1. ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
16) AGENTES ANESTÉSICOS GERAIS
Os anestésicos gerais são usados clinicamente em 2) diminuição da resposta pós-sináptica por hiperpolarização
procedimentos cirúrgicos para tornar o paciente inconsciente da membrana através da ativação dos canais de K+; e
e insensível à estimulação dolorosa. São administrados
3) ativação direta dos receptores GABAa aumentando o
sistemicamente e exercem seus principais efeitos sobre o
fluxo de cloreto.
sistema nervoso central, diferente dos anestésicos locais, que
atuam ao bloquear a condução de impulsos nos nervos A região do cérebro mais sensível aos anestésicos
sensoriais periféricos. parece ser constituída pelos núcleos de transmissão
sensoriais talâmicos e pela camada profunda do córtex para
Os anestésicos podem ser divididos didaticamente em
a qual se projetam esses núcleos. Isto constitui a via seguida
duas classes, conforme sua via de administração: anestésicos
pelos impulsos sensoriais que alcançam o córtex , razão pela
inalatórios e anestésicos intravenosos. Os anestésicos
qual a ocorrência de inibição pode resultar em falta de
inalatórios geralmente são utilizados para a manutenção da
percepção do estímulo sensorial. À medida que aumenta a
anestesia. Os anestésicos intravenosos são empregados para
concentração de anestésico, todas as funções cerebrais são
induzir a anestesia, fornecer anestesia complementar ou
afetadas, incluindo o controle motor e a atividade reflexa, a
permitir anestesia nos procedimentos operatórios curtos.
respiração e a regulação autônoma. Por conseguinte, não é
Nas últimas décadas, foram reunidas evidências possível identificar um local alvo fundamental no cérebro,
consideráveis de que o principal alvo molecular de muitos responsável por todos os fenômenos da anestesia.
anestésicos gerais é o canal de cloreto-receptor GABAa, um
O estado anestésico, para fins clínicos consiste
importante mediador de transmissão sináptica inibitória. Os
em três componentes principais, que são a perda da
anestésicos inalatórios, os barbitúricos, os
consciência, a analgesia e o relaxamento muscular. Na
benzodiazepínicos, o etomidato e o propofol facilitam a
prática, esses efeitos são produzidos mais com uma
inibição mediada pelo GABA.
combinação de drogas do que com um agente anestésico
Além das ações sobre os canais de cloreto-GABA, foi único. Um procedimento comum seria produzir rápida
relatado que os anestésicos inalatórios causam inconsciência com um agente de indução por via intravenosa
hiperpolarização da membrana através da ativação dos (tiopental), manter a inconsciência e produzir analgesia com
canais de potássio regulados por ligantes. um ou mais agentes inalatórios (óxido nitroso, halotano),
que poderiam ser suplementados com um agente analgésico
Os neurônios na substância gelatinosa do corno dorsal
intravenoso (um opiácido), e produzir paralisia muscular
da medula espinhal são muito sensíveis à concentração
com um bloqueador neuromuscular (antracúrio).
relativamente baixa de anestésicos. A interação com
neurônios nessa região interrompe a transmissão sensitiva no A técnica anestésica varia, dependendo do tipo
trato espinotalâmico, incluindo a transmissão de estímulos proposto de intervenção diagnóstica, terapêutica ou
nociceptivos (sistema do portão). cirúrgica. Para procedimentos menores, utiliza-se a
denominada anestesia monitorizada ou sedação consciente,
Em nível celular, o efeito dos anestésicos consiste
que consiste na administração de sedativos por via oral ou
principalmente em inibir a transmissão sináptica, não sendo
parenteral em associação a anestésicos locais. Essa técnica
provavelmente importante na prática nenhum efeito sobre a
proporciona analgesia profunda, enquanto o paciente
condução axonal. A inibição na transmissão sináptica pode
conserva sua capacidade de manter as vias aéreas
ser devida a uma redução da liberação de
desobstruídas e de responder a comandos verbais. Para
neurotransmissores, inibição da ação do transmissor ou
procedimentos cirúrgicos mais extensos, a anestesia
redução da excitabilidade da célula pós-sináptica. Embora
frequentemente inclui a administração pré-operatória de
todos os três efeitos tenham sido descritos, a maioria dos
benzodiazepínicos, indução da anestesia com tiopental ou
estudos sugere que a redução da liberação de transmissor e a
propofol por via intravenosa e manutenção da anestesia com
resposta pós-sináptica diminuída constituem os principais
uma associação de fármacos anestésicos inalatórios e
fatores.
intravenosos.
De modo simplificado, podemos dizer que os
Efeitos farmacológicos dos agentes anestésicos:
anestésicos gerais agem em nível celular através de
interações com componentes da membrana (ainda não A anestesia envolve três alterações neurofisiológicas
totalmente identificados) que por sua vez alteram a ação dos principais: perda da consciência, perda da resposta a
canais de íons regulados por ligantes. Além disso, o estímulos dolorosos e perda dos reflexos.
principal alvo de muitos anestésicos gerais é o canal de
Em doses supra-anestésicas, todos os agentes
cloreto mediado pelos receptores GABAa. De tudo isso
anestésicos podem causar morte em conseqüência da perda
resulta a inibição da transmissão sináptica em locais
dos reflexos cardiovasculares e da paralisia respiratória.
específicos do SNC, uma vez que ocorre:
Em nível celular, os agentes anestésicos afetam mais a
1) a redução da liberação de transmissores excitatórios;
transmissão sináptica do que a condução axonal. Tanto a
liberação de transmissores excitatórios quanto a resposta dos
1 Marcelo A. Cabral

2. ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
receptores pós-sinápticos são inibidas. A transmissão
Efeitos sobre o sistema cardiovascular:
inibitória mediada pelo GABA é potencializada por alguns
anestésicos. O halotano, o desfluano, o enflurano e o sevoflurano
reduzem a pressão arterial média em proporção direta à sua
Embora todas as partes do sistema nervoso sejam
concentração alveolar.
afetadas pelos agentes anestésicos, os principais alvos
Os anestésicos inalatórios alteram a freqüência cardíaca
parecem ser o hipotálamo, o córtex e o hipocampo.
diretamente ao alterar a freqüência de despolarização do
A maioria dos agentes anestésicos provoca depressão nodo sinusal, ou, indiretamente, ao deslocar o equilíbrio da
cardiovascular através de efeitos sobre o miocárdio e os atividade do sistema nervoso autônomo. Com freqüência
vasos sanguíneos, bem como no sistema nervoso. Os agentes verifica-se a ocorrência de bradicardia com o uso do
anestésicos halogenados provavelmente causam disritmias halotano, provavelmente através de uma estimulação vagal.
cardíacas, acentuadas pelas catecolaminas circulantes. Quando o nervo vago é estimulado, ocorre a liberação de
acetilcolina que ativa os receptores muscarínicos M2. A
Agentes anestésicos inalatórios: acetilcolina diminui a corrente de entrada de Ca+ durante o
Anestésicos inalatórios são administrados por via platô do potencial de ação; e aumenta a corrente de saída de
inalatória nas fases de indução e manutenção da anestesia. K+, portanto encurtando a duração do potencial de ação e
Incluem o halotano, enflurano, isoflurano, sevoflurano e diminuindo indiretamente a corrente de entrada de cálcio.
desflurano e óxido nítroso. Juntos, esses dois efeitos diminuem a quantidade de Ca+ que
penetra nas células atriais durante o potencial de ação,
Os pulmões constituem a única via quantitativamente diminuindo o cálcio disparador e diminuindo a quantidade
importante através da qual os anestésicos inalatórios de Ca+ liberado do retículo sarcoplasmático.
penetram no corpo e dele saem. Os anestésicos inalatórios Todos os anestésicos inalatórios tendem a aumentar a
são, sem exceção, moléculas lipossolúveis pequenas, que pressão atrial direita de um modo relacionado à dose,
atravessam com grande facilidade a membrana alveolar. Por refletindo a depressão da função miocárdica.
conseguinte, é a velocidade de liberação da droga para os
pulmões e a partir deles, através do ar inspirado e da Efeitos respiratórios:
corrente sanguínea, que determina o comportamento cinético À exceção do óxido nitroso, todos os anestésicos
global de um anestésico. A razão pela qual os anestésicos inalatórios atualmente utilizados provocam diminuição dose-
variam quanto ao seu comportamento cinético é que suas dependente do volume corrente e aumento da freqüência
solubilidades relativas no sangue e na gordura corporal respiratória. Todos os anestésicos inalatórios são depressores
variam de uma droga para a outra. A profundidade da respiratórios, sendo o sevoflurano e o enflurano os mais
anestesia é determinada pelas concentrações dos anestésicos depressores.
no sistema nervosos central, e este, por conseguinte, é
diretamente proporcional à presão parcial inspirada (PI). Os anestésicos inalatórios também deprimem a função
mucociliar nas vias aéreas. Por conseguinte, a anestesia
As velocidades de indução e a de recuperação são prolongada pode levar a um acúmulo de muco, resultando
determinadas por duas propriedades do anestésico: posteriormente em atelectasia (colapso de um segmento, lobo ou
solubilidade no sangue (medida pelo coeficiente de todo o pulmão) e infecções respiratórias.
partição sangue/gás que mede sua afinidade relativa pelo
sangue em comparação com o ar) e lipossolubilidade. Outros efeitos:
Os agentes com baixos coeficientes de partição Os anestésicos inalatórios diminuem a taxa metabólica do
sangue/gás, ou seja, baixa solubilidade no sangue, produzem cérebro. Todos os anestésicos inalatórios diminuem em graus
rápida indução e também rápida recuperação (óxido nitroso, variáveis, a taxa de filtração glomerular e o fluxo plasmático
desflurano), enquanto que os agentes com coeficientes de renal efetivo. Eles também reduzem o fluxo sanguíneo hepático,
partição sangue/gás elevados apresentam indução e variando de 15 a 45% do fluxo pré-anestesia.
recuperação lentas (halotano).
Toxicidade:
Os fármacos que possuem pequeno coeficiente
Os anestésicos gerais são fármacos perigosos, haja vista
sangue/gás também possuem menor potência anestésica.
que não possuem antagonistas farmacológicos para neutralizar
Os agentes com alta lipossolubilidade (halotano) níveis acidentalmente altos administrados ao paciente, e
acumulam-se gradualmente na gordura corporal e podem também por possuírem uma estreita janela terapêutica.
produzir ressaca prolongada se forem utilizados para uma
O halotano pode raramente causar hepatite grave num
operação de longa duração.
pequeno subgrupo de pacientes, que pode ser fatal.
Alguns anestésicos halogenados (halotano e
O metabolismo do enfurano e do sevoflurano resulta na
metoxiflurano) são metabolizados. Isto não é muito
formação de íons de fluoreto, levantando a questão de
importante na determinação de sua duração de ação, porém
nefrotoxicidade desses anestésicos.
contribui para a toxidade.
A hipertermia maligna é um distúrbio genético
A administração de respiração artificial com oxigênio
autossômico dominante dos canais de Ca+ dos retículos
diminui o tempo necessário para a recuperação de um estado
sarcoplasmáticos do músculo esquelético que afeta
anestésico.
indivíduos suscetíveis submetidos a anestesia geral com
agentes inalatórios e relaxantes musculares. Na síndrome da
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3. ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
hipertermia maligna ocorre saída descontrolada de Ca+ dos
retículos, o que causa o rápido início de taquicardia e
hipertensão, rigidez muscular intensa (tetania), hipertermia, consciência, com hipotensão mínima, sem alteração na
hipercalemia e desequilíbrio ácido-básico com acidose. A freqüência cardíaca e com baixa incidência de apnéia.
hipertermia maligna representa uma causa rara, porém Mecanismo de ação: facilita a inibição mediada pelo GABA.
importante, de morbidade e mortalidade por anestésicos. O
tratamento consiste na administração de dantroleno (que
O propofol também se assemelha ao tiopental nas suas
impede a liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático) e
propriedades; entretanto, tem a vantagem de sofrer
medidas apropriadas para reduzir a temperatura corporal e
metabolismo muito rapidamente, permitindo assim rápida
restaurar o equilíbrio eletrolítio e ácido-básico.
recuperação sem qualquer efeito de ressaca. A ocorrência de
Agentes anestésicos intravenosos: náusea e vômito no pós-operatório é menos comum. Ele
provoca acentuada redução da pressão arterial sistêmica
Os agentes anestésicos intravenosos pertencem a
durante a indução da anestesia, além de exercer efeitos
diferentes grupos farmacológicos, com estruturas químicas e
inotrópicos negativos acentuados sobre o coração.
mecanismos de ação diversificados. Compreendem os
Mecanismo de ação: facilita a inibição mediada pelo GABA.
barbitúricos (tiopental, metoexital), benzodiazepínicos
(midazolam, diazepam e lorazepam), propofol, etomidato, A cetamida não exerce seus efeitos através da
cetamida e analgésicos opióides (fentanil, sufentanil, facilitação da função do receptor GABAa, todavia pode
alfentanil, remifentanil, meperidina e morfina). atuar através do antagonismo da ação do neurotransmissor
excitatório, o ácido glutâmico, sobre o receptor NMDA. É o
Até mesmo os anestésicos inalatórios de ação mais
único anestésico intravenoso que possui propriedades
rápida, como o óxido nitroso, levam alguns minutos para
analgésicas e produz estimulação cardiovascular. Em geral,
agir, causando um período de excitação antes de a anestesia
a frequência cardíaca, a pressão arterial e o débito cardíaco
ser produzida. Já os anestésicos intravenosos atuam muito
estão significativamente aumentados. A cetamida produz
mais rapidamente, produzindo inconsciência em cerca de 20
estimulação cardiovascular através de excitação do sistema
segundos, logo que a droga atinge o cérebro a partir de seu
nervoso simpático central e, possivelmente, inibição da
local de injeção. Normalmente o tiopental, etomidato e o
recaptação de noradrenalina nas terminações nervosas
propofol são utilizados para indução da anestesia.
simpáticas. Este fármaco aumenta acentuadamente o fluxo
Outras drogas utilizadas como agentes de indução por sanguíneo cerebral, o cosumo de oxigênio e a pressão
via intravenosa incluem certos benzodiazepínicos, como o intracraniana, sendo potencialmente perigoso para aqueles
diazepam e o midazolam, que atuam menos rapidamente pacientes com pressão intracraniana já aumentada. Em
que as drogas citadas anteriormente, e possuem propriedades virtude da elevada incidência de fenômenos psíquicos pós-
sedativas e amnésicas. Mecanismo de ação: ativação dos operatórios associados ao seu uso, a cetamida não é
receptores GABAa. comumente utilizada em cirurgia geral.
Os analgésicos opióides em altas doses têm sido
utilizados para obter anestesia geral, particularmente em
pacientes submetidos à cirurgia cardíaca ou outra cirurgia de
grande porte, quando a reserva circulatória é mínima. Os
opióides causam analgesia por ativar as vias descendentes da
dor, por inibir a transmissão aferente do corno dorsal e por
inibir a excitação das terminações nervosas sensoriais da
periferia.
O droperidol, um antagonista da dopamina
relacionado com os agentes psicóticos pode ser utilizado em
combinação com um analgésico opiácido, como o fentanil
para produzir um estado de sedação profunda e analgesia
(conhecido como neuroleptanalgesia), em que o paciente
permanece responsivo a comandos e questões simples, mas
não responde a estímulos dolorosos nem tem qualquer
lembrança do procedimento. Essa técnica é utilizada para
pequenos procedimentos cirúrgicos, como endoscopia.
O tiopental pertence à classe dos barbitúricos
depressores do sistema nervoso central, sendo o único de
maior importância em anestesia. As ações do tiopental sobre
o sistema nervoso são muitos semelhantes à dos anestésicos
inalatórios, embora não possua nenhum efeito analgésico.
Mecanismo de ação: ativação dos receptores GABAa.
O etomidato passou a ser preferido ao tiopental em
virtude de sua maior margem entre a dose anestésica e a
dose necessária para produzir depressão respiratória e
cardiovascular. Este fármaco produz rápida perda de
3 Marcelo A. Cabral

4. ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
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4 Marcelo A. Cabral