2. Y~1/5GSO
6374-2 Uberos r=ernandez
Jose 6374-2 GR.
Jonathan Brostoff MA, DM (Oxon) DSc, FRCP, FRCPath
Reader in Clinical Immunology
Department of Immunology
University College & Middlesex School of Medicine
London, UK
Glenis K. Scadding MA, MD, MRCP
Consultant Rhinological Physician
Royal National Throat, Nose & Ear Hospital
Honorary Senior Lecturer
University College & Middlesex School of Medicine
London, UK
David K. Male MA, PhD
Senior Lecturer in Neuroimmunology
Department of Neuropathology
Institute of Psychiatry
London, UK
Ivan M. Roitt MA, DSc (Oxon), Hon MRCP (Lond), FRCPath, FRS
Professor & Head of Department of Immunology
University College & Middlesex School of Medicine
London, UK
Gower Medical Publising • London· New York
J B Lippincott· Philadelphia
http://booksmedicos.blogspot.com
4. •••••
••
••••
••
• •••
PREFACIO
La explosi6n de informaci6n sobre inmunologfa en los
ultimos aFios ha aumentado nuestro conocimiento de los
procesos morbosos y nos ha brindado herramientas
apasionantes con las que investigar un numero siempre
creciente de procesos clfnicos. Esto ha conducido, a su vez,
al desarrollo de pruebas diagn6sticas mejores con reactivos
refinados y tratamiento orientado especfficamente al
proceso morboso.
EI libro se divide en secciones: Introducci6n, Trasplante,
Trastornos reumatol6gicos, Enfermedades con base en los
6rganos, Hipersensibilidad, Neoplasia, Inmunode
ficiencia e infecci6n, Intervenci6n inmunitaria, y Pruebas
inmunol6gicas. En el capftulo de introducci6n se ha
establecido el escenario con un repaso a los mecanismos
subyacentes a la respuesta inmunitaria, y se han perfilado
brevemente las reacciones de hipersensibilidad. En cada
JB, GKS, DKM, IMR
London 1991
GUIA DEL USUARIO
uno de los capftulos sucesivos del libro se han identificado
las caracterfsticas inmunopatol6gicas basicas de cada
enfermedad y se han relacionado con las caracterfsticas
clfnicas observadas en el paciente, prestando atenci6n
tanto a los puntos de vista diagn6stico como terapeutico.
Finalmente, hay un capftulo sobre tecnicas que deberfa
ampliar las perfiladas en los diversos capftulos clfnicos.
Es de esperar que este libro Ilamara la atenci6n de los
estudiantes de medicina sobre la base cientlfica de la
inmunologfa clfnica, de los clinicos que desean tener un
mejor conocimiento de los mecanismos inmunol6gicos de
su especialidad, y tambien de los cientfficos basicos y
aplicados que desean saber si la informaci6n procedente de
modelos animales e in vitro vierte alguna luz sobre el ser
humano (como sin duda 10 hace). Creemos que el lector
encontrara el libro agradable.
Las imagenes estandar que se utilizan constantemente a 10 largo del libro son las siguientes:
mastocito celula plasmatica macr6fago
leucocito
polimorfonuclear (PMN)
...::· • ••
•
f1echa amarilla flecha discontinua flecha verde
va hacialda lugar a via bloqueada estimulalaumenta
linfocito (T/8)
flecha roja
inhibe/mata
RECONOCIMIENTOS
La fuerza que ha acompaFiado este libro a todo 10 largo de
su publicaci6n corresponde a Michele Campbell, quien
venci6 todos los problemas con buen humor, extraordinaria
eficiencia y total imperturbabilidad.
A los editores tambien les gustarfa agradecer a Anne
Marie Shine su excelente trabajo en el diseFio e ilustraci6n
de este libro, con ayuda de Catherine Duffy y Jane Brown.
JB, GKS, DKM, IMR
London 1991
Claire Ginzler mecanografi6 los innumerables manuscritos y
Charles Holmes produjo el excelente material fotografico.
Estamos agradecidos a nuestros muchos colaboradores
y amigos que amablemente nos enviaron material ilustrado.
Como siempre, Fiona Foley nos ofreci6 un apoyo y aliento
continuos.
iii
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5. PROLOGO A LA EDICION EIJ ESPANOL
EI conocimiento del sistema inmunitario, de sus componentes y su funcionamiento, ha progresado
enormemente en los ultimos anos. Sin embargo, estos avances han quedado casi exclusivamente como
patrimonio de los investigadores basicos en inmunologia y biologia molecular, y son vistos por el medico clfnico
como algo de gran interes pero de poca utilidad inmediata.
Ivan Roitt, investigador de gran prestigio y magnifico docente, dedica ya desde hace muchos anos una buena
parte de su tiempo a poner los conocimientos inmunol6gicos del momenta al alcance de un publico mas
extenso (medicos, bi610gos, y estudiosos de esas disciplinas) mediante la redacci6n de libros de Inmunologia
que se caracterizan por un gran numero de esquemas, muy claros y didacticos, que facilitan enormemente su
comprensi6n.
Con este libro, editado con la ayuda de sus mas asiduos colaboradores (J. Brostoff y D. Male) y escrito ya con
la colaboraci6n de un buen numero de prestigiosos profesores del Reino Unido, Roitt pretende, y logra, dar un
paso mas y establecer la relaci6n entre el sistema inmunitario, con todo 10 que de el se conoce hoy, y la
patologia medica, para mostrarnos las importantes implicaciones que entre ellos se establecen.
Este libro viene a recordarnos que las enfermedades producidas por alteraciones del sistema inmunitario, 0 en
las que este tiene una participaci6n determinante, constituyen una parte muy importante de la patologia
humana: el sistema participa en la patogenia de un gran numero de procesos como causante del dana tisular
tanto por agresi6n directa contra los tejidos propios (autoinmunidad) como por danos causados sobre los
tejidos de forma colateral en una respuesta frente a antfgenos extranos (hipersensibilidad); tambien participa en
la lucha contra las enfermedades infecciosas, los tumores y los aloinjertos y aparecen enfermedades cuando la
respuesta inmune es deficiente (inmunodeficiencias). Todas estas facetas de la relaci6n entre sistema
inmunitario y enfermedad son expuestas en el libro, fundamentalmente considerandolas 6rgano por 6rgano
(secci6n IV: capftulos 7 al 16): perc tambien en secciones dedicadas monograticamente al trasplante de
6rganos (secci6n II: 2 capftulos), a la autoinmunidad (secci6n III: 3 capftulos), a los procesos por
hipersensibilidad (secci6n V: 3 capftulos), a las neoplasias (secci6n VI: 2 capftulos), y a inmunodeficiencias e
infecciones (secci6n VII: 4 capftulos). Finalmente la importancia practica de la inmunologia en medicina se
describe especificamente en la secci6n VIII (4 capftulos) al hablar de tratamientos inmunol6gicos y en la
secci6n IX (un capitulo) al describir las pruebas diagn6sticas de laboratorio.
Ademas, en este libro, como en todos los escritos y/o editados por Ivan Roitt, destaca vivamente la iconografia,
aqui constituida al 50% por magnificas imagenes de los procesos morbosos y por esquemas de los
mecanismos inmunol6gicos implicados en ellos.
Este libro tiene, por tanto, el valor fundamental de promover el acercamiento entre el medico clfnico y el
investigador basico en inmunologfa; y de hacerlo de forma sencilla y atractiva. Con esta "Inmunologia Clfnica",
ambos podran comprender la necesidad de su relaci6n con el otro y con los conocimientos que maneja. Y la
posiblidad de este acercamiento que nos ofrece el libro no debe ser desaprovechada pues la interacci6n entre
el conocimiento actual de los mecanismos inmunol6gicos y la clinica va a constituirse en un paso fundamental
para la ciencia medica, posibilitando importantes progresos en el diagn6stico y fundamentalmente en la
prevenci6n y el tratamiento de una parte considerable de la patologfa.
Dr. E. G6mez de la Concha
v
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6. INDICE
SECCION III PROCESOS REUMATOLOGICOS
Prefacio iii
Colaboradores iv 4 PRINCIPIOS DE AUTOINMUNIDAD
Profesor I. M. Roitt
Tolerancia propia 4.1
SECCION I INTRODUCCION Concepto de enfermedad autoinmune 4.2
1 INTRODUCCION
Los editores
Inmunidad: innata y adaptativa
Funciones del sistema inmunol6gico adaptativo
Funciones de los anticuerpos
Funciones de las celulas T
Funciones de los neutr6filos, eosin6filos y
macr6fagos
Funciones del sistema del complemento
Introducci6n a la inmunopatologia
Hipersensibilidad
Tipo I
Tipo II
Tipo III
Tipo IV
Espectro de la enfermedad autoinmune 4.3
Etiologfa 4.4
Las enfermedades autoinmunes son
multifactoriales 4.6
1.1 Pruebas de que la autoinmunidad puede
1.1 producir enfermedad 4.7
1.1 Pruebas derivadas de la autoinmunidad
1.2 experimental 4.7
Pruebas derivadas de la enfermedad humana 4.9
1.3 Aspectos diagn6sticos y pron6sticos 4.10
1.4
1.4 5 ARTRITIS REUMATOIDE Y OTRAS ENFERMEDADES
1.5 ARTICULARES
1.5 Dr. P. Venables
1.5 Artritis reumatoide 5.1
1.6 Caracterfsticas c1inicas y patol6gicas 5.1
1.7 Etiologia de la AR 5.3
Patologia e inmunohistopatologia de la
articulaci6n 5.6
SECCION II TRASPLANTE Inmunopatologia de las celulas en la sangre 5.9
Autoanticuerpos e inmunocomplejos en la AR 5.10
2 HLA Y ENFERMEDAD
Dr. T. Lund y el ex Profesor H. Festenstein
Antfgenos leucocitarios humanos (HLA)
Moleculas HLA
Locus del HLA
Tecnicas de tipificaci6n del DNA
Haplotipos
HLA y enfermedad
Consideraciones estadisticas
Influencia de las moleculas HLA en la enfermedad
3 TRASPLANTE
Profesor J. R. Batchelor
Trasplante renal
Similitud genetica entre donante y receptor
Regimen inmunosupresor
Estado inmunitario del receptor
Estado inmunitario del receptor tras
el trasplante
Trasplanle cardiaco
Compatibilidad HLA antes del trasplante
Trasplante hepatica
Inmunogenicidad del hfgado
Compatibilidad HLA antes del trasplante
Trasplante de c6rnea
Expresi6n de moleculas HLA
Rechazo
Compatibilidad HLA
Prueba cruzada
Inmunosupresi6n
Trasplante de medula 6sea
Compatibilidad para el trasplante de medula 6sea
Resultados del trasplante de medula 6sea
Diagn6stico de AR 5.11
Tratamiento farmacol6gico 5.12
Artritis cr6nica juvenil 5.12
2.1 AR juvenil 5.12
2.1 ACJ pauciarticular y poliarticular 5.12
2.3 ACJ sistemica 5.12
2.6 Espondiloartropatfas seronegativas 5.13
2.8 Espondilitis anquilosante 5.13
2.8 Artritis reactiva 5.14
2.8 Artritis y enfermedad inflamatoria del intestino 5.15
2.10 Artrilis psoriasica 5.15
6 LES Y OTROS TRASTORNOS DEL TEJIDO CONECTIVO
Dr. M. Snaith
Lupus eritematoso sistemico 6.1
3.1 Caracterfsticas c1fnicas 6.1
3.1 Respuestas inmunol6gicas 6.2
3.3 Tratamiento 6.8
3.4 Monitorizaci6n 6.8
Pron6stico 6.9
3.6 Esclerodermia 6.9
3.7 CaracteriSlicas clinicas 6.10
3.7 Caracteristicas anatomopalol6gicas 6.10
3.8 Respuestas inmunol6gicas 6.10
3.8 Analogos de la esclerodermia 6.11
3.9 Inmunogenetica 6.11
3.9 Diagn6stico de esclerodermia 6.12
3.9 Pron6stico 6.12
3.9 Tratamiento 6.12
3.9 Sindrome de Sjogren 6.12
3.9 Definiciones 6.12
3.9 Sindrome de Sjogren primario 6.12
3.10 Respuestas inmunol6gicas 6.13
3.10 Patologia 6.14
3.13 Variantes 6.14
vii
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7. Profesor J. Newsom-Davis
SECCION IV ENFERMEDADES CON BASE EN LOS Trastornos neurologicos autoinmunes 9.10
Miastenia grave (MG) 9.10
ORGANOS
Sindrome miastenico de Eaton-Lambert 9.14 I7 ENFERMEDADES ENDOCRINAS 10 ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES Y HEPATICAS
Dr. R. Mirakian Dr. D. P. Jewel
Enfermedad autoinmune organoespecifica y Enfermedades gastrointestinales 10.1
no organoespecifica 7.1 Gastritis 10.2
Espectro de la enfermedad organoespecifica 7.1 IEnfermedad celiaca 10.4
Sfndromes poliglandulares 7.2 Otras enteropatias de intestino delgada
Mecanismos de lesion organica 7.3
sensibles a los alimentos 10.6
Mecanismos citotoxicos 7.3 Colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn 10.6
Autoanlicuerpos estimulantes 7.4 Enfermedades hepaticas 10.9
Autoanticuerpos bloqueantes 7.4 Hepatitis B 10.9
Inmunidad mediada par celulas (IMC) 7.5 10.12Hepatitis cronica activa
Enfermedades can base en los organos 7.6 Cirrosis biliar primaria 10.13
Tiroides 7.6
Estomago 7.8 11 ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
Pancreas: Diabetes mellitus 7.8 Profesor W. A. Littler y Dr. P. J. Lowry
Suprarrenal 7.11 Introduccion 11.1
Gonadas y placenta 7.12 Enfermedad cardiaca reumatica 11.1
Hipofisis 7.12 Endocarditis bacteriana 11.4
Paratiroides 7.13 Sindrome poscardiotomia 11.6
Piel 7.13 Miocardiopatia 11.6
HLA Yenfermedad autoinmune 7.13 Miocardiopatia congestiva 11.6
Expresi6n inadecuada del HLA en la autoinmunidad 7.14 Miocardiopatia hipertr6fica 11.8
Miocardiopatia restrictiva 11.8
8 ENFERMEDADES RENALES Aterosclerosis 11.9
Dr. P. Sweny
Enfermedades inmunologicas 11.10
Clasificaci6n de las enfermedades renales 8.1
Enfermedades del tejido cojuntivo 11.10
Susceptibilidad renal a la lesion mediada
Vasculitis sistemicas 11.11
par mecanismos inmunitarios 8.1 Enfermedad de Chagas 11.12
Glomerulonefritis 8.2
Fase aguda 11.12
Modelos animales 8.2 Fase latente 11.13
Mediadores de la inflamacion 8.6 Fase cronica 11.13
Inmunidad mediada par celulas y GN 8.7 11.13Fibrosis retroperitoneal
GN humana 8.7
GN mediada par anticuerpos anti-MBG 8.12 12 ENFERMEDADES RESPIRATORIAS
Vasculitis multisistemicas 8.14 Dr. A. Greening
Nefritis tubulointersticial alergica aguda 8.15 Introduccion 12.1
Nefritis tubulointersticial asociada a Lesion pulmonar 12.1
inmunocomplejos 8.16 Enfisema 12.2
Nefritis tubulointersticial asociada a Sfndrome de distres respiratorio del
anticuerpos anti-MB tubular 8.16 adulto (SORA) 12.2
Enfermedad par deposito denso (GNCM de tipo II) 816 Infecciones de vias respiratorias 12.3
Amiloidosis 8.17 Rinosinusitis infecciosa 12.3
Bronquitis cronica 12.4
9 ENFERMEDADES NEUROLOGICAS
Bronquiectasia 12.5
Dr. D. Male
Neumonia 12.6
Introduccion 9,1 Asma bronquial 12.7
Interacci6n entre el SNC y el sistema inmunitario 9.1 Procesos fibrosantes intersticiales 12.7
Profesor A. Compston
Alveolitis alergica extrfnseca 12.9
Esclerosis multiple 9.2
Aspergilosis broncopulmonar alergica 12.10
Inmunogenetica 9.4 Procesos pulmonares granulomatosos 12.11
Etiologia 9.4 Trastornos mediados par inmunocomplejos y
Investigacion de la EM 9.6 procesos relacionados 12.14
Tratamiento 9.7 Vasculitis pulmonar 12.14
Dr. G. K. Scadding Trastornos del tejido conjuntivo 12.15
Trastornos neurologicos postinfecciosos 9.7 Eosinofilia pulmonar 12.15
Tratamiento 9.8 Patogenesis 12.16
Dr. J. Winer
Sfndrome de Guillain-Barre (SGB) 9.8 13 ENFERMEDADES OFTALMOLOGICAS
Dr. G. K. Scadding Profesor D. L. Easty y Dr. G. Fahy
Srndrome de Reye 9.8 Introduccion 13.1
Encefalomielitis subaguda y cronica 9.9 Proteccion del ojo 13.1
Panencefalitis esclerosante subaguda 9.9 Factores fisicos 13.1
viii
Encefalitis cronica por agentes no convencionales 9.9 Caracteristicas inmunologicas: segmento anterior 13.2
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8. Caracteristicas inmunol6gicas: c6rnea
Manifestaciones de la enfermedad ocular
Procesos alergicos
Enfermedad ocular primaveral
Alergia a colirios
Alergias relacionadas con lentes de contacto
Enfermedad inmunitaria ocular aislada
Enfermedades sistemicas con manifestaciones
oculares
Procesos reumatol6gicos
Enfermedades del tejido conjuntivo
Procesos mucocutaneos
Procesos gastrointestinales
Procesos orbitarios
Inmunodeficiencias
14 ENFERMEDADES DE LA PIEL
Profesor R. StC. Bametson y Dr. D. Gawkrodger
Introducci6n
Enfermedades causadas por hipersensibilidad
de tipo I
Urticaria
Otras causas de urticaria
Enfermedades causadas por hipersensibilidad
de tipo II
Penfigo
Penfigoide
Enfermedades causadas par hipersensibilidad
de tipo III
Vasculitis alergica (vasculitis leucocitoclastica)
Vasculitis urticariana
Eritema nodose
Eritema nodose leproso
Poliarteritis nodosa
Eritema multiforme
Dermatitis herpetiforme (DH)
Enfermedades causadas por hipersensibilidad
de tipo IV
Dermatitis alergicas de contacto
Eccema atopico
Reaccion leprosa limitrofe
Inmunodeficiencias
Lepra lepromatosa (en los tropicos)
Leishmaniasis cutanea difusa
(en Etiopia y Sudamerica)
Candidiasis mucocutanea cronica
Inmunodeficiencia en el eccema atopico
Infecciones generalizadas por herpes z6ster
Inmunodeficiencia y virus del papiloma (verruga)
Sfndrome de inmunodeficiencia adquirida
Enfermedades del tejido conjuntivo
Lupus eritematoso (LE)
13.2
13.3
13.5
13.5
13.6
13.6
13.7
13.8
13.9
13.9
13.10
13.11
13.11
13.12
14.1
14.1
14.1
14.2
14.3
14.4
14.4
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14.6
14.6
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14.7
14.7
14.8
14.9
14.9
14.11
14.12
14.13
14.13
14.13
14.13
14.14
14.15
14.15
14.15
14.15
14.15
Esclerodermia 14.15
Neoplasias 14.16
Carcinoma de celulas basales 14.16
Carcinoma de celulas escamosas 14.16
Melanoma maligno 14.16
Linfomas cutaneos 14.17
Sarcoma de Kaposi 14.17
15ENFERMEDADESBUCALES
Profesor S. Challacombe
Introducci6n 15.1
EI sistema inmunitario secretor 15.1
Estimulaci6n del sistema inmunitario secretor 15.2
Enfermedades bucales especificas 15.4
Caries dental 15.4
Enfermedades periodontales 15.6
Ulceras aftosas 15.8
Sindrome de Behi(et 15.9
Manifestaciones bucales de las enfermedades
inmunol6gicas sistemicas 15.10
Enfermedades gastrointestinales 15.10
Enfermedades dermatologicas 15.11
Enfermedades del tejido conjuntivo 15.12
Infecciones por Candida 15.13
161NMUNOHEMATOLOGIA
Profesor A. H. Waters
Mecanismos de destruccion inmunitaria de las
celulas sanguineas 16.1
Hemolisis intravascular 16.1
Clasificacion de los anticuerpos frente a
celulas sanguineas 16.3
Transfusi6n sanguinea 16.3
Sistemas de grupo sanguineo 16.3
Demostraci6n de anticuerpos eritrocitarios 16.4
Antigenos de leucocitos y plaquetas 16.6
Consecuencias inmunologicas de la transfusion
sanguinea 16.7
Aloinmunizacion 16.7
Incompatibilidad 16.7
Citopenias neonatales aloinmunitarias 16.11
Enfermedad hemolitica del recien nacido (EHRN) 16.12
Trombocitopenia y neutropenia neonatales
aloinmunes 16.13
Citopenias autoinmunitarias 16.13
Anemia hemolftica autoinmune (AHAI) 16.13
Trombocitopenia autoinmune 16.15
Neutropenia autoinmune 16.16
Supresion autoinmunitaria de celulas progenitoras 16.17
Etiologia de la produccion de autoanticuerpos 16.17
Citopenias inmunitarias inducidas por farmacos 16.17
Mecanismos de destruccion celular 16.17
ix
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9. __.,NTRODUCC,ON
1
Introducci6n a las
respuestas inmunitarias
INMUNIDAD: INNATA YADAPTATIVA
Todos estamos expuestos a una ampl ia variedad de agentes
microbianos infecciosos del entmno que incluyen virus, bac
terias, hongos y parasitos, que pueden producir un dano pato
16gico si se multiplican de forma incontrolada. La mayoria de
las infecciones en los individuos narmales son de duraci6n
limitada y dejan pocas secuelas debido a que la respuesta
inmunol6gica narmal combate la infecci6n.
Las dos divisiones funcionales del sistema inmunol6gico,
los sistemas innato y adaptativo, actuan conjuntamente, far
mando el sistema innato la primera Ifnea de defensa. Si estas
defensas son superadas, el sistema adaptativo se activa y pro
duce una respuesta especffica a cada agente infeccioso que,
par 10 general, elimina la infecci6n. EI sistema inmunol6gico
"recuerda" entonces la infecci6n, 10 que puede conducir a
una inmunidad prolongada en el tiempo, como ocurre con el
sarampi6n y la difteria. Asf, los dos rasgos claves de la res
puesta adaptativa son la especificidad y la memoria. Ambos
sistemas, innato y adaptativo, consisten en una diversidad de
celulas y factares solubles distribuidos a 10 largo del cuerpo.
Tanto celulas como factores solubles pueden actuar en las
respuestas innatas y en las adaptativas.
FUNGIONES DEL SISTEIVIA INMUNOLOGICO ADAPTATIVO
La funci6n del sistema inmunol6gico adaptativo es reconocer
antfgenos de microarganismos pat6genos y organizar una res
puesta inmunitaria adecuada para eliminar la Fuente de antf
geno. Los pat6genos aparecen de muchas formas diferentes y
con gran variedad de ciclos vitales distintos, pero el sistema
inmunol6gico debe sel" capaz de responder a todos estos
desaffos. Hablando en sentido amplio, hay dos tipos principa
les de respuesta inmunol6gica: las dirigidas contra pat6genos
intracelulares, tales como celulas infectadas por virus,
y las dirigidas contra microorganismos extracelulares.
L6gicamente, los pat6genos que infectan a las celulas deben
pasar entre las mismas y en la sangre 0 en los fluidos tisula
res, empleando parte de su cicio vital en el ambiente extrace
lular. EI sistema inmunol6gico ha desarrollado dos formas de
reconocimiento de antfgenos: los anti cuerpos producidos par
_
los linfocitos B reconocen los antfgenos extracelulares, mien
tl"as que los linfocitos T reconocen los antfgenos intracelulares
presentados en la superficie de las celulas del cuerpo.
Otra distinci6n importante entre las dos armas del sistema
inmunol6gico es que los anticuerpos reconocen, por 10 gene
ral, antfgenos intactos, mientl'as que las celulas T 5610 pueden
I"econocer fragmentos antigenicos que res sean presentados
en asociaci6n con moleculas codificadas por el complejo
principal de histocompatibilidad (moleculas MHC). Esta divi
si6n se carresponde aproximadamente con la antigua idea de
inmunidad humoral y mediada par celulas. Las respuestas
inmunitarias mas eficaces implican a las respuestas mediadas
par las celulas B y T. Por ejemplo, las celulas T son necesa
rias para destruir celulas del huesped infectadas con el virus
de la gripe, pero el anticuerpo es esencial para prevenir la
diseminaci6n del virus a traves de la sangre y la reinfecci6n
del individuo.
FUNCIONES DE LOS ANTICUERPOS
Los anticuerpos son moleculas bifuncionales. Una parte, la
porci6n Fab, es la responsable de la uni6n especffica a un
antfgeno concreto, mientras que la parci6n Fc es capaz de
interactuar con diferentes celulas del sistema inmunol6gico 0
del sistema del complemento. Los anticuerpos reconocen
antfgenos intactos, que pueden hallarse disueltos y libres, (por
ejemplo la toxina difterica), asociados a microorganismos
(par ejemplo, antfgenos de superficie bacteria nos), 0 que pue
den ser moleculas que se expresan intactas en la superficie de
celulas infectadas (pOI" ejemplo, la hemaglutinina de la
influenza). En algunos casos, la uni6n del anticuerpo a deter
minados antfgenos puede ser una parte importante de la
defensa inmunol6gica. Ejemplos son la neutralizaci6n media
da por anticuerpos de algunas toxinas 0 la reducci6n de la
infectividad vfrica producida por anti cuerpos ligados a antfge
nos viricos de superficie implicados en la uni6n a celulas del
huesped.
Con mayor frecuencia, sin embargo, los anticuerpos
med ian sus efectos protectores actuando como adaptadores
que enlazan los antfgenos a los receptores Fc de las celulas
del anfitri6n. Los fagocitos mononucleares y los neutr6filos
expresan receptores Fc (FcR), 10 que res permite fagocitar
inmunocomplejos antigeno-anticuerpo para su destrucci6n
intracelular. Los anticuerpos tambien pueden sensibilizar
celulas 0 grandes parasitos para que sean atacados por celu
las citot6xicas, por medio de la expresi6n de receptores Fe.
Esto se llama citotoxicidad mediada por celulas dependiente
de anticuerpos (ADCC). Los eosin6filos y los linfocitos granu
lares grandes (LGL) pueden atacar a sus dianas mediante este
mecanismo.
Por ultimo, un papel impartante del anticuerpo es el con
trol del desarrollo de la reacci6n inflamatoria. Los anticuerpos
IgE, unidos a bas6filos y mastocitos por medio de sus recepto
res Fc, sensibilizan estas celulas de forma que, cuando
encuentran al antfgeno especffico, estas se disparan para libe
rar sus mediadores inflamatorios. Tambien, al formar inmuno
complejos, el anticuerpo activa al sistema del complemento,
que genera una serie de mediadores proinflamatorios. Estas
funciones se esbozan en la Fig. 1.1. 1.1
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10. 1 Introducci6n
Fig. 1.1 Las diferentes formas en
Papel del anticuerpo las que puede actuar un
anticuerpo.
~c fagocito•
,
(' C'):••~ mononuclear/
.../. . . . ( neutrofilo
~~
fagocitosis
formaci6n de
inmunocomplejos/
neutralizacion opsonizacion
activacion deldirecta
complemento
lisis
celular
celula
sensibilizacion
plasmatica
sensibilizacion
de celulas diana
-'
citotoxicidad
mediada
mastocito/ .~.
~'.
por celulas
basofilo
ft ~; ft dependiente
.• ·c de anticuerpos
.; -.. ~:.:'-.~::~/ celula K
• • 0 • •
control de
la respuesta inflamatoria
FUNCIONES DE LAS CELULAS T pueden liberar citoquinas (mediadores solubles de la inmuni
dad) para activar el macrofago a fin de que destruya patoge
Las celulas T reconocen los antfgenos que se originan en
nos intracelulares. Si la celula T reconoce antfgeno-MHC en
otras celulas. Hay dos tipos principales de celulas T. Las celu
una celula B, podran liberar citoquinas que activan la divi
las T CD8+ reconocen fragmentos antigenicos asociados con
sioll y diferenciacion de la celula B. Las celulas T, por tanto,
moleculas del MHC de clase I, mientras que las celulas T
ayudan a las B a producir anticuerpos. Las celulas T CD4+,
CD4+ reconocen los antfgenos asociados con moleculas del
que reconocen alltfgello-MHC sobre otras celulas del cuerpo,
MHC de c1ase II. Estas dos subpoblaciones de celulas T tie
puedell tambiell illteracciollal' con elias y activarlas por
nen, en esencia, funciones distintas.
medio de la liberacion de citoquillas. Asf pues, la funcion de
La funcion principal de las celulas T CD8+ es reconocer y
las celulas T CD4+ es el colltrol y desarrollo de las respuestas
destruir celulas infectadas por virus. Durante el ensamblaje
inmullitarias.
intracelular de los virus, los polipeptidos vfricos se asocian
Habra quedado claro segull la descripcion anterior, quecon moleculas del MHC de c1ase I. Estos complejos antfgeno
las molecu las del MHC de c1ase I y II SOil esenciales para laMHC se transportan a la superficie celular para su reconoci
presentacion del antfgeno a las celulas T. Mas aun, las molemiento por las celulas T CD8+, 10 que es seguido de la
cu/as del MHC tienen una gran variedad estructural entredestruccion mediada por celulas T de la celula diana infecta
individuos, habiendo moleculas del MHC mas 0 menos efida.
cientes para la presentacioll de cada alltfgello. Por este motiLas celulas T CD4+ tienen diversas funciones en el con
vo, el haplotipo del MHC de Ull individuo determina latrol de las respuestas inmullitarias, pero tambien reconocell
calidad y cantidad de la respuesta illmullitaria que puede elafragmelltos alltigenicos asociados con moleculas del MHC.
borar frente a un antigeno determinado. Ell consecuencia, unEI antfgello, que es elldocitado por un grupo de celulas lIama
haplotipo del MHC determina, ell parte, la susceptibilidad adas celulas presentadoras de antfgello (APC), puede asociarse
con moleculas del MHC c1ase II y ser expresado ell la superfi
la enfermedad en cualquier proceso donde se hallen involu
cie de la APC para su recollocimiellto por las celulas T CD4+. cradas las respuestas inmunitarias. Las funciones de las celu
1.2 Si estas celulas recollocen antfgello-MHC ell un macrofago, las T se resumen en la Fig. 1.2.
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11. Funciones del sistema inmunol6gico adaptativo 1
Funciones de las celulas T
destrucci6n
~
antlgeno ,- _'
/r'
Tc ~/~'
.. -.J / . '-./".J
./receptor MHC dg _
de la celula T c1ase I
COB
activaci6n
_ %acro/ago
//~ 'i~C-1'-- __
J '.) -
. -.- -,'
MHC de
CD4 clase II
cooperaci6n
'r-'
, B J
'--..-/
Fig. 1.2 Las diversas funciones de las celulas T, incluyendo la
destrueci6n de eelulas diana a traves del MHC de c1ase I,
aetivaci6n de APC (macr6/agos) y la cooperaei6n para la
produccion de antieuerpos por las celulas B a traves del MHC de
elase II.
FUNCIONES DE LOS NEUTROFILOS,
EOSINOFILOS YMACROFAGOS
La funcion primaria de este grupo de celulas es fa destruccion
de antigenos y patogenos. Los neutr6filos (PMN) y 105 macro
fagos pueden fagocitar antigenos para su destruccion intrace
lular en sus fagolisosomas. La destruccion de pat6genos tras
su endocitosis se "eva a cabo mediante metabolitos del oxi
geno y sus derivados, tales como el hipohalito, que son secre
tados dentro de 105 fagolisosomas junto con otros inhibidores
del metabolismo bacteriano. Las enzimas promueven la
degradacion de inmunocomplejos, microorganismos y otros
antigenos previamente fagocitados. En contraste con los
macrofagos y 105 neutr6filos, 105 eosinofilos son solo debil
mente fagociticos, pero son importantes en el dana a patoge
nos grandes (tales como algunos nematodos intestinales)
mediante la liberacion de sus contenidos granulares al exte
rior.
Funciones de neutr6filos, eosin6fi1os y macr6fagos
/agocitosis
deslrueei6n
PMN intraeelular
exocitosis y
dana
extraeelular ;--.
.~.... ."0 r
l:t ~ ' ••••'''~.'
• lOa lo· leosinofilo ~-}·oog·
.0.::..-o.'.-L.--z!l...
oa:e:;.~."
reeonocimiento ('
I)
/agocitosiS
destruccion del antigeno
+/0 proeesamienlo
, ~ presentaci6n
0/ .-, del antigeno
macr6/ago ; C)~-{:9 - -~ .
~.A9
MHC de c1ase "
Fig. 1.3 Neulro/ilos y maer6fagos pueden /agoeitar y destruir
antigenos en su interior, pero la presentaei6n del antigeno se Ileva
a cabo s610 por macr6/agos y otras celulas de esta estirpe.
La citotoxicidad del eosino/ilo es guiada por la interaecion entre el
receptor Fe y el anticuerpo, realizandose extraeelularmente.
En todos estos casos, las celulas pueden reconocer 105
antigenos diana por medio de anticuerpos unidos a sus recep
tores Fe 0 mediante moleculas del complemento unidas a
receptores para el C3 activado. Los macrofagos y otros fagoci
los mononucleares son celulas de larga vida y pueden tam
bien actuar como APe, recogiendo el antigeno en la periferia,
recirculando a 105 tejidos linfoides secundarios y presentando
fragmentos antigenicos, asociados con moleculas del MHC
de clase II, a las celulas T CD4+. Pueden ser tambien impOl'
tantes en la presentacion del antigeno alii donde ocurren las
respuestas inmunitarias, donde las CPA especializadas, tales
como las celulas dendriticas, son menos abundantes. Los
macrofagos liberan tambien varias citoquinas, algunas de las
cuales estan implicadas en la activacion celular mientras que
otras median el dana citotoxico a celulas diana (Fig. 1.3). 1.3
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12. • •
• •
---
1 Introduccion
Acciones del complemento
liberacion de mediadores
de la inflamacion
activacion
:; .:. ::,-" ..- ...-----~ ('
linfocitos mastocitos/bas6filos
granulares grandes,
C3b
fagocitos
C3a C5a
complemento'
C3b
C3b, C4b, C3bi
transporte de
opsonizacion
inmunocomplejos
, ,
-'.....
celulas fagociticas
FUNCIONES DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
EI complemento es uno de los principales mediadores de las
reacciones inflamatorias que puede ser activado por medio
de anticuerpos en inmunocomplejos (via clasica de activa
ci6n), 0 a traves de una via alternativa que se activa en pre
sencia de ciertas superficies microbianas, Por tanto, es un
mediador de la inmunidad tanto innata como adaptativa,
La reacci6n central de la cascada del complemento es la divi
si6n del C3 para formar C3a y C3b. Esta puede iniciarse
mediante las vias cJ.3sica y alternativa y es el punto de partida
de la via litica.
En la Fig. 1.4 se ilustran funciones importantes del sistema
del complemento. EI C3b del complemento, depositado de
forma covalente sobre particulas, puede opsonizarlas para la
fagocitosis por macr6fagos y neutr6filos. La uni6n de C3b v
C3b inactivado (C3bi) a los receptores de los linfocitos granu'
lares grandes (LGL) inicia la activaci6n celular, en particular
cuando hay un entrecruzamiento con los receptores Fe. Esto
se manifiesta como una actividad citot6xica microbicida
aumentada acompanada de un estallido respiratorio, de la
expresi6n de nuevos receptores de superficie y de la secre
ci6n aumentada de enzimas lisos6micas. Los eritrocitos (en el
hombre) tambien pueden incorporar inmunocomplejos por
medio de la union a C3b y trasportarlos al higado y bazo para
su transferencia a celulas fagociticas y para su posterior des
trucci6n.
Los fragmentos pequenos C3a y C5a, liberados durante la
activacion del complemento, se Ilaman anafilotoxinas. Son
importantes mediadores de la inflamaci6n. Ambos pueden
1.4 producir la degranulacion de mastocitos con liberaci6n de
Fig. 1.4 Ademas de la actividad
citot6xica, el complemento produce
la degranulaci6n de mastocitos y
bas6filos. Tambien es eficaz en la
quimiotaxis
opsonizaci6n de microorganismos y
..~ ..o 0 el transporte de inmunocomplejos.
. .~ ~~
• 00
'....,
neutr6filos,
macr6fagos
C5a
lisis celularC5b-9
histamina, factor activador de plaquetas y muchos otros
mediadores que producen contracci6n del musculo liso en
las paredes vasculares y aumento de permeabilidad en los
pequenos vasos. Ademas, C5a es quimiotactico para los fago
citos mononucleares y los neutl-6filos, y mediante su acci6n
sobre los neutr6fi los aumenta la permeabi Iidad capi lar.
Los componentes de la via litica (C5b-C9) son capaces de
formar complejos de ataque a los poros de la membrana
(MAC) en las membranas plasmaticas. Esto es importante para
la producci6n de dano a algunas bacterias que tienen mem
brana externa, tales como Neisseria. Sin embargo, este hecho
tambien es importante en inmunopatologia ya que los MAC
pueden destruir eritrocitos incompatibles 0 tejido celular del
anfitri6n en enferrnedades autoinmunes, como p. ej. miaste
nia gravis, donde se encuentra C9 en las placas motoras
danadas.
INTRODUCCION A LA INMUNOPATOLOGIA
Si se considera que la esencia de una respuesta inmunitaria es
el reconocimiento y eliminaci6n del antrgeno, esta claro
entonces que esto puede fracasar de tres maneras, que for
man la base de todos los procesos inmunopatol6gicos. Estas
areas son:
• fallo en el reconocimiento adecuado conduciendo a la
autoinmunidad;
• fracaso en la producci6n de una respuesta inmunitaria ade
cuada, apareciendo una inmunodeficiencia;
• respuesta inmunitaria demasiado activa, que produce mas
dano del que previene.
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13. Hipersensibilidad 1
Fig 1.5 Respuesta anafilactica al veneno de abeja. Esta paciente
(cuidadora de abejas) fue picada en la cara por una abeja y la
reaccion de hipersensibilidad inmediata aparecio en unos minutos.
Posteriormente se hiposensibilizo mediante picaduras repetidas y
en la actualidad no muestra respuesta al ser picada.
La base fundamental de la respuesta inmunitaria adaptativa es
la capacidad para distinguir moleculas propias de los antige
nos no propios y organizar una respuesta inmunitaria adecua
da a los antfgenos. Los linfocitos son generados de forma que,
inicialmente, pueden reconocer todo el repertorio completo
de molecu las, si bien los clonos que reconocen 10 propio se
vuelven anergicos durante el desarrollo. De hecho, los clonos
autorreactivos suelen estar presentes en todos los individuos,
aunque estan habitual mente limitados en su capacidad para
reconocer una pequena proporci6n de moleculas propias.
Mas aun, las reacciones autoinmunes ocurren en la mayoria
de los individuos en algunas ocasiones, por ejemplo, tras
ciertas infecciones. Sin embargo, las reacciones autoinmunes
progresan a enfermedad autoinmune s610 en una minoria de
casos. Esto significa que la autoinmunidad esta control ada
tanto en el estadio de desarrollo linfocitario como durante la
continua actividad del sistema inmunol6gico. Las bases de la
tolerancia a 10 propio, la autoinmunidad y la enfermedad
autoinmune seran consideradas en el capitulo 4.
Las inmunodeficiencias pueden ser producidas por un
fallo en diversos elementos diferentes del sistema inmunol6gi
co, pero son debidas, fundamental mente, a defectos geneti
cos 0 a disfunciones adquiridas. Ejemplos de los primeros son
la inmunodeficiencia combinada grave y el sindrome de Di
George, mientras que las anemias aplasicas inducidas por
farmacos y el SIDA son ejemplos de las ultimas. Todas estas
deficiencias suelen manifestarse en forma de una susceptibili
dad aumentada a la infecci6n, aunque los pat6genos concre
tos impl icados dependan del elemento del sistema
inmunol6gico que falla. Hay una redundancia sorpren
dente en el sistema inmunol6gico en el sentido de que una
deficiencia en un brazo del sistema puede compensarse par
cialmente mediante otros mecanismos inmunitarios de defen
sa. Sin embargo, cualquier motivo que comprometa tanto la
capacidad de los linfocitos para reconocer y reaccionar con
el antigeno, como la aptitud de los fagocitos para eliminal' a
los antigenos, suele ser preocupante. Las inmunodeficiencias
seran tratadas mas adelante en los capftulos 23 y 24.
Fig 1.6 Deposito renal de inmunoglobulina: comparacion entre
hipersensibilidad de tipo II y de tipo III. Izquierda: se observa un
patron renal 'granular' en el LES debido a la formacion de
inmunocomplejos, probablemente formados in situ en el glomerulo.
Derecha: los anticuerpos antimembrana basal (como en el
sindrome de Goodpasture) forman una capa uniforme sobre la
membrana basal.
HIPERSENSIBILIDAD
EI terminG hipersensibilidad se emplea cuando una respuesta
adaptativa ocurre de forma exagerada 0 inadecuada produ
ciendo un dallo tisular. Esta respuesta no es general, pero es
caracteristica de un individuo y s610 se manifiesta tras el
segundo 0 subsecuentes contactos con un antigeno concreto
(alergeno). La clasificaci6n original de Coombs y Gell dividia
la hipersensibilidad en cuatro tipos (Tipos I, II, III Y IV), pero
desde el punto de vista clinico no suelen ser diferentes y no
ocurren necesariamente aislados unos de otros. Los tres pri
meros tipos estan mediados por anticuerpos y el cuarto esta
mediado por celulas T y macr6fagos.
TIPO I
La esencia del tipo I de hipersensibilidad es la inmediatez de
la reacci6n debida a la interacci6n de un antigeno (alergeno)
con mastocitos y bas6filos sensibilizados con IgE especifica.
Siguiendo a esta activaci6n de las celulas, hay una degranula
ci6n y una liberaci6n de mediadores farmacol6gicos de la
inflamaci6n que conduce a los efectos clinicos de la alergia.
Estos efectos clinicos pueden demostrarse en la piel 0 en
6rganos diana tales como nariz y pulm6n. La fiebre del heno
y el asma extrinseco son los trastornos at6picos mas comu
nes. Las reacciones anafilacticas al veneno (Fig. 1.5) pueden
ser muy graves y son ejemplos bien definidos del tipo I de
hipersensibil idad.
La activaci6n, por un alergeno, de mastocitos sensibiliza
dos con IgE, conduce ala inmediata liberaci6n de histamina,
que produce una papula con reacci6n eritematosa de la piel
que Ilega al maximo a los 15 minutos y se resuelve aproxima
damente en una hora salvo que sobrevenga una respuesta de
fase tardfa.
TIPO II
Los tipos II y III de hipersensibilidad son producidos por anti
cuerpos IgG e IgM. La diferencia principal es que el antigeno
diana en el tipo II es pal1e de la superficie de una celula 0 1.5
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14. 1 Introducci6n
Mecanismos citot6xicos en el tipo II de hipersensibilidad
fagocito
Enlrecruzam]ento
FeR
8Gido
2 araquid6nico
mediadores de
radlcales fa inflamaci6n
de oXlgeno (PG. LT)
antfgenos de
membrana
C3b receptor C3
celula
diana
MAC
lisis par el
3 complemento
Fig. 1.7 EI anticuerpo unido al antfgeno de membrana 10 opsoniza
para que sea fagocitado produciendo: (1) entrecruzamiento de los
receptores Fc (FcR), activando la secrecion de radicales de
oxigeno por la membrana celular; (2) aumento de la activacion
celular y liberacion de acido araquidonico para producir
prostaglandinas (PG) y leucotrienos (LT); (3) despues de la union
del anticuerpo. se deposita C3b al activarse la via litica.
tejido especfficos, mientras que en la hipersensibilidad de
tipo III el antigeno es soluble y el complejo antigeno-anticuer
po puede producir una respuesta inflamatoria en cualquier
lugar en que se deposite. Esto se observa con claridad en el
rinon, donde el deposito de inmunoglobulinas es marcada
mente diferente al comparar los casos de hipersensibilidad -Ie
tipo II y de tipo III (Fig. 1.6). Las reacciones de tipo II son tam
bien importantes en la autoinmunidad y el trasplante.
EI anticuerpo unido a un antigeno de superficie (Fig. 1.7) en
la celula diana permite que los fagocitos sean reclutados a
traves de sus receptores Fe. Esto activa entonces las enzimas
de membrana y la funcion celular de los fagocitos. La fijacion
del complemento produce dana a tr'aves de la union del com
plejo de ataque a la membrana (MAC) y la activaci6n de la
via litica, Algunos ejemplos del tipo II de hipersensibilidad
son la enfer'medad hemolitica del recien nacido, las reaccio
nes a farmacos y la autoinmunidad.
T1PO III
Las enfermedades producidas por inmunocomplejos son
aquellas en las que el antigeno persiste sin ser eliminado,
como en una infecci6n persistente, una enfermedad autoin
mune, 0 la exposicion repetida a antigenos extrinsecos como
es el caso de los hongos en la enfermedad del pulmon del
granjero. EI lugar donde se depositan los inmunocomplejos
Desarrollo de la reacci6n de hipersensibilidad de tipo III
Fig. 1.8 Los inmunocomplejos (IC) activan el complemento, con
liberacion de C3a y CSa, que producen la descarga de mediadores
de basofilos y mastocitos. Tambien pueden conducir a la activacion
plaquetaria por medio de sus receptores Fc produciendo la
liberacion posterior de histamina y eicosanoides, induciendo la
formacion de microtrombos. Los mediadores actuan en la pared del
vaso y, con el CSa, los neutrofilos activados producen un aumento
de la permeabilidad vascular. Los IC depositados en la pared del
vaso producen el subsiguiente deposito de complemento y, por
tanto, quimiotaxis y estimulacion de celulas fagociticas.
1.6
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15. Hipersensibilidad 1
esta determinado por varios factores tales como el tamano del
complejo, la afinidad del anticuerpo por el antigeno, el f1ujo
sanguineo local y la inflamaci6n preexistente. Los complejos
disparan una variedad de procesos inflamatorios que acarrean
la activaci6n del complemento, que a su vez puede producir
la activaci6n de mastocitos, la aglutinaci6n de plaquetas con
formaci6n de microtrombos y la quimiotaxis de neutr6filos
(Fig. 1.8). Las pruebas cutaneas en la hipersensibilidad de
tipo III producen una reacci6n de Arthus, que tiene una pre
sentaci6n retal'dada en el tiempo si se compara con las reac
ciones de tipo I mediadas por IgE, aunque aparece de forma
mas temprana que las reacciones cutaneas de tipo IV
(Fig. 1.9). La reacci6n comienza alrededor de las 5 horas y
Curso en el tiempo de la prueba cutanea de hipersensibilidad
IV
retardado
tiempo (horas)
III
LPRI
Arthus
I II
-+--.--,--'lrf,I-'1-1'--'1-'[---'Ir-Ilil-rl-TI-'I-'-1---'1-'1-"'-1
0.5 1 4 6 8 10 12 24 36 48 60 72 84 96
lamaiio
de la inmediato
prueba
cutanea
Fig. 1.9 Los tres tipos principales de hipersensibilidad, como se
muestra en la reacci6n cutanea, se distinguen por el aspecto y
tiempo de la respuesta. La cronologfa de la reacci6n de Arthus y de
la respuesta de fase tardia (LPR) son simllares y se diferencian por
el cuadra clfnico y la respuesta serol6gica.
continua durante, aproximadamente, 24 horas, siendo la acti
vaci6n del complemento y los neutr6filos esenciales para una
respuesta maxima.
TIPO IV
En la c1asificaci6n original de Coombs y Gell, la hipersensibi
lidad de tipo IV 0 retardado incluia todas aquellas reacciones
que tardaban mas de 12 horas en desarrollarse. Actualmente
hay varios tipos de reacci6n inmunitaria que pueden producir
dicha respuesta retardada.
La hipersensibilidad de tipo IV se basa en la interacci6n
del antigeno con la celula T, 10 que sucesivamente provoca el
reclutamiento de otras celulas al lugar. La respuesta cutanea
c1asica es la reacci6n a la tuberculina 0 la de la sensibilidad
de contacto. La respuesta aparece mas tarde que en los casos
de reactividad cutanea de tipo [ 0 III, alcanzando un pica
24-48 horas despues de la aplicaci6n. La respuesta de la piel
se emplea, con frecuencia, para evaluar la sensibilidad a
microorganismos tras la exposici6n previa, por ejemplo, en la
tuberculosis.
La hipersensibilidad granulomatosa puede venir despues
de la reacci6n tuberculinica yes, desde el punta de vista c1i
nico, la forma mas importante de producci6n de hipersen
sibilidad retardada, produciendo muchos de los efectos
patol6gicos en enfermedades que involucran a la inmunidad
mediada por celulas T (Fig. 1.10). La hipersensibilidad de
contacto a antigenos ocupacionales tales como niquel y cro
matos constituye tambien un tipo importante de reacci6n de
tipo IV.
La inmunidad mediada por c€dulas, evaluada mediante
pruebas cutaneas, se afecta por la malnutrici6n proteico-caI6
rica, la edad avanzada y farmacos tales como los corticoeste
roides.
Conclusion
EI conocimiento claro de los diversos mecanismos aquf des
critos ayudara en la comprensi6n de las enfermedades descri
tas en los siguientes capitulos.
Fig. 1.10 La reacci6n cutanea a la
Papel del Iinfocito TOTH en la hipersensibilidad de tipo IV tuberculina (debajo, por cortesia
del Profesor J.H.L. Playfair) es la
prueba diagn6stica clasica de la
inmunidad mediada por celulas en
la tuberculosis. Si hay una
estimulaci6n antigenica continua en
lugar de la inyecci6n unica de
estimulaci6n granuloma
enfermedad
hipersensibilidad
de contacto
antigeno soluble, se producen una
continua reacci6n granulomatosa (arriba, por
cortesia del Dr. A. du Vivier) 0
hipersensibilidad de contacto
antigeno
TOTH
(en medio, por cortesfa del Dr. D.
Sharvill). Esto tambien puede
ocurrir si los macr6fagos no pueden
intradermico destruir al antfgeno.
soluble
diagn6stico
respuesta a la
tuberculina
hipersensibilidad
de contacto
1.7
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16. 1 Lecturas adiciona/es
j~
1
1
1
i
i
lECTURAS ADICIONAlES
1.8 Raitt 1M, Brostoff j, Male DM, eds. Inmunology (2E). London: Gower Medical Publising; Edinburgh: Churchill Livingstone, 1989.
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17. ---TRASPLANTE _
2
HLA Y enfermedad
INTRODUCCION
EI descubrimiento de asociaciones entre ciertas enfermedades
y el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) represen
ta uno de los avances mas importantes en la medicina c1fnica
en las ultimas dos decadas; tambien proporciona un funda
mento firme para entender la etiologfa de una variedad de
enfermedades hasta ahora confusas y que abarcan desde la
esclerosis multiple hasta la artritis reumatoide.
ANTIGENOS LEUCOCITARIOS HUMANOS (HLA)
EI MHC humano es conocido como el locus HLA (antfgenos
leucocitarios humanos) y esta localizado en el cromosoma 6
(Fig. 2.1). Hay, al menos, cuatro grupos de genes dentro del
complejo:
• genes del MHC de clase I, que se expresan en todas las
celulas nucleadas.
• genes del MHC de c1ase II, que se expresan en celulas que
pueden presentar antfgenos a los linfocitos T C04+. .
• genes del MHC de c1ase III, que incluyen los componentes
C4, C2 y factor B del complementol ademas de las isoenzi
mas de la 2' -hidroxilasa. Recientemente se ha encontrado
un numero adicional de genes dentro de esta region.
• genes del MHC de c1ase IV, que codifican moleculas de
estructura similar a la c1ase I, pero de distribucion restringi
da. Se piensa que actuan como antfgenos de diferenciacion
durante la embriogenesis.
Asociacion con la enfermedad
La primera clave para indicar el importante papel del MHC
en la patogenesis de la enfermedad fue el descubrimiento de
que, en ratones, los genes ligados al MHC controlaban la
resistencia a la leucemogenesis vfrica y la respuesta inmuno
logica especifica. Sin embargo, las investigaciones sobre la
relacion entre HLA y enfermedades humanas malignas mostro
tan solo correlaciones debi les. Mas recientemente, se ha
encontrado una asociacion altamente significativa entre HLA
B.w46 y el carcinoma nasofarfngeo, proceso casi enteramente
restringido a los chinos. Aunque las asociaciones con los car
cinomas no son comunes, hay asociaciones Ilamativas de
ciertos haplotipos HLA con otras enfermedades, en particular,
aquellas con una etiologfa que se sospechaba 0 presumfa
autoinmune; el ejemplo mas Ilamativo es la espondilitis
anquilosante.
MOLECULAS HLA
Clase I
Los antfgenos H LA originales c1asicos se conocen en la actua
lidad como moleculas HLA de clase I. Cada molecula
de c1ase I es heterodimerica, consistiendo en una cadena de
43 KOa codificada en la region MH(, asociada de forma no
covalente con una molecula de ~2-microglobulina ('2 kOa)
que es codificada fuera de la region HLA, en el cromo
soma' 5, (Fig 2.2). La cadena a es altamente polimorfica y
cada especificidad tiene una configuracion ligeramente dife
rente, que puede identificarse mediante anticuerpos especifi
cos. Por el contra rio, el polipeptido de ~2-microglobulina es
monomorfico.
La cadena a codificada del MHC consta de una parte
extracelular dividida en tres dominios, una porcion trans
membrana y una seccion citoplasmatica corta cuyo tamano
puede variar ligeramente. EI dominio N-terminal (a,) contie
ne un lugar de enlace para una cadena lateral de carbo
hidrato. Los dominios segundo (a2) y tercero (a3) estan esta
bilizados por puentes disulfuro intracatenarios. Toda la
estructura esta estabilizada por la asociacion con la ~rmicro
globulina, que esta plegada dentro de un dominio (mico
extracelular.
Los genes que codifican los anligenos de la c1ase I consis
ten en siete exones, 0 regiones traducidas, interrumpidos por
intrones no codificantes. Los exones II, III Y IV contienen las
secuencias de los tres dominios externos, el exon V codifica el
segmento transmembrana y los exones VI y parte del VII codi
fican la cola citoplasmatica. La mayorfa del polimorfismo de
las moleculas de c1ase I esta localizado en los dominios a, y
a2 que, juntos, forman una zona que puede unir peptidos
antigenicos (Fig 2.3) Y presentarlos a los Iinfocitos T C08+.
Locus genico del HLA
cromosoma 6
regionesCK"'~~""'!?·~""'·""~:""'··~=-{""'_-.:...:I~-11 ---l__c_la_se_I_1 c1ase IV [3c_la_s_e_II_'
genes DP, DO, DR 21-0HB, C4B,21-0HA,C4A, Bf,C2, TNFa, TNt=r3 BCA
identificados
Fig. 2.1 Los antfgenos tisulares
clasicos de trasplante son
moleculas de clase I codificadas en
los loci A, Bye. La region HLA-D
codifica las moleculas de clase II.
La region de la clase III contiene
genes para varias enzimas,
componentes del complemento y
TNF, mientras que la region de la
clase IV contiene genes para
moleculas que se piensa son
expresadas durante el desarrollo.
2.'
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18. 2 HLA Y enfermedad
Moll~culas del MHC de clase I y II
extracelular
membrana
citoplasma
MHC de clase II
at
MHC de c1ase I
Fig. 2.2 Las moleculas de clase I se componen de una cadena a,
codificada tanto por el locus A, como por el B 0 el C, que esta
asociada con ~2-microglobulina (~2-m). Las moleculas de clase II,
codificadas por la regi6n D, tienen dos polipeptidos, a y ~,
codificados por el MHC. Ambas moleculas tienen cuatro dominios
extracelulares que se denominan como se indica.
1
J
Clase II
jEI segundo grupo de antfgenos HLA se conoce como antfge
nos de clase II. Estos se descubrieron en un principio cuando
los linfocitos de individuos no emparentados se cultivaron
juntos; cuando las especificidades diferfan, los antfgenos esti
mulaban la proliferaci6n de celulas T.
Las moleculas de c1ase II son glucoprotefnas que consis 1ten en dos cadenas: una cadena a de 31-35 kDa y una cade
na ~ de 27-30 kDa. AI igual que las moleculas de c1ase I, las
de clase II tienen cuatro dominios externos, si bien en este
caso cada cadena a y ~ tiene dos dominios, un segmento
transmembrana y una cola intracitoplasmatica. Las dos cade
nas estan asociadas de forma no covalente. Los genes que
codifican la cadena a contienen cinco exones, siendo el II y
el III los responsables principales de la codificaci6n de los
dos dominios externos, y el ex6n IV de las secuencias de los
segmentos transmembrana y citoplasmatico. Los genes ~
contienen seis exones, de los cuales el II y el III son los prin
cipales responsables de la codificaci6n de los dominios extra
celulares. EI ex6n IV codifica la secuencia del segmento
transmembrana, y el ex6n V las secuencias citoplasmaticas.
Los residuos polim6rficos estan limitados, primariamente, a
los dos dominios N-terminales que se piensa forman un lugar
de combinaci6n para el antfgeno que se va a presentar a las
celulas T (D4+ (Fig 2.4).
Genes del HLA de clase I, peptidos y lugar de union
gen
mRNA
dominios a1 ya2
residuos hipervariables
lugar de uni6n
Fig. 2.3 Siete exones codifican la
secuencia serial (SS), tres
dominios externos (a1' a2' a3)' el
segmento transmembrana (TM) y la
cola intracitoplasmatica (IC).
3'UT= regi6n no traducida.
EI primer y segundo dominios
externos estan organizados en
pliegues ~, que constituirian un
suelo, y dos helices a que
formarfan las paredes de un surco
al que pueden unirse los peptidos
antigenicos.
2.2
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19. Antfgenos leucocitarios humanos HLA 2
Genes del HLA de clase II, peptidos y lugar de union
0:
85 97
dominios
N-terminales
gen =i I r = ==
mRNA
proteina
,,:-...... ,
N "
"
'.
"
:' N~
lugar de union
D residuos hipervariables
Fig 2.4 En la cadena 0:, los segmentos transmembrana y citoplasmatico estan contenidos dentro de un unico exon, mientras que en la
cadena ~ el segmento transmembrana esta contenido en un exon separado y la region citoplasmatica esta codificada por el exon V.
En las cadenas DR, muchos de los sitios polimorficos estan en los pliegues de tipo ~. Los residuos 13 y 30 parecen altamente polimorficos.
Ademas, los aminoacidos de la helice 0: que encaran el interior del surco son polimorficos, en particular los residuos 57 y 71. En DO, los
residuos 26, 30 Y37 en los pliegues ~ y los 57 Y71 en la helice 0: parecen ser los mas polimorficos, si bien otros residuos que forman parte
del sitio de union al antigeno tambien muestran polimorfismo.
La estructu,ra postulada para el sitio de uni6n al antfgeno LOCI DEL HLA
esta basada en la estructura cristalizada de las moleculas de Clase I
clase I. La primera mitad del dominio 1 esta organizada en Hay tres loci, 0 genes, que codifican las moleculas de clase I
pliegues ~, que forman el suelo del sitio de uni6n, sier)do la en la regi6n HLA y que se denominan HLA-A, HLA-B y
segunda mitad una helice a que forma las paredes del surco HLA-C. Los antfgenos de clase I estan todos definidos por
reacciones serol6gicas, tipificandose mediante el empleo dede uni6n al antfgeno.
tecnicas serol6gicas estandar (Fig 2.5). Los anticuerpos que
A diferencia de las moleculas de clase I, los antfgenos de
reconocen las moleculas HLA pueden unirse unicamente a
superficie de clase II tienen una distribuci6n tisular restringi una molecula determinada de un solo locus, 0 pueden com
da. Se expresan fundamentalmente en las celulas B, monoci binarse con un grupo de moleculas que comparten algunas
tos y celulas dendrfticas leucocfticas. Sin embargo, al sufrir la estructuras comunes. Segun se va disponiendo de nuevos
estimulaci6n con interfer6n y(IFNy) citoquina liberada por las anticuerpos de tipificaci6n, se encuentra que algunas especi
celulas T activadas, la expresi6n de la clase II puede inducirse ficidades constan de diferentes subtipos. Cuando esto ocurre,
en otras muchos tipos celulares. se dice que el haplotipo original esta desdoblado. 2.3
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20. 2 HLA Y enfermedad
Hay, al menos, 24 tipos distintos de moleculas HLA-A que
pueden estar agrupadas dentro de seis amplias especificida
des. EI HLA-A9 esta dividido en dos subtipos, el HLA-A10 en
cuatro, el HLA-A28 en dos, y el HLA-Aw19 en seis. Ademas,
se han identificado cuatro subtipos de HLA-A2 mediante isoe
lectroenfoque (vease Apendice 2.1). Segun se va disponiendo
de las secuencias de nucleotidos 0 de aminoacidos, se
encuentra que muchas especificidades serologicas (alelos)
son, en realidad, familias de alelos estrechamente relaciona
dos que difieren entre ellos tan solo en uno 0 dos aminoaci
dos. Se han establecido directrices internacionales para la
nomenclatura de genes y alelos de clases I y II basadas en las
secuencias de nucleotidos 0 de aminoacidos. Hasta ahora, los
nombres de los alelos estan basados en la secuencia de ami
noacidos (Fig. 2.6).
Clase II
Hay, al menos, tres regiones de la c1ase II: HLA-DP, HLA-DQ
Y HLA-DR (Fig. 2.7). EI termino DR se empleo originalmente
para describir las especificidades HLA detectadas mediante
ensayos con anticuerpos, 10 que se aproxima a aquellos deter
minantes activadores de los linfocitos (LAD) designados POI' su
capacidad para estimular la proliferacion de celulas T en las
reacciones mixtas de linfocitos (MLR) (Fig. 2.8). Los LAD fue
ron, inicialmente, lIamados alelos del locus HLA-D, y las
especificidades del HLA-DR se relacionaron con cada alelo
HLA-D. Asf, los anticuerpos que idefltificaban HLA-DR4
reconocian el ale/o HLA-Dw4 identificado en la MLR.
Subregi6n HLA-DR. En esta subregion hay solo un gen para
una cadena Ct. de c1ase II que no es polimorfica, y de uno
a cuatro genes (segun el haplotipo individual) para las cade
nas ~, que sf son polimorficas. POI' ejemplo, el haplotipo DR1
solo tiene una cadena ~(DR-~l), mientras que hay cuatro
genes de cadena ~ en el haplotipo DR7.
Los LAD de la subregion HLA-DR pertenecen a una serie
segregada de forma independiente conocida como
tipos HLA-D(Dw). POl' ejemplo, HLA-DR esta asociado
con D(Dw4)[ORB 7"04071, D(Dw1 O)[ORB 7"04021,
D(Dw14)[ORB7*04041 en caucasianos, y con D(Dw15)
[ORB 7*04051 y D(DwDKT2){DRB7*04061 en mongoles. Se
duda si sera posible obtener anticuerpos (es decir, especifici
dades DR) que correspondan unicamente a cada tipo indivi
dual D(Dw). Como quiera que los determinantes D(Dw)
activan la gran subpoblacion de celulas T cooperadoras, son
crfticos en las reacciones injerto contra huesped y en el tras
plante de medula osea, actuando tambien como elementos
restrictivos en ciertas enfermedades autoinmunes.
Subregi6n HLA-OQ. Esta subregion incluye dos genes de
cadena Ct. y dos de cadena ~, si bien solo un par Ct./~
(DQA 1/DQB1) codifica las especificidades DQ. Los pares
alternativos conocidos como DXA, DXB 0 DQA2, DQB2, c1a
ramente polimorficos a nivel del DNA, constituyen compo
nentes esenciales de ciertos haplotipos DR4 y DR3 Y estan
fuertemente asociados con la diabetes mellitus insulinode
pendiente de caucasianos britanicos. Aunque los determinan
tes DQ tambien activen subpoblaciones de celulas T en las
MLC, las reacciones son relativamente debiles y no contribu
yen a la asignacion D(Dw). EI papel biologico de las especifi
cidades HLA-DQ parece ser diferente del que tienen las
HLA-DR, mostrandose implicadas en el control de ciertos sis
temas supresores. Ademas, las moleculas DQ se muestran
capaces de inducir un subgrupo de celulas T CD4+ potencia/
mente citotoxicas. Si fuera necesaria la presencia de DQ en
las celulas diana para general' celulas Tc, entonces la ausen
cia selectiva de este antfgeno en celulas de la leucemia aguda
mieloide y ciertas celulas de la leucemia aguda linfoide
podrfa empeorar la vigilancia de estas y otras neoplasias.
Prueba de microcitotoxicidad para antfgenos HLA.
linfocito B27 anti- el anticuerpo complemento el colorante entra en
positive HLA-B27 reacciona fijado las celulas danadas
panel de
a=~@J
~ ,,,,,., .....~000000
mononucleares 000000
000000
I :> ~~~~~~ooooco
000000_ 00000
sangre
@Jheparinizada
dbll
~~
j6!f
~~
~@J~
~u!t
@J
rl»@J!Jlj
~c?
@J
linfocito B27
positivo
anti
HLA-B27
no reacci6n complemento
no fijado
,.'",- ..., ,
"
' I I
- .,
,I
"-./
~
la celula viable
esta sin tenir
Fig. 2.5 Las celulas mononucleares (obtenidas mediante gradiente de centrifugaci6n de Ficoll-Hypaque en sangre heparinizada) se
enfrentan a un panel de anticuerpos anti-HLA de clase I. Las celulas HLA-B27 positivas se uniran con los anticuerpos anti-B27, y el
complejo lija el complemento. Las celulas danadas permitiran la entrada de eosina y apareceran rojas en el microscopio de contraste
2.4 de lase.
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21. I
Antfgenos leucocitarios humanos HLA 2
Nueva nomenclatura para los alelos HLA-B27
HLA - B*2701
HLA - B*2702
HLA - B*2703
HLA - B*2704
HLA - B*2705
HLA - B*2706
a1
L-------'n 5974 77 80 82
a2
'
114 116
152
y y N T A H 0
y 0 N I A H 0
y 0 0 T L H 0
H 0 5 T L H 0
y 0 0 T L H 0
y 5 T L 0 y
v
V
V
E
V
E
a3
Fig 2.6 De acuerdo a la nueva
nomenclatura, el nombre del gen
se sigue de un asterisco y luego de
un numero de cuatro digitos.
Los primeros dos numeros
describen la especificidad
serol6gica asociada de forma mas
estrecha y los otros dos completan
el numero alelico.
Region HLA-D
subregiones
genes
?
OP
pseudogenes
Regi6n HLA-O
DO
?
DR ==0
s610 en algunos
haplotipos
I I
expresados pseudogenes expresados expresados
Fig. 2.7 Cada regi6n, OP y DO,
tiene dos grupos de genes a y ~,
aunque no es segura que se
expresen ambos. Un grupo de la
regi6n DO es tambien lIamado OX.
La regi6n DR tiene una cadena a y
una 0 mas cadenas ~ dependiendo
del haplotipo. 5e han omitido varios
pseudogenes en este diagrama
para una mayor simplicidad.
Tipificado HLA-D por medio de cultivo mixto de linfocitos (MLR)
5 dfas [3H]-timidina
:> 12-18 horas®+®
desconocida HTC~ '."'a,mononucleares
=>
Ow3/0w3
- 5 dias [3H]-timidina
sangre
:>heparinizada ®+@
12-18 horas
desconocida HTC
Ow4/0w4
Fig 2.8 5e afiaden e incuban celulas mononucleares (separadas en un gradiente de centrifugaci6n de Fycoll-Hypaque de sangre
heparinizada) a un panel de celulas homocig6ticas tipificadoras tratadas con mitomicina (HTC). Las celulas que reconocen como extrafias
las HTC son estimuladas y proliferan; se detectan debido a su incorporaci6n aumentada de timidina tritiada. En este caso, la celula
desconocida es Ow3 positiva, Ow4 negativa.
2.5
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22. 2 HLA y enfermedad
~
eelulas
mononueleares
! :>
-sangre
heparinizada
Tipificaci6n HLA-DP mediante la prueba con linfocitos sensibilizados (PTL)
deseonoeida eelula preparada
que reeonoee
DP3
deseonoeida
30 horas
c:::::::~:>
30 horas
c:::::::~:>
eelula preparada
que reeonoee
DP4
['H]-timidina
12 horas
['H)-timidina
12 horas
Fig 2.9 Celulas mononueleares (separadas por un gradiente de eentrifugaci6n de Fieoll-Hypaque de sangre
heparinizada) que se tratan con mitomieina y son testadas frente a un panel de linfoeitos sensibilizados para
reeonoeer antigenos DP. Las eelulas sensibilizadas que reeonoeen una espeeifieidad DP determinada en la
eelula deseonoeida son estimuladas y se deteeta la proliferaei6n mediante la ineorporaei6n aumentada de
timidina tritiada. Este ejemplo muestra una eelula DP3 positiva, DP4 negativa.
Determinantes HLA-DP. Se descubrieron originariamente a
traves de la tipificaci6n con linfocitos sensibilizados (PLT)
(Fig. 2.9). En esta tecnica, se cultivan las celulas T de dos
individuos identicos para HLA-DR y HLA-D(Dw) en un culti
vo mixto de linfocitos (MLC). Estas celulas no deberfan reco
nocer a las otras, pem cuando difieren en el HLA-DP, se
generan celulas T sensibilizadas DP-especfficas que se detec
tan por su capacidad para Ilevar a cabo una respuesta secun
daria al ser reestimuladas con las mismas moleculas del
haplotipo DP
Se han desarrollado, en la actualidad, clones adecuados
de celulas T que pueden reconocer las especificidades DP y
que se emplean como reactivos de tipificaci6n. Se han identi
ficado cuatro genes DP: dos (J. y dos ~. Un par a/~ es expresa
do can toda seguridad, pero continua en discusi6n si los
genes del otro par se expresan a son pseudogenes. Un anti
cuerpo monoclonal (B7/21) reacciona de forma especffica
can los determinantes DP y bloquea la proliferaci6n que
sigue a la activaci6n DP. Mientras tanto, continua la busque
da de anticuerpos que reconozcan los seis alelos HLA-DP
conocidos, habiendose conseguido algun progreso en su
identificaci6n mediante tecnicas de tipificaci6n del DNA.
Loci del complemento Iigados al HLA. Tambien estos mues
tran un polimorfismo que puede distinguirse bioqufmicamen
te mediante isoelectroenfoque. Hay dos loci geneticos
distintos para C4 (C4A y C4B) can diferente numero de for
mas alelicas (Fig. 2.10). EI c10naje molecular de la regi6n
situada entre los genes del complemento y el locus HLA-B ha
identificado, hasta ahara, al menos 19 nuevas genes, inclu
yendo dos para la familia de protefnas del shock termico de
70KDa HSP70 (HSP70-1 y HSP70-2), y genes para las cito
quinas TNFa y TNF~ (Fig 2.11). Las funciones de los genes
adicionales deberan ser identificadas; aunque algunas pare
cen expresarse en un numero restringido de Ifneas celulares,
el mRNA de la mayorfa esta presente en una gran variedad de
2.6 tipos celulares.
AleJos comunes de los loci del compJemento ligados al HLA
BF C2 C4A C4B
BF*F
SF*S
BF*F1
BF*S1
C2*C
C2*A
C2*00
C4A*1
C4A*2
C4A*3
C4A*4
C4A*5
C4A*6
C4A*7
C4A*OO
C4B*1
C4B*2
C4B*3
C4B*OO
Fig 2.10 Formas alelieas de los genes del eomplemento.
TECNICAS DE TIPIFICACION DEL DNA
Polimorfismo de la longitud del fragmento de restriccion (RFLP)
La forma convencional para determinar las especificidades
HLA continua basada en metodos inmunol6gicos. EI c10naje de
genes MHC permite la tipificaci6n tisular empleando el poli
morfismo de la longitud del fragmento de restricci6n (RFLP)
(Fig 2.12), que habra que incluir en la lista de tecnicas que·
pueden emplearse para subdividir, aun mas, determinadas
moleculas de c1ase II del MHC. Esta tecnica es especialmente
util para la tipificaci6n del HLA-DP, pero tambien puede
emplearse para la haplotificaci6n del HLA-DR debida a que los
patrones de RFLP son distintos para cada tipo tisular HLA-OR.
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23. Tecnicas de tipificaci6n del DNA 2
Mapa de la region del MHC de clase III
clase II clase III c1ase I
L..I_-=1 . _ _ _.__.__ =::::J
N~
66
fl:fl: ~
OJN~ ~ ~ :;: :::OLL N ;:' ~ 0) CO(f)(J) ~
UN U ~a:co U ~co ~~II co
I I I I I I I I I I I I I I I II I II I I I I II I
____H...JU1..Jt.J- nrL" ! - ..JL.n..fLJ1_jl :JL;~ :JU'_J"UL_iU1JL.Jl
=tfLJ1.Jl_..J'LJU Li~ ~r-uu1.rv-1~.J~ri.J '.J-1r~j=LJ-r==i~LJ
Fig 2.11 No hay nomenclatura
estandarizada de estos nuevos
genes. La empleada en la figura,
sugerida por Sargent et al. (1989)
EMBO J. 8, 2305, es la que mas se
emplea. La nomenclatura BAT
(transcripci6n asociada al HLA-B)
es empleada por Spies et al (1989)
PNAS, 86, 8955. G= desconocido;
B144 es un gen especffico de la
celula B de funci6n desconocida
hasta ahora.
I I I I I I I I I I I I
kilobases 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 650
Tipificacion del DNA mediante amlisis del RFLP
individuD A individuD B
DNA DNA
~ ~digesti6n par la digesti6n par la
enzima de restricci6n enzima de restricci6n
identificaci6n de
la secuencia
can 0 sanda
~grande F1
P"Ju-
o secuencia de hibridaci6n gen de interes
Fig 2.12 Los DNA de dos individuos que contienen un gen de
interes y la secuencia que hibrida con una sonda radiactiva son
digeridos con una enzima de restriccion. Un polimortismo en las
secuencias en A y B significa que tienen distinto numero de sitios
para la enzima de restricciOn. EI DNA es separado segun tamano
en geles de agarosa y explorado con DNA marcado que reconoce
la secuencia de hibridacion. En A, este se Iiga a un fragmento
grande, pero en B reconoce un fragmento de tamano medio.
S610 se muestra el DNA del gen relevante para mayor claridad.
En la practica, este serra uno de los cientos de fragmentos
producidos por la digestion del genoma completo.
Reaccion en cadena de la polimerasa (peR)
La reacci6n en cadena de la polimerasa se ha empleado
recientemente para analizar y caracterizar los subtipos HLA
de clase II. Es una tecnica poderosa que permite la rapida
ampl ificaci6n de segmentos especfficos del genoma
(Fig. 2.13). Cuando se combina con la secuenciaci6n del
DNA, el anal isis RFLP 0 la hibridaci6n de 0ligonucle6tidos
especfficos para los diferentes alelos, esta tecnica ha demos
trado ser extremadamente util en la identificaci6n de los tipos
HLA.
Amplificacion de las secuencias de DNA por PCR
desnaturalizaci6n
y
union
de cebadores _
-' :>-
Canfidad
de DNA
(2)
j polimerizaci6n
I
cicio 1
cicio 2
- !
cicio 3
(2)'
'-c-.
1= :r r
""L:
t l• J
Fig 2.13 Dos oligonucleotidos sinteticos, unicos perc
complementarios a las secuencias contiguas al segmento deseado
de DNA, son hibridados a filamentos desnaturalizados de DNA y
actuan como cebadores para la sfntesis DNA-dependiente, de
DNA. Los productos finales son entonces desnaturalizados por
calor para un nuevo cicio dando origen ados veces mas de moldes
de DNA para la sfntesis del DNA. Tras repetir 20-60 veces el cicio,
el fragmento deseado puede amplificarse hasta 10" veces. 2.7
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24. 2 HLA y enfermedad
A1
Cw1
88
DW1
A1
Cw1
88
DW1
A2 A3
Cw3 Cw2
85 87
DW3 DW2
2
Herencia de los genes HLA
A3 A2 A2
Cw2 Cw3 Cw6
87 85 827
DW2 DW3 DW4
padre madre
A2
Cw3
85
DW3
A1
Cw1
88
DW1
3
hijos
A2 A3
Cw6 Cw2
827 87
DW4 DW2 (
4
A2 A1
Cw6
827 88
DW4 DW2
5
A2
Cw3
85
DW3
Fig 2.14 Cada miembro de la
familia heredara un cromosoma
paterno y uno materno y los genes
MHC en ambos cromosomas se
expresaran en la superticie celular.
En los hijos pueden presentarse
cuatro combinaciones distintas de
los haplotipos de los progenitores,
como se ilustra para los hijos 1-4.
EI hijo 5 tiene un nuevo haplotipo
creado por un acontecimiento de
recombinaci6n entre HLA-8 y
HLA-D en el cromosoma paterno.
Frecuencias del locus genico HLA-B (%)
Alelo Caucasianos
europeos
(228)
Negros
africanos
(102)
Japoneses
(195)
85 5.9 3.0 20.9
87 10.4 7.3 7.1
88 9.2 7.1 0.2
812 16.6 12.7 6.5
813 3.2 1.5 0.8
814 2.4 36 0.5
818 6.2 2.0 -
827 4.6 - 0.3
815 4.8 3.0 9.3
8w38
jBw16
2.0 - 1.8
8w39 3.5 1.5 4.7
817 5.7 16.1 06
8w21 2.2 1.5 1.5
Bw22 3.6 - 6.5
Bw35 9.9 7.2 9.4
837 1.1 - 0.8
840 8.1 2.0 21.8
8W41 1.2 1.5 -
BW42 - 12.3 -
blanco 2.4 17.9 7.6
Fig 2.15 Diferencias poblacionales en los haplotipos HLA.
HAPLOTIPOS
La regi6n MHC se extiende tan s610 unos 3.000 pares de kilo
bases (kbp) en el cromosoma 6, 10 que significa que la com
binaci6n de los loci HLA se sueIe heredar como una unidad.
2.8 Esta unidad en cada cromosoma se denomina haplotipo, y se
hereda de forma mendel iana (Fig 2.14). La probabil idad de
un acontecimiento de recombinaci6n entre los cromosomas
paternos dentro de la regi6n MHC depende de la extensi6n
de la misma yes de alrededor dell %.
Hay una diferencia sustancial entre la frecuencia de los
principales alelos en cada uno de los loci HLA, habiendo
variaciones considerables, en algunos casos, entre distintas
poblaciones (Fig. 2.15). EI HLA-A2 esta presente a una fre
cuencia relativamente alta (27%) en todas las poblaciones.
En cambio, HLA-A1 y HLA-A3 estan presentes en la mayoria
de los grupos etnicos, pero no en los japoneses. En negros
africanos, no hay All, pero si H LA-Aw43 y -Aw42 que pare
cen ser especificos para esa poblaci6n concreta.
Desequilibrio de ligamienlo
Las asociaciones en poblaciones entre distintos loci HLA se
producen si hay una tendencia a que estos alelos aparezcan,
con mayor frecuencia, juntos en el mismo cromosoma 0
haplotipo que 10 esperado por azar. Estas asociaciones se
conocen como desequilibrio de ligamiento, que puede medir
se cuantitativamente como la diferencia (L',,) entre las frecuen
cias observadas y las esperadas (Fig. 2.16). Estas asociaciones
varian en las distintas poblaciones. Son particularmente
jimportantes como ayuda a la evaluaci6n de la estructura inti
ma del complejo HLA. Por ejemplo, el antigeno HLA-DQwl
esta asociado, en caucasianos, con HLA-DR1, -DR2, y -DR6,
pero no con HLA-DR5, mientras que, en negros, se asocia a
menudo con HLA-DRS, 10 que indica que los determinantes
IHLA-DQ estan separados de los HLA-DR.
IHLA Y ENFERMEDAD
I
CONSIDERACIONES ESTADISTICAS
Hay varios escollos estadisticos que pueden aparecer cuando
se intenta relacionar los haplotipos HLA con la enfermedad.
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25. HLA Y enfermedad 2
De este modo, muchas asociaciones debiles son dudosas
porque la probabilidad de encontrar asociaciones unicamente
por azar (1 de cada 20 comparaciones hechas con una
p=0.05) no se ha considerado. La no correcci6n para el
numero de comparaciones ha conducido a varias comunica
ciones de asociaciones falsamente significativas. La correc
ci6n se realiza multiplicando cada valor de p por el numero
de comparaciones hechas. Asf, el valor correcto para un valor
inicial de p de 0.05 cuando se tipifica para 20 antfgenos es 1,
10 que es c1aramente no significativo. En la Fig. 2.17 se mues
tra el metodo para valorar la asociaci6n de una enfermedad.
Riesgo relativo
Se define como el riesgo de desarrollar una enfermedad cuan
do esta presente un antfgeno, relacionado con el riesgo que
hay de adquirirla cuando el antfgeno esta ausente. Esto 5610
es valido para enfermedades de baja frecuencia en la pobla-
Desequilibrio de Iigamiento
alelos 611000
A1 88 57,2
Aw23 812 17,6
A29 812 27,6
812 Cw5 40,2
815 Cw3 28,3
827 Cw2 22,6
87 DRw2 37,6
88 DRw3 62,3
Fig 2.16 Si el valor de LV1000 es 0, no hay desequilibrio de
ligamiento:
Metodo para establecer la asociaci6n de una enfermedad
haplotipo HLA
Presente Ausente Total
+ a b n3(a+b)
Enfer- C d n4(c+d)
medad
Numero n1(a+c) n2(b+d) N
total
axd
riesgo relativD = bxc
X· (ad·bc)'N
I
Fig. 2.17 Se prepara una tabla de contingencia (arriba) en la que
se determinan el numero de personas con la enfermedad (n3) y la
cantidad con (a) y sin (b) el haplotipo particular. Igualmente, se
mide el numero de aquellos que no tienen la enfermedad (n4) con
el haplotipo (c) y sin el (d). La f6rmula de abajo proporciona la
estimaci6n del riesgo relativo, en la que RR>1 muestra un riesgo
aumentado y un RR<1 un riesgo disminuido. Para determinar hasta
que punta esto es significativo, se determina un valor de X' para el
numero adecuado de grados de libertad (n-1).
ci6n. Se encuentra un riesgo relativo mayor de 1 cuando el
antrgeno es mas frecuente en los pacientes que en los contro
les (Fig. 2.18), mientras que un riesgo menor de 1 refleja una
asoeiaei6n negativa 0 protecci6n.
Estudios unicos 0 multiples
Pueden acometerse dos tipos de valoraciones: una relativa a
un unieo estudio en que se ha produeido una asociaci6n,
positiva 0 negativa, entre una enfermedad y una molecula
Asociaciones de enfermedades con antigenos HLA
Trastornos Antigeno Riesgo
relativo
Trastornos reumatol6gicos
artritis reumatoide Dw4 4.2
DR4 5.8
artritis reumatoide juvenil 827 4.5
espondilitis anquilosante 827 90.0
artropatfas reactivas
enfermedad de Reiter 827 33.0
artritis post-salmonella 827 17.6
artritis post-shigella 827 20.7
Trastornos endocrinos
enfermedad de Graves 88 2.3
Dw3 3.6
DR3 3.5
enfermedad de Hashimoto DR3 2.6
diabetes juvenil 88 2.6
DR3 5.7
DR4 2.8
Trastornos neurol6gicos
miastenia grave 88 12.7
(establecimiento precoz en mujeres)
esclerosis multiple 87 1.8
Dw2 4.05
DR2 4.8
Dw3 2.7
Trastornos dermatol6gicos
psoriasis vulgar 837 6.4
817 4.7
813 4.7
CW6 13.3
dermatitis herpeliforme 88 8.7
Dw3 13.5
DR3 56..4
penfigo
Caucasiano A10 2.8
Japones A10 6.0
Trastornos renales
sindrome de Goodpasture DR2 13.1
enfermedad de 8erger 8w35 2.5
Trastornos hepaticos
y gastrointestinales
hepatitis cr6nica activa autoinmune 88 9.0
DR3 13.9
enfermedad celiaca 88 8.3
Dw3 10.9
hemocromatosis idiopatica A3 8.2
87 3.0
814 4.7
Fig. 2.18 Riesgo relativo. 2.9
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26. 2 HLA Y enfermedad
HLA, y el otro tipo de valoraci6n, que emplea datos de varios
estudios. En el ultimo caso, los resultados pueden ser hetero
geneos debido a los distintos criterios diagn6sticos y a las
diferentes definiciones de los antfgenos, asf como a diferen
cias reales en el riesgo debidas a factores geneticos 0 ambien
tales. En estas circunstancias el test X2 se Ileva a cabo con
n-l grados de Iibertad, donde n es el numero de los distintos
estudios.
INFLUENCIA DE LAS MOLECULAS HLA EN LA ENFERMEDAD
Las moleculas HLA actuan como receptores para los antfge
nos extranos y los presentan a las celulas T C04+ en el caso
de los antfgenos HLA de c1ase II, ya las celulas T C08+ para
los antfgenos del MHC de clase I (Fig. 2.19). Hay varias for
mas por las cuales el sistema HLA puede alterar la respuesta
inmunol6gica del organismo ante invasores microbianos,
neoplasias y ante sf mismo:
• variaci6n cuantitativa en las molecu las HLA;
• variaci6n en la expresi6n de moleculas HLA;
• variaci6n del patr6n HLA ell las diferentes poblaciones.
Variacion cuanlilaliva en las moleculas HLA
La producci6n y funci6n efectora de las celulas Tc depende
de la adecuada representaci6n de los antfgenos del MHC de
c1ase I en la celula T activada asf como en el tejido diana.
Influencia del HLA en las respuestas inmunes
presentaci6n del antigeno
~ a las celulas TH
'tcitoquinas
o
® expresi6n del MHC
reconocimiento del
antigeno por las celulas Tc
Fig. 2.19 EI haplotipo HLA puede influenciar la respuesta inmune
de varias maneras: 1) Los genes HLA son inducidos por citoquinas
y las secuencias de control que determinan la inducci6n pueden
variar; 2) los niveles estaticos de expresi6n en distintos tejidos
estan determinados geneticamente; 3) Las moleculas del MHC de
distintos haplotipos pueden presentar el antigeno de distintas
formas dependiendo de su estructura y de los lugares de uni6n al
antigeno-esto determinara c6mo seran estimuladas las celulas
CD4+ (predominantemente TH); 4) la estructura de las moleculas
de clase I determinara c6mo interaccionaran y c6mo presentaran el
2.10 antigeno a las celulas CD8+ (predominantemente Tc).
Esto se aplica a tumores que se han iniciado por virus onco
genicos. Por ejemplo, las celulas del linfoma de Burkitt
no son ulla buena diana para las celulas, mientras que las
celulas B transformadas por el EBV son destruidas facilmente.
Las Ifneas del Burkitt (estudiadas por Georg Klein) parecen
requerir la expresi6n de HLA-A 11 para la citotoxicidad de las
celulas T. Todas las Ifneas celulares del linfoma de Burkitt
ensayadas por Klein y colaboradores mostraron una expresi6n
muy baja de este elemento de restricci6n.
La oncogenicidad de celulas infectadas con adeno
virus 12, pero no por adenovirus 5, esta producida por la des
conexi6n selectiva, por los productos geneticos del adenovi
rus 12, de la expresi6n en superficie de genes HLA de c1ase I
(Fig. 2.20). 5e ha COlTlunicado una considerable cantidad de
datos c1fnicos concernientes a la importancia de las molecu
las del MHC en tumores del ser humano. Las moleculas del
HLA-OQ estan tambien ausentes de forma selectiva de las
leucemias agudas mieloides y de algunas leucemias linfaticas
agudas. La influencia de esta supresi6n no se ha establecido
aun, si bien como HLA-OQ es un modulador de la respuesta
inmunitaria yes importante en la generaci6n de celulas T
citot6xicas, la ausencia de dicho HLA-OQ puede facilitar el
crecimiento tumoral.
Oncogenicidad de los adenovirus y antfgenos de c1ase I
J.expresi6n
del MHC
de clase I
adenovirus de
tipo 5
6
~
'--, ........r--.....r
n
~ @reconOCimiento
~ celularTy
destrucci6n de
,,,,I,, lolecl""
~Ool,moc
Fig. 2.20 EI adenovirus 12 produce una disminuci6n en la
expresi6n de moleculas HLA de clase I en la superficie de las
celulas infectadas, las cuales no son, entonces, reconocidas por las
celulas Tc, resultando de ello la proliferaci6n celular. La infecci6n
por adenovirus 5 no afecta a la expresi6n de c1ase I, de forma que
el crecimiento tumoral es evitado por el reconocimiento mediante
celulas T y la destrucci6n de las celulas infectadas.
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27. HLA Y enfermedad 2
Variaciones en la expresion de moll~culas HLA
Relaci6n con la infecci6n. Se ha demostrado que los alelos
especfficos HLA de c1ase I son importantes en el control de la
gripe par su actuaci6n como elementos restrictivos en la
eliminaci6n de celulas infectadas par virus par celulas T cito
t6xicas. Se necesitan especificidades particulares, especial
mente HLA-B27 y HLA-A2, para la eliminaci6n de un virus
determinado de la gripe. Los individuos can estos antigenos
pueden controlar la infecci6n, mientras que aquellos que
carecen de los mismos son incapaces de hacerlo.
Tifoidea. Cuando los inmigrantes holandeses Ilegaron a
Surinam, el 50% de la poblaci6n inmigrante sucumbi6 a la
fiebre tifoidea. Cuando se tipificaron los tejidos de los super
vivientes, el haplotipo HLA-B7, DR2 estaba significativamen
te reducido, mientras que los haplotipos que incluian
HLA-DR4, -DR7, -DRw8 Y -DRw13 estaban aumentados de
forma significativa. EI anal isis par RFLP de los ultimos cuatro
haplotipos mostr6 un fragmento DRb comun, 10 que sugeria
la existencia de un epitopo comun relevante a de un gen que
correspondiera a este fragmento a estuviera en desequilibrio
can el. La molecula especificada par este gen confiere resis
tencia a la tifoidea. EI haplotipo HLA-B7, DR2 puede incluir
un factor de susceptibilidad.
Una explicaci6n para estos casas puede ser que los res
pectivos antigenos HLA contienen una secuencia de aminoa
cidos que dicta una conformaci6n particular del lugar de
uni6n al antigeno, que podria tanto unir mejor al antigeno
extrano facilitando un aclaramiento citot6xico de la infec
ci6n, como no unirse al antigeno infeccioso en absoluto,
actuando asi como un elemento de restricci6n.
Genetica de poblaciones y HLA
Las condiciones climaticas y ambientales determinan que
microorganismos son prevalentes en determinadas zonas;
estos cambios son especialmente relevantes segun se va de
norte a sur y viceversa. Par tanto, distintos haplotipos HLA en
diferentes ambientes ayudaran a proteger a poblaciones de
neonatos contra enfermedades infecciosas mortales, e indivi
duos can haplotipos no resistentes no pod ran sobrevivir. Esto
podria explicar parcialmente par que hay diferencias sustan
ciales en el patr6n HLA en las distintas poblaciones.
Asociaci6n del haplotipo con la enfermedad. Como se indic6
anteriormente, ciertos haplotipos estan asociados con suscep
tibilidad a la enfermedad mientras otros estan asociados con
resistencia a la misma. EI objetivo principal seria probar e
identificar una molecula concreta dentro del haplotipo que
sea el factor de resistencia 0 susceptibilidad para esa enfer
medad. En algunos casos, puede identificarse una secuencia
particular en la molecula que constituye el factor fundamen
tal. La mayoria de las investigaciones en este area no han pro
ducido aun una respuesta satisfactoria debido a que el
componente concreto del haplotipo no suele estar correlacio
nado con una especificidad determinada (por ejemplo, MHC
de c1ase 1/). En las distintas poblaciones, no se encuentra la
correlaci6n con la especificidad concreta que se observa en
la poblaci6n original. Esto podria explicarse si la especifici
dad concreta estuviera en un desequilibrio de ligamiento con
la molecula implicada que no se hubiera identificado aun, 0
si una secuencia critica de aminoacidos en la molecula HLA
no estuviera, todavia, reconocida por los reactivos del aloti
paje, y se asociase por mecanismos de recombinaci6n aleato
ria con distintas especificidades HLA en distintas poblaciones,
o incluso dentro de una poblaci6n. En este ultimo caso, esta
riamos interesados en los residuos de aminoacidos que con
tactan con el peptido antigenico procesado mas que con el
receptor de la celula T, y que no formarian parte de /a estruc
tura reconocida por aloanticuerpos 0 celulas T alorreactivas
empleadas para la tipificaci6n tisular. Posibles ejemplos los
proporcionan los inmigrantes holandeses a Surinam antes
mencionados, y la asociaci6n heterogenea observada entre
HLA-DR y pacientes con artritis reumatoide de distintas
poblaciones etnicas que se describiran posteriormente.
La identificaci6n de todos los genes de la regi6n MHC tras la
c1onaci6n de la regi6n puede proporcionar las respuestas.
Otra posibilidad es que distintos componentes de los
hap/otipos se suplementen con respecto a la funci6n. Otras
posibilidades que afectan a la correlaci6n aparentemente par
cial con las especificidades HLA podrian explicarse mediante
multiples genes que incluyeran al HLA, pero tambien por el
fallo de la adecuada supresi6n de los clones de celu/as T
autorreactivas.
Patogenesis de las enfermedades autoinmunes. Dos de los
factores multifactoriales subyacentes en la patogenesis de las
enfermedades autoinmunes pueden estar relacionados con el
HLA. Si esta implicado un agente infeccioso tal como un
virus, la resistencia a susceptibilidad a este agente puede
estar relacionada con determinados alelos MHC. Esto podria
expl icar por que, por ejemplo, los antigenos asociados con la
diabetes mellitus insulinodependiente (DM/D) son diferentes
en Inglaterra (HLA-DR3,-DR4) yen China (HLA-DR9). Es pro
bable que 10 mismo sea cierto en el caso de la enfermedad de
Graves, la esclerosis multiple y otras enfermedades autoinmu
nes. Estos haplotipos pueden proporcionar los elementos de
restricci6n adecuados para la citotoxicidad y para una pre
sentaci6n eficaz del antigeno para la eliminaci6n de celulas
infectadas por virus. En segundo lugar, la presentaci6n, a las
celulas T autorreactivas, de peptidos derivados de proteinas
propias 0 de protefnas asociadas con la infecci6n que pueden
reaccionar de forma cruzada con 10 propio, pudiendo romper
la tolerancia, puede estar fuertemente influida por la variante
polim6rfica del MHC. Mas aun, si se probase que hay varia
ciones etnicas en /a estructu.ra de ciel·tos autoantigenos, esto
proporcionaria un factor mas que influyese la implicaci6n del
HLA en las distintas pob/aciones.
Haplotipo HLA-(A1, 88, DR3) en caucasianos
EI haplotipo mas frecuentemente extendido en ingleses cau
casianos (yen los escandinavos y holandeses) es HLA-(A1,
B8, DR3). Se trata tambien del haplotipo encontrado con mas
frecuencia en muchas enfermedades autoinmunes, incluyen
do dermatitis herpetiforme, miastenia grave, hepatitis cr6nica
activa, sindrome seco y enfermedad celiaca. Ademas de estar
asociado con enfermedades autoinmunes, el HLA-B8 esta
tambien ligado can una respuesta 0 reactividad inmunitaria
aumentada. Por ejemplo, los receptores HLA-B8 positivos
rechazan aloinjertos renales de forma mas precoz que los 2.11
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28. I
2 HLA Y enfermedad
receptores que no son HLA-B8. La respuesta inmunitaria
hiperreactiva asociada con HLA-B8 podrfa estar control ada
tanto por el mismo HLA-B8 como por uno 0 varios genes 'de
alta respuesta' en desequilibrio de ligamiento con HLA-B8. EI
efecto de 'alta respuesta' podrfa ser debido a:
• hiperreactividad contra 10 propio, como en las enfermeda
des autoinmunes;
• hiperreactividad que gripe el curso de una enfermedad. (los
pacientes H LA-B8 positivos con enfermedad de Hodgkin 0
leucemia linfocftica tienen un pronostico mejor que los
H LA-B8 negativos;
• hiperreactividad, influyendo en la supervivencia del tejido
aloinjertado;
• reactividad aumentada contra productos alimenticios nor
males, como en la enteropatfa por gluten (enfermedad
celiaca);
• reactividad aumentada contra tejido danado por microorga
nismos, como en la diabetes.
HLA Ydiabetes mellitus insulinodependiente
Caucasianos. La diabetes mellitus insulinodependiente
(DMID) esta fuertemente asociada, en caucasianos, con HLA
DR3 y -DR4, mientras que otras especificidades HLA-DR,
especialmente HLA-DR2, muestran una asociacion protecto
ra. Los haplotipos que comparten las especificidades HLA
DR3/DR4 difieren considerablemente con respecto a los
genes HLA-DQ. EI anal isis RFLP y la secuencia del DNA de
los genes HLA-DQ han mostrado que el alelo DQB1,
DQ3.2fOQB7*030n identifica la asociacion de la DMID
con estes dos haplotipos. Analisis posteriores de las asocia
ciones entre genes HLA-DQ y DMID sugieren que el aminoa
cido en posicion 57 de la protefna codificada por el gen DQ
puede ser responsable de la asociaci6n de HLA con DMID.
La presencia de acido aspartico en esta posicion tiene una
asociacion negativa fuerte con DMID, mientras que un
aminoacido neutro (alanina, valina 0 serina) parece determi
nar una asociacion positiva 0 neutra con la enfermedad
(Fig. 2.21). Sin embargo, recientes analisis sugieren que ni
HLA-DQ ni HLA-DR son responsables, de forma individual,
de la susceptibilidad maxima a la DMID, sino que se necesi
tan tanto DR-(HLA-Dw4fORB7*04071 y -Dw1 OfORB7 *0402])
como DQ-(HLA-DQ3.2fOBB7*0302], que no tiene acido
aspartico en posicion 57). Esto apunta a la posibilidad de que,
o los genes MHC de clase II son los responsables de la sus
ceptibilidad del MHC a la DMID, 0 que HLA-(Dw4, Dw10,
DQ3.2) estan en desequilibrio de ligamiento con un gen aun
por identificar que controla la predisposicion a la enferme
dad.
Olros grupos raciales muestran distintas asociaciones entre
HLA y DMID. En negros, HLA-DR7 esta asociado de forma
positiva con DMID, mientras que este alelo muestra una aso
ciacion neutral en blancos. En negros, el HLA-DR7 esta en
desequilibrio de ligamiento con el alelo A3[DQA 7*03071 en
el locus DQA 1, perc no con el alelo A2fOQA 7*0207] halla
do en blancos, sugiriendo que A3 puede, en parte, determinar
2.12 la susceptibilidad.
Asociacion de HLA-DO pcon diabetes mellitus
insulinodependiente
DR DO Asociacion Residuo
con DMID 57
1 w5 positiva Val
2 w6 negativa Asp
2 w1.12 neutral/negativa Asp
2 w1.AZH positiva Ser
3 w2 positiva Ala
4 w7 neutral/negativa Asp
4 w8 positiva Ala
5 w7 neutral/negativa Asp
6(w13) w1.18 neutrallnegativa Asp
6(w13) w1.19 positiva Val
6(w14) w1.9 neutral/negativa Asp
7 w2 neutral Ala
8 w4 neutral Asp
9 w9 neutral Asp
Fig. 2.21 Asociacion de HLA-DQ pcon diabetes mellitus
insulinodependiente.
HLA Yartritis reumatoide
La artritis reumatoide (AR) se ha asociado fuertemente con
HLA-DR4 (Dw4fDRB7*04071 y DW14fORB7*7407/7402]) y
-DR1 en la mayorfa de los caucasianos, incluyendo la mayo
rfa de los europeos, norteamericanos, venezolanos y austra
lianos. Una excepcion son los griegos, en los que no hay
asociacion del antfgeno HLA-DR con laAR. Los pacientes
que no son de raza blanca y tienen AR tienen tambien una
asociacion heterogenea con HLA-DR; pacientes japoneses
con AR tienen una asociacion fuerte con HLA-DR4 y HLA
Dw15 [DRB7 *7507/7502]. Mientras que los negros nmteame
ricanos tienen una asociacion del HLA-DR4 con la AR, los
pacientes nigerianos no; esta asociacion tambien esta ausente -,
en pacientes tailandeses. Hasta ahora, el anal isis de la
secuencia de los genes H LA-DR, en los haplotipos suscepti I
bles a la AR, sugiere que los genes, independientemente de
sus distintas especificidades serologicas, comparten las
jsecuencias de la tercera region de diversidad, desde el resi
duo aminoacfdico 67 al 73. Esto puede sugerir que la suscep
tibilidad a la AR depende de una determinada conformacion
del MHC de c1ase II y puede resultar del reconocimiento de
un peptido critico procesado.
EI anal isis RFLP de las regiones HLA-DQ y HLA-DP en
pacientes con AR sugiere que no hay influencia de los genes
HLA-DQ y HLA-DP en el haplotipo de susceptibilidad.
Enlermedades asociadas con HLA-B27
Hay una acusada asociacion entre espondilitis anquilosante
(EA) y HLA-B27, siendo mas del 90% de los pacientes HLA
B27 positivos. La EA se hereda como un caracter mendeliano
dominante con un 70% de penetrancia en hombres y un 10%
en mujeres. Sin embargo, probablemente esten implicados
varios factores en la patogenesis de la enfermedad, pudiendo
estar asociado el HLA-B27 con solo uno de ellos. Asf, no
todos los individuos con EA tienen un HLA-B27 positivo, y
solo desarrollan la enfermedad un 8% de los varones y un 1%
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29. HLA Y enfermedad 2
de las mujeres con HLA-B27. La asociaci6n con HLA-B27
esta apoyada por los estudios etnicos. En indios americanos,
en los que la incidencia de HLA-B27 es muy alta, la inciden
cia de EA es tambien muy alta (10%); en negros, casi no hay
HLA-B27, diagnosticandose EA en pocos individuos. De
forma similar, la mayorfa de los pacientes japoneses que
padecen EA son HLA-B27 positivos, aunque la incidencia de
esta especificidad del MHC es muy baja.
Aunque existen varias formas alelicas de HLA-B27 (vease
Fig. 2.6), ningun estudio ha sugerido hasta ahora una asocia
ci6n preferente entre EA y cualquiera de los alelos B27. Ni el
RFLP, ni el anal isis secuencial del DNA han mostrado dife
rencia alguna entre los alelos HLA-B27 de pacientes con EA y
los de individuos normales, libres de enfermedad. Como
cualquier otra enfermedad asociada con el HLA-B27, la EA
tiene una historia infecciosa evidente, con infeccion por
Klebsiella precediendo a la artritis, si bien continua sin
demostrarse una uni6n casual.
Artritis tras el sfndrome de Reiter. EI sfndrome de Reiter es
una enfermedad articular asociada con uretritis gonococica 0
inespecffica. Cuando la uretritis se presenta en un individuo
HLA-B27 positivo, esa persona desarrollara artritis con una
probabilidad 40-100 veces mayor que en el caso de un B27
negativo. EI 75% de los pacientes afectados de artritis aguda
consecutiva a uretritis es HLA-B27 positivo, mientras que el
98-99% de personas que tienen uretritis no desarrollan los
sfntomas reumaticos de la enfermedad de Reiter.
Mimetismo molecular. Aunque mucha gente esta infectada
con gonococos, Shigella, Klebsiella, Yersinia y otros microor
ganismoos, la enfermedad articular se presenta con una fre
cuencia especial en aquellos que son HLA-B27 positivos.
EI anal isis secuencial de HLA-B27 ha identificado cistefna en
la posicion 67 en todas las formas aiel icas, habiendose suge
rido que este aminoacido puede establecer uniones covalen
tes con antfgenos, formando asf complejos extremadamente
estables con peptidos u otras molecu las que se encuentren en
el lugar de uni6n al antfgeno. La cistefna esta muy cerca de
una lisina y una asparragina en las posiciones 70 y 97 respec
lECTURAS ADICIONAlES
Mimetismo molecular
~~
microorganismo {( ~~)
(JAg ~ ayuda
~ ®
~~1?~
HLA~B"_ ~ .
~ proplO
Fig. 2.22 Esta teorfa propone que el microorganismo exhibe
antfgenos de superficie que son de estructura muy similar a una
molecula HLA concreta (p. ej., B27). Las celulas TH reconocen el
antfgeno microbiano procesado y estimulan la producci6n de
anticuerpos por las celulas B, los cuales reaccionaran con el
antfgeno intacto del microorganismo y, por tanto, tambien se uniran
a la molecula HLA. De forma alternativa, las mismas celulas TH
pueden ser efectoras que reconozcan, sobre la superficie celular, el
B27 procesado.
tivamente, 10 que no se encuentra en otras secuencias HLA-B,
pudiendo formar entre los tres aminoacidos un lugar especffi
co de uni6n al antfgeno. Se ha propuesto un mecanismo
alternativo basado en el mimetismo antigenico (Fig 2.22) tras
la observaci6n de que la protefna nitrogenasa de Klebsiella
pneumoniae y HLA-B27 comparten seis residuos aminoacfdi
cos consecutivos. Los estudios de tine ion y absorcion cruza
das muestran una similitud sustancial entre los antfgenos de
superficie de Klebsiella pneumoniae y B27.
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30. 2 HLA Y enfermedad
Especificaciones HLA reconocidas
A B C O' OR OQ OP
A1
A2
A3
A9
A10
A11
Aw19
A23(9)
A24(9)
A2S(10)
A26(10)
A28
A29(w19)
A30(w19)
A31(w19)
A32(w19)
Aw33(w19)
Aw34(10)
Aw36
Aw43
Aw66(10)
AW68(28)
Aw69(28)
AW74(w19)
BS
B7
B8
B12
B13
B14
B1S
B16
B17
B18
B21
Bw22
B27
B3S
B37
B38(16)
B39(16)
B40
Bw41
Bw42
B44(12)
B4S(12)
Bw46
Bw47
Bw48
B49(21)
BWSO(21)
BS1(S)
BWS2(S)
BwS3
BWS4(w22)
BWSS(w22)
BWS6(w22)
BWS7(17)
BWS8(17)
BwS9
BW60(40)
Bw61 (40)
Bw62(1S)
Bw64(14)
Bw6S(14)
Bw67
Bw70
Bw71 (w70)
Bw72(w70)
Bw73
BW7S(1S)
BW76(1S)
BW77(1S)
Bw4
Bw6
Cw1 Dw1 DR1 DOw1 DPw1
Cw2 Dw2 DR2 DOw2 DPw2
Cw3 Dw3 DR3 DOw3 DPw3
Cw4 Dw4 DR4 DOw4 DPw4
CwS DwS DRS DOwS(w1 ) DPwS
Cw6 Dw6 DRw6 DOw6(w1 ) DPw6
Cw7 Dw7 DR7 DOw7(w3)
Cw8 Dw8 DRw8 DOw8(w3)
Cw9(w3) Dw9 DR9 DOw9(w3)
Cw10(w3) Dw10 DRw10
Cw11 Dw11 (w7) DRw11(S)
Dw12 DRw12(S)
Dw13 DRw13(w6)
Dw14 DRw14(w6)
Dw1S DRw1S(2)
Dw16 DRw16(2)
Dw17(w7) DRw17(3)
Dw18(w6) DRw18(3)
DW19(w6)
Dw20 DRwS2
Dw21
Dw22 DRwS3
Dw23
Dw24
Dw2S
Dw26
Las siguientes especificidades son inclusiones generalmente aceptadas de las
especificidades Bw4 y Bw6 del HLA-B
Bw4: BS, B13, B17, B27, B37, B38(16), B44(12), BW47, B49(21),
BS1(S), BWS2(S), BWS3, BWS7(17), BwS8(17), BWS9, Bw63(1S), BW77(1S)
Bw6: B7, B8, B14, B18, Bw22, B3S, B39(16), B40, Bw41 , Bw42,
B4S(12), BW46, BW48, BwSO(21), BwS4(w22), BwSS(w22), BwS6(w22), Bw60(40)
Bw64(14), Bw67, Bw70, Bw71 (w70), Bw73, Bw7S(1S), BW76(1S)
Suele aceptarse que las siguientes especificidades estan asociadas con
ORw52 y ORw53:
ORw52: DR3, DRS, DRw6, DRw8, DRw11 (S), DRw12(S),
DRw13(w6), DRw14(w6), DRw17(3), DRw18(3),
ORw53: DR4, DR7, DR9
• definido para la celula T
Apendice 2.1 Cortesfa de Bodmer W F et al (1987) Nomenclatura para factores del sistema HLA
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