Autor: Igor Irastorza
 Fosfoinositol 3-quinasa (PI3Ks) cataliza la  fosforilación del grupo 3-OH del fosfatidil  mio-inositol creando segundos ...
 Hay tres clases: I, II y III Dentro de la clase I hay dos  subclases, diferenciados por su subunidad  reguladora: A (α,...
 Se utiliza el programa Autodock y Grid22  para probar diferentes conformaciones  PI3Kλ-ligando y encontrar el estado de ...
   Mediante la utilización de programas    informaticos encontrar un nuevo    inhibidor de la PI3Kλ que sea    potente, s...
   Preparación de la enzima    › La estructura cristalina del PI3Kλ se consigue     de una base de datos y se define el s...
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   La fexibilidad de las pequeñas    moleculas es considerado muy    profundamnete por el programa pero    no el de la pr...
 Para validar que el programa utilizado  funciona se utilizan 5 inhibidores  (quercetina, miricetina, wortmanina,  estaur...
   Derivados de la quinazolina    › Son los mayores inhibidores    › El modo de unión nos da información de      como act...
   Derivados de la quinazolina    › El D022 tiene uniones de hidrógenos con su      el atomo N9 del resto de purina y la ...
 La Ly293646 y Ly293684 son dos  inhibidores sinteticos La Ly293646 hace dos uniones de  hidrógeno La Ly293646 se junta...
 Utilizando los inhibidores de pueden  crear inhibidores específicos Tienen tres regiones importantes: la  region hidrof...
   Relación actividad-estructura    › Estudiando los derivados de la quinazolina      se sabe que algunos grupos hidrofób...
 Se examinaron distintos modos de union  de los inhibidores de la PI3Kλ con  Autodock La energía de las uniones fue util...
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Action mechanisms and structure–activity relationships (1)

  1. 1. Autor: Igor Irastorza
  2. 2.  Fosfoinositol 3-quinasa (PI3Ks) cataliza la fosforilación del grupo 3-OH del fosfatidil mio-inositol creando segundos mensajeros Esta encima juega un importante papel en procesos biológicos como la supervivencia celular y proliferación, movimiento, adesión citoesqueletical y trafico de vesiculas
  3. 3.  Hay tres clases: I, II y III Dentro de la clase I hay dos subclases, diferenciados por su subunidad reguladora: A (α,β y δ) y B (PI3Kγ), la cual es la responsable de formar PIP3 La via de señales del PI3Kγ no solo involucra procesos de cancer, también resistencia a la quimioterapia y a terapia de irradiación γ Estos hechos sugieren que puede ser una molecula importante en el cancer y los tratamientos inflamatorios
  4. 4.  Se utiliza el programa Autodock y Grid22 para probar diferentes conformaciones PI3Kλ-ligando y encontrar el estado de minima energía Se utilizan diferentes variantes de los 4 inhibidores conocidos (benzopirano, quinazolina, quinolina y cafeina)para poder encontrar un nuevo inhibidor potente selectivo y soluble en agua
  5. 5.  Mediante la utilización de programas informaticos encontrar un nuevo inhibidor de la PI3Kλ que sea potente, selectivo y soluble en agua
  6. 6.  Preparación de la enzima › La estructura cristalina del PI3Kλ se consigue de una base de datos y se define el sitio de unión al ligando Preparación del ligando › Se utilizan 29 variantes de los inhibidores antes mencionados, sus estructuras 3D fueron construidos con el software Accelrys Cerius2 versión 4.8
  7. 7.  Unión › Se utilizó el programa Autodock 3.0 para las uniones. Todas las uniones rotables posibles fueron consideradas para encontrar la conformación inhibitoria adecuada Red › Se utilizó el programa Grid22 para calcular la energía de las uniones Analisis de los resultados › Todos los resultados fueron visualizados y analizados con el software Swiss- PdbViewer, i.e. Deep View
  8. 8.  La fexibilidad de las pequeñas moleculas es considerado muy profundamnete por el programa pero no el de la proteina. Por lo tanto, diferentes programas darán diferentes resultados
  9. 9.  Para validar que el programa utilizado funciona se utilizan 5 inhibidores (quercetina, miricetina, wortmanina, estaurosporina y Ly290042) cuyas estructuras son sabidas, dando un resultado satisfactorio Se hacen mas pruebas con las mismas conclusiones
  10. 10.  Derivados de la quinazolina › Son los mayores inhibidores › El modo de unión nos da información de como actua › El atomo N1 del D010 se une a la Lys 833 y otro entre la cetona y el carboxilo del Asp 964 › El D010 se encuentra en una región hidrofóbica (sitio de unión). Este sitio es diferente a las demas PI3K
  11. 11.  Derivados de la quinazolina › El D022 tiene uniones de hidrógenos con su el atomo N9 del resto de purina y la cadena lateral del residuo Lys 833 y tambien con el grupo carboxilo del Asp 950 › La D 022 estaba mas cerca de los aminoacidos hidrofóbicos
  12. 12.  La Ly293646 y Ly293684 son dos inhibidores sinteticos La Ly293646 hace dos uniones de hidrógeno La Ly293646 se junta mas con los aa hidrofóbicos, resultando un mejor inhibidor que la Ly293684, ya que su composición le permite ser mas flexible
  13. 13.  Utilizando los inhibidores de pueden crear inhibidores específicos Tienen tres regiones importantes: la region hidrofóbica (amarillo), la región hidrofílica I (azul) y II (rojo)
  14. 14.  Relación actividad-estructura › Estudiando los derivados de la quinazolina se sabe que algunos grupos hidrofóbicos son muy importantes para su actividad › Los carbonos 1 y 3 del grupo fenil le dan selectividad › Utilizando el Grid22 se pueden saber las energian de las uniones y mediante esta herramienta y basados en el anillo de la quinazolina, se proponen 8 inhibidores y se predice su actividad
  15. 15.  Se examinaron distintos modos de union de los inhibidores de la PI3Kλ con Autodock La energía de las uniones fue utilizado para construir nuevos inhibidores y predecir su actividad Estos resultados pueden ayudar a crear un nuevo inhividor potente, selectivo y soluble en agua

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