo aumentado de Las pacientes HER2+, son resistente al
cáncer de mama. (20) CMF (ciclofosfamida, metotrexato y
fluoruracilo) y a la terapia hormonal, al
El polimorfismo puede producir una forma parecer por la inducción de la proteína
de proteína truncada fosforilada del inhibidora p21 del complejo/cinasas ciclina
receptor HER2, que escapa a los controles dependiente (CDK) del ciclo celular, como
normales del receptor. los complejos ciclina D/CDK6; ciclina
A/CDK2; ciclina A/CDK1 y ciclina
La fosforilación de la serina 1113 del B/CDK1. (24) (25)
receptor HER2 se asocia con la expresión
del HER1 (heterodimerizacion y Los marcadores de respuesta y resistencia
fosforilacion cruzada) con mal pronostico al trastuzumab se revisa en otro capitulo
en las pacientes HER2+. (21) de esta misma edicion. Brevemente, estas
pueden ser resistencias extracelulares
La activación por fosforilación de las como la concentración tisular disminuida.
proteínas de señales corriente abajo del
HER2, como el STAT (Transductor de R e c u e rd e q u e s o n a n t i c u e r p o s
Señales y Activador de la Transcripcion) se monoclonales, macromoleculas de 170 Kd,
relaciona con buen pronostico. (22) lo que dificulta y enlentece su difusión al
sitio de acción, comparada con el peso
La asociación del HER2 con miembros de molecular de cualquier fármaco
las vías de señales de akt/mTOR antineoplasico de uso clínico diario
(mammalian targed of rapamicyn) y el que es de 1kD.También la inaccesibilidad a
factor de transcripcion 4E-BP1, indican sitios santuarios como el cerebro y
una pobre sobrevida libre de enfermedad. testículo. Unión al dominio extracelular
(23) circulante del receptor HER2(ECD), con
menor concentración tisular del
La sobreexpresion del HER2 esta asociado anticuerpo monoclonal en el sitio blanco o
con sensibilidad a la doxorrubicina, “targed”
debido a que la topoisomerasa IIa
comparte el mismo amplicon del En cuanto a la resistencia intracelular se
crosomoma 17q21 del HER2. La encuentran la sobreexpresion del IGF-1R,
topoisomerasa IIa es la enzima blanco de la la falta de función del PTEN (Phosphatasa
doxorrubicina y debe estar coamplificada Tensin Homologo-1) y la hipótesis del
CANCER DE MAMA. BASAL-LIKE.
Es el subtipo cáncer de mama con peor asociados con marcadores genéticos de
pronóstico entre los tres subtipos, su proliferación, negatividad del HER2 y
nombre deriva por el parecido con los porcentaje alto de mutación del p53. (26)
componentes celulares del epitelio basal
normal de los ductos mamario, que Los marcadores genéticos que identifican
exhiben positividad para las citoqueratinas al cáncer de mama basal-like, son la
5/6 y 17 y ausencia de RE. negatividad de los RE, RPg y ausencia de
expresión del HER2 (triple negative) y la
Estos tumores tienen mayor inestabilidad expresión de citoqueratina 5/6 positivo y
genetica que los otros dos subtipos y están HER1+ (EGFR). (27)
106

33. El subtipo basal-like es mas frecuente en Estos tumores en general son más sensible
premenopausicas y en mujeres de raza a la quimioterapia que los otros tipos.
negra. En un reporte de 82 pacientes con cáncer
de mama estadio I-III, basal-like y HER2-,
La mutación del p53 y factores de recibieron tratamiento neoadyuvente con
agresividad como alto índice mitótico, paclitaxel seguido por quimioterapia a
importante pleomorfismo y pobre base de doxorrubicina, la tasa de respuesta
diferenciación, se observan con más completa patologica fue del 45% (29)
frecuencia en el basal-like.
No todos los canceres de mama triple Existen estudios de fase I-II, terminados y
negativo son basal-like. en curso en cáncer de mama triple
negative y basal-like, que se resumen en el
La mayoría de los cánceres de mama que siguiente cuadro. (30) Ver tabla 2 y 3
se desarrollan en las portadoras BRCA1
son basal-like y no todas las pacientes con
subtipo basal-like, portan la mutación del
BRCA1. Estos cánceres son sensibles
(BRCA1) al tratamiento quimioterapicos,
sobre todos aquellos que producen daño
del DNA, por separación de la doble
hebra. Esta característica es compartida
por los subtipo basal-like. (28)
Tabla 2
107

34. Tabla 3
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