Retraso_Mental_[Embriologia]

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Causas cromosómicas que originan retraso mental.

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Retraso_Mental_[Embriologia]

  1. 1. CAUSAS CROMOSÓMICAS QUE ORIGINAN EL RETRASO MENTAL: ALTERACIONES CROMOSÓMICAS DIAGNOSTICABLES EN EL PACIENTE Alumno: David K.G. Asignatura: Embriología
  2. 2. INTRODUCCIÓN <ul><li>El retraso mental (RM) aislado o asociado a malformaciones adicionales afecta a un 2-3% de la población general. A pesar del gran número de estudios que existen, muchas de las causas que originan el RM aún se desconocen, y tan sólo se identifica el diagnóstico etiológico en un 50% de los pacientes afectos. </li></ul><ul><li>Entre las causas genéticas más frecuentes se encuentran las anomalías cromosómicas, las cuales se observan en una mayor proporción en los sujetos afectos de RM grave y con un fenotipo polimalformativo. </li></ul><ul><li>Actualmente hay estudios que ponen de manifiesto la gran relevancia que tienen las reorganizaciones cromosómicas subteloméricas e intersticiales submicroscópicas en la etiología del RM. </li></ul>
  3. 3. ALTERACIONES EN EL CARIOTIPO <ul><li>Las anomalías cromosómicas numéricas y estructurales son uno de los factores que contribuye más significativamente. Estas alteraciones cromosómicas, además de originar el RM, se asocian también a otro problemas. </li></ul><ul><li>En el RM se han encontrado alteraciones en prácticamente todos los cromosomas. Estas anomalías pueden ser, entre otras, pérdidas o ganancias de cromosomas enteros, de cromosomas parciales o de sólo una banda cromosómica, así como intercambios de fragmentos de un cromosoma con otro. </li></ul><ul><li>En la mayoría de los trabajos, la trisomía 21 es la principal causa del RM, seguida del síndrome X frágil. Aunque son menos frecuentes los casos de polisomía X e Y son entidades que deben tenerse en cuenta porque a veces pueden presentar un RM límite o leve. </li></ul>
  4. 4. ALTERACIONES SUBMICROSCÓPICAS <ul><li>Síndromes con microdeleción/microduplicación: </li></ul><ul><li>Muchos de los síndromes tipificados clínicamente están </li></ul><ul><li>causados por deleciones y más raramente por duplicaciones </li></ul><ul><li>submicroscópicas. </li></ul><ul><li>Los pacientes con deleciones tienden a presentar un retraso del desarrollo que varía desde leve hasta grave y un fenotipo conductual característico además de múltiples anomalías físicas. </li></ul><ul><li>Las duplicaciones se conocen menos, pero quizás el espectro clínico es más variable y más benigno en general, como la duplicación 22q11.2, que puede asociarse a problemas conductuales y/o déficit cognitivo. </li></ul>
  5. 5. <ul><li>Síndrome de Smith-Magenis: </li></ul><ul><li>Con anomalías congénitas múltiples, RM y problemas de sueño y de conducta, a menudo se asocia a una deleción intersticial 17p11.2. </li></ul><ul><li>Aproximadamente el 75% de los pacientes presentan una deleción común de 3,5 Mb, producida por la recombinación desigual de homólogos entre las secuencias repetitivas distal y proximal. </li></ul><ul><li>El 25% de las deleciones restantes presentan un tamaño que puede ser mayor o menor según el lugar de recombinación. </li></ul>
  6. 6. <ul><li>Síndrome de Wolf-Hirschhorn: </li></ul><ul><li>Caracterizado por presentar RM, epilepsia, </li></ul><ul><li>retraso de crecimiento y un aspecto facial </li></ul><ul><li>de casco de guerrero griego, se ha </li></ul><ul><li>encontrado recientemente una nueva </li></ul><ul><li>región WHSCR-2 dentro de la banda </li></ul><ul><li>4p16.3. </li></ul><ul><li>La haploinsuficiencia de un único gen </li></ul><ul><li>responsable, el WHSC1 descrito </li></ul><ul><li>hasta el momento, no es suficiente </li></ul><ul><li>para explicar todos los casos de </li></ul><ul><li>Wolf-Hirschhorn. </li></ul>
  7. 7. <ul><li>Síndrome de Sotos: </li></ul><ul><li>Caracterizado por hipercrecimiento, dificultades </li></ul><ul><li>de aprendizaje y unos rasgos faciales típicos, </li></ul><ul><li>se detecta la deleción 5p35.3. Esta deleción </li></ul><ul><li>incluye el gen NSD1 (10% de los casos en la </li></ul><ul><li>población no japonesa y 50% de los casos en la </li></ul><ul><li>población japonesa). </li></ul><ul><li>Síndrome de Kabuki: </li></ul><ul><li>Se trata de un síndrome autosómico dominante </li></ul><ul><li>de expresividad variable con factores </li></ul><ul><li>genéticos o ambientales modificadores. </li></ul><ul><li>Rasgos más característicos: cejas </li></ul><ul><li>muy altas, pestañas muy largas. Múltiples </li></ul><ul><li>malformaciones sistémicas y retraso </li></ul><ul><li>global del desarrollo. </li></ul>
  8. 8. <ul><li>Microdeleción 8p23: </li></ul><ul><li>Se asocia a la inversión-duplicación, </li></ul><ul><li>inv dup(8p), que es una alteración </li></ul><ul><li>estructural autosómica recurrente en la </li></ul><ul><li>población normal. </li></ul><ul><li>Generalmente esta microdeleción </li></ul><ul><li>deriva del cromosoma materno portador </li></ul><ul><li>de la inv dup(8p). El fenotipo de la </li></ul><ul><li>microdeleción es muy consistente y se </li></ul><ul><li>caracteriza por presentar dismorfia </li></ul><ul><li>facial, RM y problemas de comportamiento, </li></ul><ul><li>hipoplasia agenesia del cuerpo calloso y </li></ul><ul><li>problemas cardíacos: estenosis pulmonar valvular y </li></ul><ul><li>tetralogía de Fallot. </li></ul>
  9. 9. <ul><li>La prueba más utilizada es la FISH mediante sondas comerciales o construidas a partir de la clonación de secuencias de ADN en BAC (bacterial artificial chromosome . </li></ul>
  10. 10. ALTERACIONES SUBTELOMÉRICAS <ul><li>La mayoría de las regiones subteloméricas presentan una elevada concentración de genes y además son muy propensas a sufrir recombinaciones, siendo una de las causas significativas del RM idiopático, corresponden mayoritariamente a bandas G negativas. </li></ul><ul><li>La mayor proporción de alteraciones subteloméricas corresponde a las deleciones, las más comunes ocurren en 1p3, asociadas generalmente a RM leve. </li></ul>
  11. 11. ALTERACIONES INTERSTICIALES <ul><li>Los estudios que analizan el genoma global con técnicas de alta resolución en pacientes con RM idiopático, detectan que el porcentaje de anomalías es del 7-20%, y son las intersticiales más frecuentes que las subteloméricas . </li></ul>
  12. 12. CONCLUSIONES <ul><li>En el RM idiopático, las alteraciones cromosómicas visibles al microscopio representan entre el 3% y el 10% de los casos. </li></ul><ul><li>La proporción global de dichas alteraciones es mucho más alta cuando se tienen en cuenta las anomalías submicroscópicas. </li></ul><ul><li>Para conseguir una mayor detección de alteraciones crípticas es indispensable obtener cromosomas de alta resolución y utilizar técnicas moleculares tales como FISH, HR-CGH, array -CGH, MLPA y MAPH para avanzar en el conocimiento de la etiología del RM. </li></ul><ul><li>Que ayudará al diagnóstico de nuevos síndromes, para ofrecer un pronóstico y definir el riesgo de recurrencia en la descendencia y poder mejorar el tratamiento y prevención de éstos. </li></ul>
  13. 13. Durante los últimos 30 años se ha evidenciado un avance muy importante en las técnicas de análisis citogenético, en procedimientos obstétricos y en técnicas ecográficas, lo cual ha permitido la identificación de anomalías cromosómicas susceptibles de causar retraso mental (RM) antes de que éste se manifieste. Dichos estudios citogenéticos prenatales deben ser aplicados en gestantes con riesgo elevado de tener alteraciones cromosómicas y poder tener la opción de interrumpir el embarazo ante un feto con anomalías cromosómicas especialmente en las trisomías más comunes: 21, 18 y 13. IMPACTO DEL DIAGNÓSTICO PRENATAL EN LA PREVENCIÓN DEL RETRASO MENTAL DE CAUSA CROMOSÓMICA. ALTERACIONES CROMOSÓMICAS DETECTABLES MEDIANTE DIAGNÓSTICO PRENATAL
  14. 14. DETECCIÓN DE ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS EN GESTACIONES DE PADRES CON CARIOTIPO NORMAL (O DESCONOCIDO) <ul><li>El diagnóstico prenatal citogenético no puede ofrecerse a todas las gestantes por evidentes causas economicosanitarias y por el riesgo de pérdida fetal que entraña la aplicación de las técnicas invasivas obstétricas como la amniocentesis. </li></ul><ul><li>Es importante seleccionar gestantes con factores de riesgo elevado para las anomalías más comunes como las trisomías 21, 18 y 13. </li></ul><ul><li>La edad materna elevada ( >35 años ) fue el primer factor que se asoció con una mayor frecuencia del síndrome de Down y otras trisomías. </li></ul>
  15. 15. TRISOMÍA PREVIA <ul><li>Otro factor que incrementa el riesgo de tener un hijo con una trisomía es haber tenido ya un hijo anterior con trisomía, no necesariamente la misma. </li></ul><ul><li>La recurrencia de trisomía en la misma pareja puede deberse: </li></ul><ul><ul><li>Al azar, a causa del riesgo asociado a la edad materna. </li></ul></ul><ul><ul><li>A la existencia de un mosaico gonadal en uno de los progenitores. </li></ul></ul><ul><ul><li>A factores relacionados con un riesgo incrementado de error durante la meiosis, factor asociado con parejas jóvenes. </li></ul></ul>
  16. 16. DETECCIÓN ECOGRÁFICA DE ANOMALÍAS FETALES <ul><li>El papel de la ecografía en el diagnóstico prenatal es importante. </li></ul><ul><li>Se puede relacionar con las anomalías cromosómicas malformaciones o anomalías ‘mayores’ de la morfología fetal. </li></ul>
  17. 17. Los marcadores ecográficos son hallazgos ‘menores’ que pueden encontrarse en gestaciones normales, pero que se presentan con mayor frecuencia en fetos aneuploides Ejm :La presencia del pliegue nucal es el marcador más indicativo de trisomía 21 y el de mayor aplicación. Otros marcadores de aneuploidía son: la ausencia del ductus venoso, la ausencia del hueso nasal, fémur y húmero cortos entre otros.
  18. 18. MARCADORES BIOQUÍMICOS <ul><li>Se emplea el estudio de determinadas sustancias presentes en la sangre de la mujer embarazada a concentraciones alteradas si el feto es portador de una trisomía, y se consideran marcadores bioquímicos de dicha alteración cromosòmica. </li></ul><ul><li>Ejemplo el dosaje de la alfafetoproteina , primer marcador descrito con concentraciòn màs baja en gestaciones con sind. de Down. </li></ul><ul><li>Otros : fracciòn beta de la gondatrofina coriònica, el estriol y la inhibina A. </li></ul>
  19. 19. CRIBADO DEL SEGUNDO Y PRIMER TRIMESTRE <ul><li>Para evaluar de gestantes de riesgo elevado se utiliza la combinación de distintos marcadores bioquímicos y ecográficos y la edad materna, que se integran en una fórmula elaborada que da como resultado un riesgo específico a cada gestante. </li></ul><ul><li>A partir de un determinado índice de riesgo (1/270, 1/250, 1/200, dependiendo del centro de estudio) se ofrece el procedimiento invasivo para realizar el estudio cromosómico. </li></ul>
  20. 20. TRIPLE SCREENING (CRIBADO BIOQUÍMICO DEL SEGUNDO TRIMESTRE) <ul><li>Incluye el estudio de la determinación de la αFP y la βHCG en suero materno, a las que puede añadirse el estriol y/o la inhibina A. </li></ul>En mujeres gestantes > 38 años se les indica la amniocentesis y la presencia del pliegue nucal aumentado da un 75% de detecciòn del sindrome de Down.
  21. 21. CRIBADO DEL PRIMER TRIMESTRE (TEST COMBINADO) <ul><li>El test combinado incluye la determinación en suero materno a las 9-10 semanas de gestación de la fracción libre de la βHCG y de la PAPP-A (proteína plasmática A asociada a la gestación), y la medición de la translucencia nucal hacia las 12 semanas de gestación, también toma en cuenta la edad materna para calcular el riesgo y luego la mediciòn de la translucencia, para evaluar la necesidad del anàlisis citogenètico prenatal. </li></ul>
  22. 22. TEST INTEGRADO DEL PRIMER Y SEGUNDO TRIMESTRE <ul><li>Se trata de una estrategia distinta de cribado que incluye la determinación, en el primer trimestre (10 semanas), de la PAPP-A y de la translucencia nucal, y en el segundo trimestre (14-20 semanas) de la αFP, estriol, βHCG e inhibina A. </li></ul><ul><li>Todas estos datos junto con la edad materna se integran en el cálculo de riesgo, cuyo resultado se obtiene en el segundo trimestre de la gestación (útil para descartar sindrome de Down). </li></ul>
  23. 23. Detección de anomalías cromosómicas en gestaciones con un progenitor con cariotipo anómalo <ul><li>Progenitor portador de una anomalía numérica: </li></ul><ul><ul><li>Trisomia 21 (Sindrome de Down) -> 50% de riesgo para descendencia. </li></ul></ul><ul><ul><li>Trisomías autosómicas en mosaico -> El riesgo dependerá del grado de mosaicismo en los tejidos germinales. </li></ul></ul>
  24. 24. <ul><li>Progenitor portador de una anomalía estructural: </li></ul><ul><ul><li>Uno de los padres es portador de una reestructuración cromosómica equilibrada: Riesgo evidente de tener descendencia con desequilibrio genético -> malformaciones congénitas y/o retraso mental. </li></ul></ul><ul><ul><li>El cálculo de riesgo se basa, por un lado, en los datos empíricos publicados y, por otro lado, en la previsión del modo de segregación de la reestructuración cromosómica en la meiosis del portador y el estudio dentro de la propia familia. </li></ul></ul>
  25. 25. <ul><li>Traslocación robertsoniana </li></ul><ul><ul><li>Un cromosoma completo se adhiere a otro en el centrómero. El centromere es la parte de centro de un cromosoma que aparezca &quot;pellizcado&quot; entre los brazos &quot;p&quot; y &quot;q&quot;. </li></ul></ul>
  26. 26. <ul><li>Traslocación recíproca </li></ul><ul><ul><li>Dos cromosomas diferentes intercambian segmentos entre sí. </li></ul></ul><ul><li>Traslocación X-autosoma </li></ul><ul><ul><li>Traslocación recíproca entre el X y un autosoma consituye un caso muy especial. </li></ul></ul><ul><ul><li>Los varones suelen ser estériles. Las mujeres fértiles portadoras: el riesgo de descendencia desequilibrada es muy alto. </li></ul></ul>
  27. 27. <ul><li>Inversión </li></ul><ul><ul><li>Las inversiones se producen como consecuencia de dos roturas dentro del mismo cromosoma: El fragmento roto se reinserta al cromosoma, pero habiendo girado 180º. El cromosoma tiene la misma forma que el original pero el orden en que se encuentra la información genética ha cambiado. </li></ul></ul><ul><ul><li>Si el área invertida contiene el centrómero, se dice que la inversión es pericéntrica. Si la inversión se sitúa fuera el centrómero se dice que la inversión es paracéntrica. </li></ul></ul>
  28. 28. HALLAZGOS INESPERADOS DE ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS <ul><li>Dificultades para establecer la correlación entre el cariotipo y el fenotipo. </li></ul><ul><li>Previsión de un posible retraso mental si la gestación llega a término. </li></ul>
  29. 29. <ul><li>Mosaicos: </li></ul><ul><ul><li>El hallazgo de una trisomía autosómica en mosaico con una línea celular normal es un hecho bastante frecuente en los cultivos de líquido amniótico. </li></ul></ul><ul><ul><li>No es posible predecir el fenotipo resultante con total seguridad, puesto que depende de: tipo de trisomía, proporción de células anómalas y distribución de las líneas celulares entre los distintos tejidos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Las trisomia más comunes (13, 18 y 21) en mosaico comportan un riesgo muy alto de alteraciones fenotípicas. Las trisomías 2, 16 y 22 en mosacico están asociadas a un mayor riesgo de anomalía fenotípica en el feto o recién nacido. </li></ul></ul><ul><ul><li>En las vellocidades coriales, la mayoría de trisomias en mosaico se encuentran únicamentes en la placenta. Estos mosaicos pueden tener consecuencias “patológicas” en el feto en determinadas situaciones. </li></ul></ul>
  30. 30. <ul><li>Alteraciones estructurales aparentemente equilibradas de novo </li></ul><ul><ul><li>La detección de una alteración cromosómica estructural inesperada es un hecho frecuente en los programas de diagnóstico prenatal: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Equilibrada -> El riesgo de anomalía fenotípica es muy bajo. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Desequilibrada -> El riesgo es alto, dependerá de la identificación precisa del fragmento duplicado y/o delecionado. </li></ul></ul></ul>
  31. 31. <ul><ul><li>Ante el hallazgo de una alteración de este tipo es recomendable la utilización de las técnicas de citogenética y genética moleculares (FISH, CGH, arrays, MLPA, etc.) </li></ul></ul><ul><ul><li>Determinandas traslocaciones recíprocas de novo representan un riesgo mayo de anomalía fenotípica: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Reorganizaciones complejas -> Aumento del riesgo cuanto mayor es el número de puntos de rotura. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Traslocaciones X.autosoma -> El estudio de la inactivación de los cromosomas X en los fetos femeninos es imprescindible para la predicción del fenotipo. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Anomalía fenotípica para las traslocaciones robertsonianas de novo: El riesgo viene dado por la posibilidad de disomía uniparental. </li></ul></ul>
  32. 32. <ul><li>Marcadores de novo </li></ul><ul><ul><li>El hallazgo de un cromosoma marcador o ESAC (extra strucutrally abnormal chromosome) de novo requiere su identificación mediante alguna de las técnicas de citogenética o genética moleculares citadas, puesto que la repercusión fenotípica depende del cromosoma de origen y del tamaño del marcador. </li></ul></ul><ul><ul><li>Puede oscilar entre la inocuidad y graves alteraciones morfológicas. </li></ul></ul>
  33. 33. <ul><ul><li>Algunos marcadores presentan fenotipos característicos que incluyen retraso mental: los isocormosomas del brazo corto del 5, del 8, del 9, del 12 y del 18, y los isodicéntricos o inv dup del 15 y del 22, que son los más frecuentes. </li></ul></ul><ul><ul><li>El idic se describe como el más frecuente de los marcadores (heredados como de novo) y el único cuya frecuencia aumenta con la edad materna. </li></ul></ul><ul><ul><li>Otros marcadores pueden ser del tipo anillo y proceder de cualquier cromosoma. </li></ul></ul><ul><ul><li>Es fundamental la exploración ecográfica y la consulta bibliográfica. </li></ul></ul>
  34. 34. <ul><li>Conclusión </li></ul><ul><ul><li>Importancia del diagnóstico prenatal en la prevención del retraso mental de causa cromosómica. </li></ul></ul>
  35. 35. GRACIAS Preguntas, Dudas, Comentarios, Sugerencias, Críticas,… [email_address]

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