Les traitements de l'hépatite C chronique en 2014, pour les patients cirrhotiques et transplantés : Nouvelles molécules, Résultats, Traitement selon le génotype, Telaprevir, Boceprevir, Sofosbuvir, Simeprevir, Daclatasvir, Ledipasvir, Ombitasvir, Asunaprevir... Conférence du Dr. Audrey COILLY, Hépatologue à l'Hôpital Paul Brousse (France), aux Journées Hépato-Biliaire (13 Juin 2014, Paris).

1. JHB Hépatologie
13 Juin 2014 - Paris
Le traitement de l’hépatite C en 2014:
Patients cirrhotiques et transplantés
Dr. Audrey COILLY
HOPITAL PAUL BROUSSE
Centre Hépato-Biliaire

2. Cirrhose Cirrhose eett ttrraannssppllaannttaattiioonn
 2 populations ayant des similitudes
 Altération des fonctions hépatiques
 Efficacité et tolérance médiocres de la bithérapie
 Mauvais pronostic

3. AAggeennddaa
 Patients cirrhotiques
 Compensés
 Décompensés
 Patients en attente de transplantation
 Patients transplantés hépatiques

4. AAggeennddaa
 Patients cirrhotiques
 Compensés
 Décompensés
 Patients en attente de transplantation
 Patients transplantés hépatiques

5. D’où D’où vviieenntt--oonn?? LLaa bbiitthhéérraappiiee PPRR
Genotype 1 naïf G2-3 naïf
Vezali E et al. Clin Ther 2010; 32: 2117-38.
Bourlière M et al. Antivir Ther 2012; 17: 101-110.
306 cirrhotiques / 2011 patients
Dans la littérature, une réponse virologique soutenue est obtenue
en cas de cirrhose décompensée:
10 à 44% génotypes 1 /4
33 à 72% génotypes 2/3

6. D’où vient-on? La trithérapie de 1ère
génération…
D’où vient-on? La trithérapie de 1ère
génération…

7. D’où vient-D’où vient-oonn?? LLeess lleeççoonnss ddee CCUUPPIICC
 Cohorte multicentrique française (n=511)
 Patients cirrhotiques G1 en échec de traitement
 BOC ou TELA +PR 48 semaines
Hezode C. Gastroenterology. 2014
RVS 12

8. D’où vient-D’où vient-oonn?? LLeess lleeççoonnss ddee CCUUPPIICC
 Cohorte multicentrique française (n=511)
 Patients cirrhotiques G1 en échec de traitement
 BOC ou TELA +PR 48 semaines
Hezode C. Gastroenterology. 2014

9. OOùù eenn ssoommmmeess--nnoouuss??
AAmmééliloiorarattioionn d dee l ’l’eefffficicaaccititéé
 Cirrhose compensée
G1 Naïf
49 54 41 41 3 5 14 15 3 6
1122 s seemm 2244 s seemm
G1 Tt Exp
21 20 4 9 4 5
2244 s seemm
1122 s seemm

10. OOùù eenn ssoommmmeess--nnoouuss??
AAmmééliloiorarattioionn d dee l ’l’eefffficicaaccititéé
 Cirrhose compensée
26 52 10 26 9 23 14 14
G2 G3 G2 et G3

11. OOùù eenn ssoommmmeess--nnoouuss??
AAmmééliloiorarattioionn d dee l ala t toolélérarannccee
 Excellent profil de tolérance
 EI souvent liés aux PR
 Pas de décompensation
Molécules Effets indésirables
Sofosbuvir Maux de tête
Fatigue
Surveillance de la fonction
rénale
Siméprévir Rash minime à modéré
Hyperbilirubinémie libre
Daclatasvir Asthénie
Nausée

12. OOùù eenn ssoommmmeess--nnoouuss??
AAmmééliloiorarattioionn d dee l ala f foonnccttioionn h hééppaattiqiquuee
 50 patients avec cirrhose décompensée traités
par SOFO+RBV: résultats à 24 semaines
 Child-Pugh A et B, gradient HTP > 6 mmHg,
varices oesophagiennes/gastriques
Ascite Encéphalopathie
hépatique
SOF + RBV
(n = 25)
Observation
(n = 25)
SOF + RBV
(n = 25)
Observation
(n = 25)
Initial 6 9 5 2
semaine 12 5 8 3 3
semaine 24 0 7 0 4
Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O68 actualisé

13. OOùù vvaa--tt--oonn??
G1a G1b
94 100 94 100
92,2 92,9
100 100
90
97 97 97
12
LDV/SOF+RBV 12
LDV/SOF
24
LDV/SOF+RBV 24
LDV/SOF
MK/MK+RBV 12
MK/MK+RBV 18
3ABT+RBV 12
3ABT+RBV 24
3ABT+RBV 12
3ABT+RBV 24
28
31
28
29
30
31
29
30
59
64
52
56
22
22
18
18
32
34
33
33
31
33
36
36
MK/MK 12
MK/MK 18
G1 Naïf

14. OOùù vvaa--tt--oonn??
G1a G1b
86
82
100 100
93,3
100 100 100
80
92,9
100 100
85,7
100 100 100 94 91
100 97
LDV/SOF 24
LDV/SOF+RBV 24
LDV/SOF 12
LDV/SOF+RBV 12
MK/MK+RBV 12
3ABT+RBV 12
3ABT+RBV 24
3ABT+RBV 12
3ABT+RBV 24
3ABT+RBV 12
3ABT+RBV 24
3ABT+RBV 12
3ABT+RBV 24
3ABT+RBV 12
3ABT+RBV 24
3ABT+RBV 12
3ABT+RBV 24
MK/MK 12
MK/MK+RBV 18
MK/MK 18
Rechuteurs ou non
répondeurs bi ou tri
Rechute
bi
R Partiel
bi
R Nul
bi
Rechute
bi
R Partiel
bi
R Nul
bi
R Nul
bi
67
14
14
10
10
30
32
11
11
40
50
39
42
25
25
19
22
18
22
22
22
14
15
22
22
13
13
10
10
20
20
33
30
33
32
32
29
30
G1 Tt Exp

15. Ce qu’il Ce qu’il ffaauuddrraa pprreennddrree eenn ccoommppttee
VVaariraiattioionnss p phhaarmrmaaccooccininééttiqiquueess e enn c caass d dee d dyyssffoonnccttioionn h hééppaattiqiquuee
Insuffisance hépatique Eviter
Minime Modérée Sévère
Simeprevir + 2.44 + 5.22 Child C?
Sofosbuvir + 1.26 + 1.43
Ledipasvir Pas d’ajustement
ABT-450/r - 0.71 + 1.62 + 10.23 Child C
Ombitasvir + 0.92 + 0.70 + 0.45
Dasabuvir + 1.17 + 0.84 + 4.19 Child C?
Asunaprevi
r
- 0.79 + 9.8 + 32 Child B/C
Daclatasvir - 0.57 - 0.62 - 0.64

16. EEnn rrééssuumméé……

17. EEnn rrééssuumméé……
DDuuréréee o oppttimimaalele?? UUttiliilsisaattioionn d dee l ala R RBBVV??

18. AAggeennddaa
 Patients cirrhotiques
 Compensés
 Décompensés
 Patients en attente de transplantation
 Patients transplantés hépatiques

19. Hépatite CC eett ttrraannssppllaannttaattiioonn
Analyse du registre européen de TH
n=55,7141
1. ELTR http://www.eltr.org/spip.php?
article162 (accessed April 2014)
L’hépatite C demeure une des
indications majeures de TH2
- Cirrhose décompensée
- CHC
CCirirrhrhoossee
CCHHCC
2. Kim W. Gastroenterology. 2009

20. Hépatite CC eett ttrraannssppllaannttaattiioonn
Analyse du registre européen de TH
n=55,7141
1. ELTR http://www.eltr.org/spip.php?
article162 (accessed April 2014)
20% des patients ont une
cirrhose à 5 ans post-TH
4400%%
2. Berenguer M. Hepatology. 2000

21. Pronostic mmooiinnss bboonn ssii VVHHCC++
11,036 patients (UNOS registry)
11,791 LT from 1992 to 19981
Survie greffon Survie Patient
Obtenir la RVS est le seul moyen d’améliorer
Obtenir la RVS est le seul moyen d’améliorer
le pronostic de ces patients
le pronostic de ces patients
1. Forman LM. Gastroenterology. 2002

22. 2 stratégies ppoouurr éévviitteerr llaa rréécciiddiivvee
Pré-transplantation Post-transplantation
Transplantation
hépatique
Pré-transplantation Post-transplantation
Transplantation
hépatique

23. 2 stratégies ppoouurr éévviitteerr llaa rréécciiddiivvee
Pré-transplantation Post-transplantation
Transplantation
hépatique
Pré-transplantation Post-transplantation
Transplantation
hépatique

24. D’où vient-oonn?? LLaa bbiitthhéérraappiiee PPRR……
1. Roche B. Liver Int. 2012

25. D’où D’où vviieenntt--oonn?? LLaa bbiitthhéérraappiiee PPRR……
1. Roche B. Liver Int. 2012

26. OOùù eenn ssoommmmeess--nnoouuss??
Curry MP, et al. APASL 2014. Oral #201
SOF + RBV (N=61)
Male, n (%) 49 (80)
Median age, y (range) 59 (46–73)
BMI < 30 kg/m2, n (%) 43 (70)
Genotype, %
1a/1b/2/3a/4 39/34/13/12/2
IL28B non-CC allele, n (%) 47/60 (78)
CTP score, n (%)
5/6/7/8 43/30/23/5
Median MELD score, (range) 8 (6–14)
Prior HCV treatment, n (%) 46 (75)

27. OOùù eenn ssoommmmeess--nnoouuss??
Réponse Virologique
Curry MP, et al. APASL 2014. Oral #201.
No recurrence (n=29) Recurrence (n=10)
96% of patients who
had >30 days TND
did not have HCV
recurrence
Days

28. 2 stratégies ppoouurr éévviitteerr llaa rréécciiddiivvee
Pré-transplantation Post-transplantation
Transplantation
hépatique
Pré-transplantation Post-transplantation
Transplantation
hépatique

29. D’où D’où vviieenntt--oonn?? LLaa bbiitthhéérraappiiee PPRR……
Study Patients Years ETVR SVR Tolerance Rejection
Wang 21
(1 CT)
587 1980 -
1. Roche B. Liver Int. 2012
2005
42%
(38–46%)
27%
(23–31%)
Dose
reduction
66%
(61–70%)
Discontinua-tion
26%
(20–32%)
5%
(3–7%)
Berenguer 19
(2 CT)
611 2004 -
2007
42.2%
(17–68%)
30.2%
(0–50%)
Dose
reduction
68%
Discontinua-tion
27.6%
6.4%
(0-25%)
Xirouchakis 6 CT 264 2005 -
2007
NA 41%
(29.6–
77.7%)
NA 5%

30. D’où vient-on? Les IP de 1ère
génération… Une transition
% Coilly
Coilly A. J Hepatol. 2014, actualisé; Burton J. J Hepatol 2014
(n=81)
Burton
(n=81)
Anémie 95 88
Leucopénie 54 NA
Thrombopénie 38 NA
RBV réduction 70 86
EPO 94 81
Transfusion 40 57
GCSF 18 47
Elthrombopag 6 4
Rejet 12 2
Insuffisance rénale 7 38
Infections 31 14
Décès 7 9
8811
RRVVSS 1 122

31. LT ≥ 6 mois
CPT ≤ 7
MELD ≤ 17
OOùù eenn ssoommmmeess--nnoouuss??
Samuel D, EASL 2014, P1232
SOF + RBV (N=40)
Male, n (%) 31 (78)
Median age, y (range) 59 (49–75)
Genotype, %:
1a / 1b / 2 /3 / 4 55/28/0/15/3
Metavir-equivalent fibrosis stage, %
F0–F2/F3/F4 38/23/40
Prior HCV treatment, % 88
Immunosuppressants (%):
tacrolimus/ mycophenolate
70/35/
mofetil/prednisone/ciclosporin/azathioprine
28/25/5

32. OOùù eenn ssoommmmeess--nnoouuss??
AAmmééliloiorarattioionn d dee l ’l’eefffficicaaccititéé e ett d dee l ala t toolélérarannccee
 Bon profil de tolérance: pas de décès ni perte du greffon, pas de
rejet
 Pas d’interaction avec les immunosuppresseurs
Samuel D, EASL 2014, P1232 LLOQ, lower limit of quantification (25 IU/mL)

33. OOùù eenn ssoommmmeess--nnoouuss??
 Récidive grave (cirrhose, FCH ou hépatite grave <1 an de la TH)
 SOFO+RBV±PEG-IFN, 24 à 48 semaines
Patients (%)
79% d’amélioration ou stabilisation
Forns X et al. EASL 2014, O62
AAmmééliloiorarattioionn d dee l ala f foonnccttioionn d duu g grereffffoonn
Stabilisation
MELD median: 15
22/104

34. OOùù aalllloonnss--nnoouuss??
ABT-450/r+Ombistavir+Dasabuvir+RBV
 Phase II
 Génotype 1
 Fibrose minime à modérée, ≤ F2
 Naif de traitement en post-TH
3D + RBV
24 semaines
(n = 34)
SVR12
Adaptation immunosuppression
Tacrolimus 0.5 mg/sem ou 0.2 mg/3 jours
Ciclosporine: baisse de 1/5 dose, 1x/jour
Kwo P, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O114 actualisé

35. OOùù aalllloonnss--nnoouuss??
34/34 34/34 32/33 25/26
RV
R
EOTR SVR4 SVR12
1 rechute à 3j
Mutations
 Un arrêt prématuré pour rash
 Pas de rejet mais surdosage en Tac > 15 mg/ml (15,7-34) pour 4
patients, ayant entraîné une insuffisance rénale réversible chez 2
d’entre eux
Kwo P, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O114 actualisé

36. LLeess iinntteerraaccttiioonnss mmééddiiccaammeenntteeuusseess
Réduction de dose
Tacrolimus Ciclosporine
Boceprevir ÷5 ÷2
Telaprevir ÷35 ÷4
Simeprevir No adjustement No adjustement
Sofosbuvir No adjustement No adjustement
Daclatasvir No adjustement No adjustement
ABT450/r ÷ >10 ÷5

37. EEnn rrééssuumméé……
* Etudes en cours

38. EEnn rrééssuumméé……
* Etudes en cours CUPILT
DDuuréréee o oppttimimaalele?? UUttiliilsisaattioionn d dee l ala R RBBVV??

39. CCaass cclliinniiqquuee
 Patiente de 54 ans, co-infectée VIH-VHC,
génotype 4, naïve de traitement
 Transplantée pour une cirrhose grave et FCH à 2
mois post-TH
Données personnelles
Cytopénie
sévère
pendant le
traitement

40. PPooiinnttss ccllééss
 La bithérapie par PEG-IFN/RBV ou les trithérapies de première
génération ont une efficacité médiocre mais surtout un profil
de tolérance difficile chez les patients cirrhotiques, sur liste de
transplantation ou transplantés hépatiques
 Les données préliminaires des régimes sans IFN sont très
encourageants car ils n'améliorent pas seulement l'efficacité
et la tolérance du traitement mais aussi il facilite
considérablement la gestion de celui
 Dans un futur proche, nous serons en mesure de guérir
presque tous les patients dans ce contexte, dans le but ultime
de ne plus transplanter de patients dans cette indication

41. Virologues
S Haïm-Boukobza
AM Roque-Afonso
D Samuel
JC Duclos-Vallée
F Saliba
G Pelletier
T Antonini
F Artru
M Boudon
E De Martin
P Ichai
B Roche
R Sobesky
Anatomopathologistes
M Sebagh
C Guettier
Remerciements
Centre Hépato-Biliaire