FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
Ciencias Básicas: Farmacología
Antiamebiásicos, Antihelmínticos,
Trichomonicidas, Antivirales,...
CONTENIDO
I. Antiamebiásicos
II. Trichomonicidas
III. Antihelmínticos
IV. Antivirales
V. Antimicóticos
Antiamebiásicos y Trichomonicidas
Protozoarios
 Entoamoeba histolytica
 Trichomonas
 Giardia lamblia
ANTIPROTOZOARIOS
H...
Antiamebiásicos
Amebicidas de acción
intestinal (luminal) o
de contacto
1. Hidroxiquinoleinas
halogenadas
2. Dicloroacetam...
Antiamebiásicos
y
Trichomonicidas
METRONIDAZOL:
MECANISMO DE ACCION
 Pro-droga
 Requiere activación por
reducción del gr...
Antiamebiásicos y Trichomonicidas
METRONIDAZOL
INDICACIONES
1. Entoamoeba histolytica
2. Trichomonas
POSOLOGIA DE METRONID...
Antiamebiásicos y Trichomonicidas
METRONIDAZOL
Contraindicaciones:
 Evitar alcohol: efecto antibuse o disulfiram
(nauseas...
Antiamebiásicos y Trichomonicidas
METRONIDAZOL
Educación al paciente:
Sabor metálico
orina marrón-negra
Evitar alcohol
...
CONTENIDO
I. Antiamebiásicos
II. Trichomonicidas
III. Antihelmínticos
IV. Antivirales
V. Antimicóticos
Antihelminticos:
clasificación según mecanismo de Acción
1. Metabolismo energetico y/o
Carbohidrato
a) Inhibición de capta...
Antihelminticos:
clasificación según mecanismo de Acción
2. Interferencia con polimerización de
microtubulos: Benzoimidazo...
Antihelminticos: clasificación según mecanismo de Acción
Benzoimidazoles: mecanismo de interferencia con la
polimerizacion...
Antihelminticos:
clasificación según mecanismo de Acción
3. Trastornos en la función de
membrana
 Dieltilcarbamazine: des...
Antihelminticos:
clasificación según mecanismo de Acción
4. Función Neurotransmisora
A. Fármacos que afectan la
neurotrans...
Antihelminticos: clasificación según mecanismo de Acción
Pirantel y levamisol: estimulacion de los receptores nicotinicos
...
Antihelminticos:
clasificación según mecanismo de Acción
4. Función Neurotransmisora
B. Fármacos que afectan canales
ionic...
Antihelminticos: clasificación según mecanismo de Acción
Piperazina: agonista de receptores inhibitorios GABA
parasitario
Antihelminticos: clasificación según mecanismo de Acción
Ivermectina: Apertura de canales de cloro mediados por glutamato
...
Nematodos
intestinales
Primera opción alternativa
Ascaris
lumbricoides
Albendazol 400mg PO X 1
dosis ó
Mebendazole 100mg P...
Nematodos
intestinales
Primera opción alternativa
Necator americano
y ancilostoma
duodenalis
Albendazol 400mg PO X 1 dosis...
cestodos Primera opción alternativa
Equinococcus
granuloso (quiste
hidatidico)
Drenaje + albendazole 400mg
bid x 28d (si h...
Fármacos RAMs
Albendazol Leve: nauseas, vómitos y cefalea.
Mebendazol Raro: dolor abdominal, nausea, diarrea. Contraindica...
CONTENIDO
I. Antiamebiásicos
II. Trichomonicidas
III. Antihelmínticos
IV.Antivirales
V. Antimicóticos
Antivirales
Antibacterianos
 Muchos fármacos
 Alta selectividad
Antivirales
 Metabolismo asociado con la célula huésped...
Antivirales
Problema mas importante
 Selectividad
Otro problemas
 Toxicidad
 Eliminación rápida
 Metabolismo rápido
 ...
¿Tenemos antivirales para todos los virus?
Herpesvirus
 Virus del herpes simple
 Virus varicella zoster
 Citomegaloviru...
Antivirales: ¿Por qué los necesitamos todavía?
Hasta el momento ningún antiviral inhibe
completamente la replicación viral...
Antivirales: Lugar de acción
Enzimas Virales
Polimerasas de Acido Nucleico
DNA-dependent DNA polymerase - DNA viruses
RNA-...
Antivirales HIV: dianas
Inhibidores de la penetración (fusion) y adsorción
 Inhibidores de fusión, antagonistas de receptores CCR5
Inhibidores de...
Inhibidores de la Fusión
Nueva Familia de Antirretrovirales
desarrollados para bloquear al VIH
antes de su entrada en la c...
Inhibidores de fusión
 Son análogos del HR2 (dominio de la
gp41)
 Se unen al HR1 impidiendo la fusión
de las membranas
...
ENFUVIRTIDA (T-20)
 Absorción mantenida con biodisponibilidad del
84% (en inyección subcutánea abdominal
 Presentación: ...
Ventajas de los Inhibidores de la
Fusión
 Nueva diana  nuevo frente de ataque al
VIH
– Efectividad frente a cepas de VIH...
ANTIVIRALES
Inhibidores de descapcidacion
•Amantadina
•rimantadina
Inhibidores de liberación viral
• Inhibidores de neuram...
Hemaglutinina (H):
Facilita la unión del virus a su receptor celular, el ácido
siálico (le permite entrar a las células).
...
ANTIVIRALES: Virus de la Influenza A (H1N1)
Class/agent Brand name Route
M2 inhibitors
Amantadine
Rimantadine
Symmetrel
Fl...
ANTIVIRALES:Inhibidores de
descapcidacion
 Amantadina: 1966
rimantadina: 1993
 Efectivo solo para virus Influenza A
 Va...
Treanor et al. JAMA 283 ;2000
OSELTAMIVIR :
efecto sobre el retorno a la actividad normal
Time to return to normal
health ...
6 12 24 36
0
2
4
6
8 Impaired activity
Impaired health
Fever
Time to treatment (hours)
Reductioninduration
(days)
Aoki et ...
Mecanismo de resistencia a oseltamivir
INHIBIDORES DE NEURAMINIDASA: Oseltamivir
Anne Moscona, Neuraminidase Inhibitors for Influenza.N Engl J Med 2005;353:1363-73.
Inhibidores de la penetración (fusion) y adsorción
 Inhibidores de fusión, antagonistas de receptores CCR5
Inhibidores de...
Antivirales
Inhibidores de síntesis de
RNA
Interferon
ribavirin
Fig. 1: Life cycle of hepatitis C virus in the hepatocyte and mechanism of action of alpha-2b
interferon and ribavirin.
Gu...
Antivirales
Inhibidores de síntesis de RNA
Interferon
Ribavirin
Uso en Hepatitis cronica B y C
Inhibidores replicación de genoma
Inhibidores replicación de
genoma
- antivirales para Virus
Herpes virus
Antivirales: Mecanismo de Acción
Herpesvirus
 HSV-1 (Herpes simplex virus)
 HSV-2
 VZV (Varicella-Zoster Virus)
 CMV (Cytomegalovirus)
 EBV (Epstein-B...
Inhibidores replicación de
genoma: antivirales para Virus
Herpes simplex
 Síntesis de acido Nucleico
 Polimerasa son cod...
Aciclovir: Mecanismo Acción
 Es necesaria activación del fármaco
 Activo solo en THYMIDINE KINASE del
propio virus (HSV)...
Aciclovir: Mecanismo Acción
 Termina la cadena ADN
viral
Selectivo
 Virus fosforila aciclovir
Inhibe:
Herpes simplex vir...
Aciclovir: Mecanismo Acción
Antivirales para Herpesvirus
Antiviral Mecanismo acción indicacion farmacocinetica
Aciclovir Metabolizado a trifosfato
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Antivirales para Herpesvirus: RAMs
Antiviral Reacciones adversas Medicamentosas
Aciclovir <2%: Nefropatia reversible: cris...
Inhibidores replicación de genoma
 Inhibidores de la Transcriptasa reversa
del virus
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Provirus
Proteins
RNA
DNA
RNA
DNA
DNA
RT
Viral protease
Reverse
transcriptase
RNA
RNA
DNA
DNA
DNA
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Muchos antivirales son analogos de nucleosidos
Nucleotidos Nucleosidos
 Adenine Adenosine
 Guanine Guanosine
 Cytosine ...
Inhibidores nucleósidos de la
transcriptasa reversa
(INTR)
Inhibidores nucleósidos de la
transcriptasa reversa (INTR)
En este grupo se incluyen:
 zidovudina (AZT)
 Lamivudina (3TC...
Esta clase de drogas comparte las siguientes
características:
 Se pueden tomar antes o después de los
alimentos (excepto ...
Inhibidores nucleósidos de
la transcriptasa reversa
(INTR)
Zidovudina (AZT)
 Los efectos adversos mas comunes incluyen:
a...
Inhibidores nucleósidos de la
transcriptasa reversa (INTR)
Lamivudina (3TC o Epivir)
 Son poco comunes los efectos advers...
 El Didanosine (ddI o videx)
 Estavudina (d4t)
Efecto adverso más común :
Neuropatía perférica ( hormigeos y
calambres)
...
Inhibidores NO nucleóSidos
de la transcriptasa reversa
Inhibidores no nucleósidos
de la transcriptasa reversa (INNTR)
Pertenecen a esta clase:
 Nevirapina (NVP, Viramune)
 Efa...
RAMs Efecto de clase
• todos pueden causar:
– Toxicidad mitocondrial
– Acidosis Lactica
– Pancreatitis
– Neuropatia Perife...
Inhibidores de ensamblaje
de virus
Inhibidores de proteasa
Antivirales: Mecanismo de Acción
Inhibidores de Proteasa
PI
 Ritonavir, Indivavir, Saquinavir tab,
Fosamprenavir, Nelfinavir, Lopinavir/r,
Atazanavir, Tip...
RT
Provirus
Proteins
RNA
DNA
RNA
DNA
DNA
RT
Viral protease
Reverse
transcriptase
RNA
RNA
DNA
DNA
DNA
Fusion and entry
Inte...
Inhibidores de Proteasa: Mecanismo de Acción
IP actuaria como un “peptidomimetico” pero inactiva proteasa viral
PI: class effects
• All may cause:
– Hyperlipidemia
– Hyperglycemia
– Fat redistribution
– CYP 3A4 inhibitors
– multiple d...
Esta clase de drogas comparte las siguientes características:
 Todos los IPs pueden causar intolerancia gastrointestinal....
Inhibidores de Proteasa
(IP)
Efecto de clase
Hiperglicemia
lipodistrofia
Hiperlipidemia
Redistribución de grasa
corporal
I...
Antirretrovirales: 2012
TARGA
 Terapia
 AntiRetroviral
 Gran
 Actividad
Es el régimen utilizado en los pacientes con SIDA, con
el que se esper...
Terapia
TARGA
Tratamiento
Antirretroviral
de Gran
Actividad
(TARGA):
EFICACIA
Terapia TARGA Tratamiento
Antirretroviral de Gran Actividad
(TARGA)
Nevirapina (NVP),
Efavirenz (EFV),
stavudina (d4T)
AZT...
CONTENIDO
I. Antiamebiásicos
II. Trichomonicidas
III. Antihelmínticos
IV. Antivirales
V. Antimicóticos
Antimicóticos: desarrollo
Antimicóticos
SISTEMICOS
 Amfotericina B
(Polyene antibiotics)
 Flucytosine
(Antimetabolitos)
 Azoles
– Ketoconazole
– ...
MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOS
Integración
dentro de la
membrana
celular
•Polienos:
Anfotericina B
División
Celular:
•Gri...
Antimicóticos sistémicos: Mecanismo de Acción
Antimicoticos
1. Polienos (anfotericin B, Nistatina)
2. Azoles (imidazoles y triazoles)
3. Equinocandinas: caspofungin
4. ...
Célula fúngica. Membrana y pared celular
Humano= colesterol
Hongo= ergosterol
MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOS
Polienos:
• Anfotericin B
 Nistatina
Union a
ergosterol
desporaliza
membrana y
forma poro...
MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOS
AZOLES
(imidazoles y
triazoles)
Inhiben citocromo p-
450 3-A
dependiente de
enzima 14-alfa...
MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOS
Alilaminas
Terbinafina
• Inhibe síntesis
ergosterol
• Inhibe enzima
escualeno
epoxidasa
MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOS
Azoles y Alilaminas
Interacción
medicamentosa
con otros
fármacos por
mecanismo de
metaboli...
MECANISMO ACCION:
ANTIMICOTICOS Equinocandinas
caspofungin
• Inhibidor de
sintesis de glucan
por inhibicion de
enzima
1,3b...
Son agentes anfipáticos (extremos hidrofóbico e hidrofílico), que de manera
general se intercalarían en las membranas, gen...
Polienos (anfotericin B, Nistatina):UTILIDAD CLINICA
Anfotericin B
Pese a su gran toxicidad*, sobre todo desde el punto de...
Polienos:
anfotericin B
REACCIONES
ADVERSAS
NEFROTOXICIDAD
Constricción
de arteriola
aferente:
disminucion
de filtracion
g...
Polienos: anfotericin B
REACCIONES ADVERSAS
 Cefalea
 Trastornos gastrointestinales diversos
 Fiebre, escalofríos, male...
Azoles
(imidazoles y
triazoles)
Mecanismo de Accion
Acetyl CoA
Squalene
Lanosterol
(ergosterol)
Allylamine
drugs
Azoles
Sq...
Azoles
Imidazoles
Miconazol
y
Clotrimazol
 tratamiento
de micosis
superficiales.
Ketoconazol
Farmacocinetica y
Farmacodin...
Azoles
Triazoles
Fluconazol
 Biodisponibilidad
Administracion VO y EV.
 Distribucion: buena,
incluye LCR (Uso en
meningi...
Azoles: Triazoles
Uso clinico
Fluconazol
 Infecciones por candida
oral o vaginal que no
responden a clotrimazole
o nistat...
Azoles: interacciones
Equinocandinas: caspofungin
FARMACOCINÉTICA
 Caspofungin
 Lipopéptido
hidrosoluble
semisintético,
derivado de
fermentaci...
Equinocandinas: caspofungin
FARMACOCINÉTICA
La eliminación de
caspofungin es lenta. La
eliminación plasmática
es de 9,85 a...
Equinocandinas: caspofungin
Indicaciones
aspergilosis invasiva
en pacientes adultos que son refractarios o intolerantes
a ...
Equinocandinas: caspofungin
reacciones adversas
•reportadas con mayor frecuencia son: fiebre,
escalofríos, nauseas, vómito...
Flucitosina
Mecanismo de Acción
 Flucitosina es incorporada a la célula
fúngica gracias a la acción de la una
permeasa (l...
Flucitosina
FARMACOCINETICA
 Absorcion: VO.
 Se distribuye por todo el
cuerpo, LCR, humor
acuoso, articulaciones y
liqui...
Griseofulvina
Mecanismo de Acción
Detención de la mitosis
del hongo al
interaccionar con los
microtúbulos, puede
considera...
Griseofulvina
REACCIONES ADVERSAS
 Cefalea intensa (15 - 20
%)
 SNC: Neuritis periférica,
letargo, confusión, fatiga,
sí...
Fármaco 5 antivirales antimicoticos dr oscanoa 2012
Fármaco 5 antivirales antimicoticos dr oscanoa 2012
Fármaco 5 antivirales antimicoticos dr oscanoa 2012
Fármaco 5 antivirales antimicoticos dr oscanoa 2012
Fármaco 5 antivirales antimicoticos dr oscanoa 2012
Fármaco 5 antivirales antimicoticos dr oscanoa 2012
Fármaco 5 antivirales antimicoticos dr oscanoa 2012
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  1. 1. FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Ciencias Básicas: Farmacología Antiamebiásicos, Antihelmínticos, Trichomonicidas, Antivirales, Antimicóticos: Farmacocinética, farmacodinamia y farmacosología Docente: Dr. Teodoro J. Oscanoa
  2. 2. CONTENIDO I. Antiamebiásicos II. Trichomonicidas III. Antihelmínticos IV. Antivirales V. Antimicóticos
  3. 3. Antiamebiásicos y Trichomonicidas Protozoarios  Entoamoeba histolytica  Trichomonas  Giardia lamblia ANTIPROTOZOARIOS Hidroxiquinolinas halogenadas  Diiodohidroxiquina Derivados de los nitrofuranos  Furazolidona Derivados del nitroimidazol  Metronidazol  Tinidazol  Ornidazol
  4. 4. Antiamebiásicos Amebicidas de acción intestinal (luminal) o de contacto 1. Hidroxiquinoleinas halogenadas 2. Dicloroacetaminas 3. Quinfamida. Amebicidas de acción intestinal y sistémica (tisular) 1. Emetina 2. Dehidroemetina 3. Nitroimidazólicos: METRONIDAZOL.
  5. 5. Antiamebiásicos y Trichomonicidas METRONIDAZOL: MECANISMO DE ACCION  Pro-droga  Requiere activación por reducción del grupo nitro  protozoos y anaerobios: contienen transportadores de electrones como ferrodoxins y proteínas Fe-S, que donan electrones para reducir el Metronidazol.  Transferencia de electrones forma un radical anión nitro, altamente reactivo que destruye a los anaerobios y protozoos.
  6. 6. Antiamebiásicos y Trichomonicidas METRONIDAZOL INDICACIONES 1. Entoamoeba histolytica 2. Trichomonas POSOLOGIA DE METRONIDAZOL Y OTROS NITROIMIDAZOLES Metronidazol: 40-50 mg/kg/día; en adultos 500-750 mg. diarios durante 7 días. Tinidazol: 2 g/día por 2-3 días, en la forma intestinal, y 6 días en la forma extraintestinal. Secnidazol: 2g al día por un día en la forma intestinal. Ornidazol: 1 g al día por 7 a 10 días. Hemezol: 1.5 g diarios durante 7 días
  7. 7. Antiamebiásicos y Trichomonicidas METRONIDAZOL Contraindicaciones:  Evitar alcohol: efecto antibuse o disulfiram (nauseas, vómitos postingesta de alcohol). Variables relacionados con paciente  Embarazo: categoria C RAMs:  Sabor metalico, orina marron-negra, glositis, estomatitis, ardor uretral, neurotoxicidad (vertigo neuropatia periferica
  8. 8. Antiamebiásicos y Trichomonicidas METRONIDAZOL Educación al paciente: Sabor metálico orina marrón-negra Evitar alcohol Tratamiento de pareja
  9. 9. CONTENIDO I. Antiamebiásicos II. Trichomonicidas III. Antihelmínticos IV. Antivirales V. Antimicóticos
  10. 10. Antihelminticos: clasificación según mecanismo de Acción 1. Metabolismo energetico y/o Carbohidrato a) Inhibición de captacion de glucosa: Tinturas de cianina: pirvinium, ioduro ditiazanina b) Acción antifilarial: Inhibición irreversible de captacion de oxigeno
  11. 11. Antihelminticos: clasificación según mecanismo de Acción 2. Interferencia con polimerización de microtubulos: Benzoimidazoles  Principales: Albendazole, mebendazole, thiabendazole.  cambendazole, cyclobendazole, fenbendazole, flubendazole, oxfendazole, oxibenazole, parbendazole, phenothiazine, prebenzimidazoles (febantel, thiophanate).  thiabendazole : se une a subunidad β-tubulin
  12. 12. Antihelminticos: clasificación según mecanismo de Acción Benzoimidazoles: mecanismo de interferencia con la polimerizacion de los microtubulos
  13. 13. Antihelminticos: clasificación según mecanismo de Acción 3. Trastornos en la función de membrana  Dieltilcarbamazine: destrucción de cubierta de las microfilarias por enzimas lisosomales  Factor inmune del huésped: mecanismo no mediado por anticuerpos.
  14. 14. Antihelminticos: clasificación según mecanismo de Acción 4. Función Neurotransmisora A. Fármacos que afectan la neurotransmision colinergica (acetilcolina):  Inhibición de acetilcolinesterasa: Coumaphos, haloxon, naphthalophos.  Interferencia con el receptor nicotinico: Bephenium, butamisole, levamisole, morantel, oxantel, pyrantel, thenium.
  15. 15. Antihelminticos: clasificación según mecanismo de Acción Pirantel y levamisol: estimulacion de los receptores nicotinicos del parasito.
  16. 16. Antihelminticos: clasificación según mecanismo de Acción 4. Función Neurotransmisora B. Fármacos que afectan canales ionicos mediados por GABA:  Agonistas selectivos de GABA: Piperazina  Apertura de canales de cloro mediados por glutamato, sensible a ivermectina: Lactonas Macrociclicas (abamectin, doramectin, eprinomectin, ivermectin, milbemycin oxime, moxidectin, selamectin)
  17. 17. Antihelminticos: clasificación según mecanismo de Acción Piperazina: agonista de receptores inhibitorios GABA parasitario
  18. 18. Antihelminticos: clasificación según mecanismo de Acción Ivermectina: Apertura de canales de cloro mediados por glutamato (“sensibles a avermectinaa”),
  19. 19. Nematodos intestinales Primera opción alternativa Ascaris lumbricoides Albendazol 400mg PO X 1 dosis ó Mebendazole 100mg PO bid x 3d ó 500mg PO x 1dosis Pamoato pirantel 11 mg/kg PO x 1 dosis (dosis máximo 1g) Enterobious vermicularis Albendazol 400mg PO X 1 dosis, repetir en 2 semanas ó Mebendazole 100mg PO x 1, repetir en 2 semanas Pamoato pirantel 11 mg/kg PO x 1 dosis (dosis máximo 1g) repetir en 2 semanas x 2 THE SANFORD: GUIDE TO ANTIMICROBIAL THERAPY 2003 Terapia de elección: Nematodos intestinales
  20. 20. Nematodos intestinales Primera opción alternativa Necator americano y ancilostoma duodenalis Albendazol 400mg PO X 1 dosis ó Mebendazole 100mg PO bid x 3d Pamoato pirantel 11 mg/kg PO x 1 dosis (dosis máximo 1g) Strongiloides estercolaris Ivermectin: 200ug/kg/dia PO X 1-2 d. Tiabendazole:25mg/kg PO bid (max 3g/d) x 2d (7-10d para sind hiperinfeccion Trichuris trichura Albendazol 400mg PO una vez al dia por 3d Mebendazole 100mg PO bid x 3d THE SANFORD: GUIDE TO ANTIMICROBIAL THERAPY 2003 Terapia de elección: Nematodos intestinales
  21. 21. cestodos Primera opción alternativa Equinococcus granuloso (quiste hidatidico) Drenaje + albendazole 400mg bid x 28d (si hay ruptura quiste intraoperatorio: praziquantel) Difilobotrium latum Praziquantel: 5-10mg/kg PO x 1d Niclosamida: 2g x 1d Hymelopis nana Praziquantel: 5-10mg/kg PO x 1d THE SANFORD: GUIDE TO ANTIMICROBIAL THERAPY 2003 Terapia de elección: cestodos
  22. 22. Fármacos RAMs Albendazol Leve: nauseas, vómitos y cefalea. Mebendazol Raro: dolor abdominal, nausea, diarrea. Contraindicado: embarazo, niños < 2 años. ivermectina Leve: fiebre, prurito, rash. Reacción de Mazzotti (reacción inmune por muerte de microfilarias). Praziquantel Leve: disnea/mareos, rash, fiebre. Contraindicado en cisticercosis ocular. Pamoato pirantel Raro: malestar gastrointestinal, cefalea, disnea, rash. THE SANFORD: GUIDE TO ANTIMICROBIAL THERAPY 2003 Antihelmintos: Reacciones adversas medicamentosas
  23. 23. CONTENIDO I. Antiamebiásicos II. Trichomonicidas III. Antihelmínticos IV.Antivirales V. Antimicóticos
  24. 24. Antivirales Antibacterianos  Muchos fármacos  Alta selectividad Antivirales  Metabolismo asociado con la célula huésped  Baja selectividad  toxicidad
  25. 25. Antivirales Problema mas importante  Selectividad Otro problemas  Toxicidad  Eliminación rápida  Metabolismo rápido  Pobre absorción
  26. 26. ¿Tenemos antivirales para todos los virus? Herpesvirus  Virus del herpes simple  Virus varicella zoster  Citomegalovirus Retrovirus  HVI Otros  Influenza A y B  Hepatitis B y C
  27. 27. Antivirales: ¿Por qué los necesitamos todavía? Hasta el momento ningún antiviral inhibe completamente la replicación viral (excepto inhibidores proteasa?)  No hay vacunas efectivas para todas las enfermedades virales  Mutación rápida (retrovirus)  Disponibilidad (virus influenza)  Nuevas infecciones virales  Desarrollo de nuevas vacunas lleva tiempo  Enfermedades inmunosupresivas (SIDA, tumores malignos, transplantados)
  28. 28. Antivirales: Lugar de acción Enzimas Virales Polimerasas de Acido Nucleico DNA-dependent DNA polymerase - DNA viruses RNA-dependent RNA polymerase - RNA viruses RNA-dependent DNA polymerase (RT) - retroviruses proteases (retrovirus) integrase (retrovirus) neuraminidase (orthomyxovirus)
  29. 29. Antivirales HIV: dianas
  30. 30. Inhibidores de la penetración (fusion) y adsorción  Inhibidores de fusión, antagonistas de receptores CCR5 Inhibidores de descapcidacion  Amantadina, rimantadina Inhibidores de síntesis de RNA  Interferon, ribavirin Inhibidores replicación de genoma  inhibición de polimerasa DNA o transcriptasa reversa del virus -Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa reversa (INTR) - Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) Inhibidores de ensamblaje de virus  Inhibidores de proteasa Inhibidores de liberación viral  Inhibidores de neuraminidasa Antivirales: Mecanismo de Acción
  31. 31. Inhibidores de la Fusión Nueva Familia de Antirretrovirales desarrollados para bloquear al VIH antes de su entrada en la célula
  32. 32. Inhibidores de fusión  Son análogos del HR2 (dominio de la gp41)  Se unen al HR1 impidiendo la fusión de las membranas  Primer fármaco de esta familia  ENFUVIRTIDA (T-20)
  33. 33. ENFUVIRTIDA (T-20)  Absorción mantenida con biodisponibilidad del 84% (en inyección subcutánea abdominal  Presentación: 108 mg de polvo liofilizado para reconstitución  Conservación: – Entre 25-30 oC .Una vez reconstituido entre 2-8 oC durante 24 horas  Posología: 90mg bid, inyecciones subcutáneas
  34. 34. Ventajas de los Inhibidores de la Fusión  Nueva diana  nuevo frente de ataque al VIH – Efectividad frente a cepas de VIH resistentes a otros fármacos  Bajo riesgo de interacciones farmacológicas  Acción sinérgica con resto de ARV  Menor toxicidad a largo plazo
  35. 35. ANTIVIRALES Inhibidores de descapcidacion •Amantadina •rimantadina Inhibidores de liberación viral • Inhibidores de neuraminidasa
  36. 36. Hemaglutinina (H): Facilita la unión del virus a su receptor celular, el ácido siálico (le permite entrar a las células). Neuroaminidasa (N). Elimina el ácido siálico para escapar de la célula, destruyéndola en este proceso. membrana hemaglutinina neuroaminidasa ARN Virus de la Influenza A (H1N1)
  37. 37. ANTIVIRALES: Virus de la Influenza A (H1N1) Class/agent Brand name Route M2 inhibitors Amantadine Rimantadine Symmetrel Flumadine PO PO Neuraminidasa inhibitors Zanamivir (GG167) Oseltamivir (GS4104) Peramivir (RWJ-270201)* Relenza Tamiflu Inhaled PO PO *Investigational in USA
  38. 38. ANTIVIRALES:Inhibidores de descapcidacion  Amantadina: 1966 rimantadina: 1993  Efectivo solo para virus Influenza A  Valor terapéutico bajo  Indicado para profilaxis  Virus H5N1 es resistente  Mecanismo acción: bloqueo de canales de H+ formado por la proteina M2 viral, inhibe proceso de descapsidacion viral.
  39. 39. Treanor et al. JAMA 283 ;2000 OSELTAMIVIR : efecto sobre el retorno a la actividad normal Time to return to normal health and activity (days) Health status Activity * ** 1.9d 2.8d 0 12 8 6 4 2 * p<0.001 ** p=0.02 Placebo (n=129) Oseltamivir 75mg bid (n=124) 10 Placebo (n=129) Oseltamivir 75mg bid (n=124)
  40. 40. 6 12 24 36 0 2 4 6 8 Impaired activity Impaired health Fever Time to treatment (hours) Reductioninduration (days) Aoki et al. J Antimicrob Chemo 51:123, 2003 OSELTAMIVIR: Efecto del inicio de tratamiento
  41. 41. Mecanismo de resistencia a oseltamivir
  42. 42. INHIBIDORES DE NEURAMINIDASA: Oseltamivir
  43. 43. Anne Moscona, Neuraminidase Inhibitors for Influenza.N Engl J Med 2005;353:1363-73.
  44. 44. Inhibidores de la penetración (fusion) y adsorción  Inhibidores de fusión, antagonistas de receptores CCR5 Inhibidores de descapcidacion  Amantadina, rimantadina Inhibidores de síntesis de RNA Interferon, ribavirin Inhibidores replicación de genoma  inhibición de polimerasa DNA o transcriptasa reversa del virus -Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa reversa (INTR) - Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) Inhibidores de ensamblaje de virus  Inhibidores de proteasa Inhibidores de liberación viral  Inhibidores de neuraminidasa Antivirales: Mecanismo de Acción
  45. 45. Antivirales Inhibidores de síntesis de RNA Interferon ribavirin
  46. 46. Fig. 1: Life cycle of hepatitis C virus in the hepatocyte and mechanism of action of alpha-2b interferon and ribavirin. Gutfreund K S , Bain V G CMAJ 2000;162:827-833 ©2000 by Canadian Medical Association HCV = hepatitis C virus, IRES = internal ribosomal entry site, RDRP = RNA- dependent RNA polymerase, + ss HCV RNA = positive sense single- stranded HCV RNA, NK cells = natural killer cells
  47. 47. Antivirales Inhibidores de síntesis de RNA Interferon Ribavirin Uso en Hepatitis cronica B y C
  48. 48. Inhibidores replicación de genoma
  49. 49. Inhibidores replicación de genoma - antivirales para Virus Herpes virus Antivirales: Mecanismo de Acción
  50. 50. Herpesvirus  HSV-1 (Herpes simplex virus)  HSV-2  VZV (Varicella-Zoster Virus)  CMV (Cytomegalovirus)  EBV (Epstein-Barr Virus)  HHV-6 (Human Herpesvirus 6 Variants A and B)  HHV-7  HHV-8 (KSHV; Kaposi’s Sarcoma- Associated Herpesvirus) Herpes labial Herpes zoster
  51. 51. Inhibidores replicación de genoma: antivirales para Virus Herpes simplex  Síntesis de acido Nucleico  Polimerasa son codificados generalmente por el virus  Enzima que interviene en síntesis de acido nucleico viral: THYMIDINE KINASE en Herpes Simplex Antivirales: Mecanismo de Acción
  52. 52. Aciclovir: Mecanismo Acción  Es necesaria activación del fármaco  Activo solo en THYMIDINE KINASE del propio virus (HSV)  Activado solo en células infectadas con el virus  Fármaco activado es mas activo sobre ADN polimerasa del virus que sobre la polimerasa de la célula huesped.
  53. 53. Aciclovir: Mecanismo Acción  Termina la cadena ADN viral Selectivo  Virus fosforila aciclovir Inhibe: Herpes simplex virus, virus hespes zoster, CMV, EBV
  54. 54. Aciclovir: Mecanismo Acción
  55. 55. Antivirales para Herpesvirus Antiviral Mecanismo acción indicacion farmacocinetica Aciclovir Metabolizado a trifosfato aciclovir, inhibe polimerasa DNA viral Hespes simple, varicela zoster, citomegalovirus Biodisponibilidad oral: 20%. Vida ½ plasma:3h (intracel: 1h) Valaciclovir Igual aciclovir Igual aciclovir Biodisponibilidad oral: 54%. (intracel: 1h) Ganciclovir Metabolizado a ganciclovir trifosfato inhibe polimerasa DNA viral citomegalovirus Vida ½ plasma:3h Penciclovir Metabolizado a Penciclovir trifosfato Herpes simple Topico famciclovir Igual penciclovir Hespes simple, varicela zoster Biodisponibilidad oral: 77%. (intracel:7-20h)
  56. 56. Antivirales para Herpesvirus: RAMs Antiviral Reacciones adversas Medicamentosas Aciclovir <2%: Nefropatia reversible: cristalización del fármaco en los túmulos renales (administración EV). Irritación sitio de infusión. Trast gastrointestinales. Cefalea (metabolito carboximetoximetilguanina) Valaciclovir Igual aciclovir Ganciclovir >2%: Mielosupresion, insuficiencia renal Penciclovir raro famciclovir raro
  57. 57. Inhibidores replicación de genoma  Inhibidores de la Transcriptasa reversa del virus -Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa transcriptasa -nucleótidos de la transcriptasa reversa - Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) Antivirales: Mecanismo de Acción
  58. 58. RT Provirus Proteins RNA DNA RNA DNA DNA RT Viral protease Reverse transcriptase RNA RNA DNA DNA DNA Fusion and entry Integrase Ciclo de vida del HIV
  59. 59. Muchos antivirales son analogos de nucleosidos Nucleotidos Nucleosidos  Adenine Adenosine  Guanine Guanosine  Cytosine Cytidine  Uracil Uridine  Tymine dTymidine
  60. 60. Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR)
  61. 61. Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) En este grupo se incluyen:  zidovudina (AZT)  Lamivudina (3TC)  Estavudina (d4T),  Didanosine (ddI), entre otros.
  62. 62. Esta clase de drogas comparte las siguientes características:  Se pueden tomar antes o después de los alimentos (excepto el ddI, que debe ser tomado en ayunas)  En general, no interactúan con otras drogas  Todos los INTR pueden producir una condición clínica rara pero fatal: acidosis láctica y esteatosis hepática Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR)
  63. 63. Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) Zidovudina (AZT)  Los efectos adversos mas comunes incluyen: anemia, neutropenia, nauseas, vómitos, cefalea, fatiga, confusión, malestar, miopatia y hepatitis.  Dosis: 300 mg 2v/d
  64. 64. Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) Lamivudina (3TC o Epivir)  Son poco comunes los efectos adversos. Puede producir infrecuentemente cefalea, nauseas y neuropatía.  Dosis 150 mg 2 v/d
  65. 65.  El Didanosine (ddI o videx)  Estavudina (d4t) Efecto adverso más común : Neuropatía perférica ( hormigeos y calambres) Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR)
  66. 66. Inhibidores NO nucleóSidos de la transcriptasa reversa
  67. 67. Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) Pertenecen a esta clase:  Nevirapina (NVP, Viramune)  Efavirenz ( EFV, Estocrin, Sustiva)  Delavirdina (Rescriptor)…..no hay en el Perú
  68. 68. RAMs Efecto de clase • todos pueden causar: – Toxicidad mitocondrial – Acidosis Lactica – Pancreatitis – Neuropatia Periferica – Lipodistrofia – Hepatotoxicidad Inhibidores nucleósidos/nucleotidos de la transcriptasa reversa (INTR)
  69. 69. Inhibidores de ensamblaje de virus Inhibidores de proteasa Antivirales: Mecanismo de Acción
  70. 70. Inhibidores de Proteasa PI  Ritonavir, Indivavir, Saquinavir tab, Fosamprenavir, Nelfinavir, Lopinavir/r, Atazanavir, Tipranavir, Darunavir • Lipoatrofia • Aumento en triglicéridos y Colesterol • Aumento de glucosa en sangre • Aumento en Resistencia a Insulina • Ureterolitiasis
  71. 71. RT Provirus Proteins RNA DNA RNA DNA DNA RT Viral protease Reverse transcriptase RNA RNA DNA DNA DNA Fusion and entry Integrase Ciclo de vida del HIV
  72. 72. Inhibidores de Proteasa: Mecanismo de Acción IP actuaria como un “peptidomimetico” pero inactiva proteasa viral
  73. 73. PI: class effects • All may cause: – Hyperlipidemia – Hyperglycemia – Fat redistribution – CYP 3A4 inhibitors – multiple drug-drug interactions
  74. 74. Esta clase de drogas comparte las siguientes características:  Todos los IPs pueden causar intolerancia gastrointestinal.  Asociados a hiperglicemia, aparición de diabetes mellitus, resistencia a insulina, lipodistrofia e hiperlipidemia.  Todos son metabolizados por el hígado (citocromo p450) de manera que todo medicamento que pase también por el van a sufrir alteraciones. Inhibidores de Proteasa (IP)
  75. 75. Inhibidores de Proteasa (IP) Efecto de clase Hiperglicemia lipodistrofia Hiperlipidemia Redistribución de grasa corporal Inhibidores de CYP 3A4 Múltiples interacciones farmacológicas
  76. 76. Antirretrovirales: 2012
  77. 77. TARGA  Terapia  AntiRetroviral  Gran  Actividad Es el régimen utilizado en los pacientes con SIDA, con el que se espera se logre reducir la carga viral a niveles indetectables por el mayor tiempo posible. Este régimen consta de por lo menos 3 drogas antiretrovirales (terapia triple) de 2 clases diferentes
  78. 78. Terapia TARGA Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA): EFICACIA
  79. 79. Terapia TARGA Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA) Nevirapina (NVP), Efavirenz (EFV), stavudina (d4T) AZT Zidovudina), 3TC (lamivudina 2006
  80. 80. CONTENIDO I. Antiamebiásicos II. Trichomonicidas III. Antihelmínticos IV. Antivirales V. Antimicóticos
  81. 81. Antimicóticos: desarrollo
  82. 82. Antimicóticos SISTEMICOS  Amfotericina B (Polyene antibiotics)  Flucytosine (Antimetabolitos)  Azoles – Ketoconazole – Itraconazole – Fluconazole  Equinocandinas: caspofungin TOPICOS  Griseofulvina  Nistatina (Polieno)  Allylamines (Terbinafine)  Azole: cotrimazole
  83. 83. MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOS Integración dentro de la membrana celular •Polienos: Anfotericina B División Celular: •Griseofulvina Síntesis acido nucleico: •flucitocina Interrupción de biosíntesis esterol (célula y membrana mitocondrial): AZOLES Pared celular: Inhibidores síntesis glucan: caspofungin
  84. 84. Antimicóticos sistémicos: Mecanismo de Acción
  85. 85. Antimicoticos 1. Polienos (anfotericin B, Nistatina) 2. Azoles (imidazoles y triazoles) 3. Equinocandinas: caspofungin 4. Griseofulvin 5. Flucitosine
  86. 86. Célula fúngica. Membrana y pared celular Humano= colesterol Hongo= ergosterol
  87. 87. MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOS Polienos: • Anfotericin B  Nistatina Union a ergosterol desporaliza membrana y forma poros, aumenta permeabilidad a proteinas y cationes divalentes
  88. 88. MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOS AZOLES (imidazoles y triazoles) Inhiben citocromo p- 450 3-A dependiente de enzima 14-alfa demetilasa fúngica. Interrumpe síntesis de ergosterol. Aumento de permeabilidad de membrana e inhibición de crecimiento del hongo.
  89. 89. MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOS Alilaminas Terbinafina • Inhibe síntesis ergosterol • Inhibe enzima escualeno epoxidasa
  90. 90. MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOS Azoles y Alilaminas Interacción medicamentosa con otros fármacos por mecanismo de metabolismo p- 450 hepatico.
  91. 91. MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOS Equinocandinas caspofungin • Inhibidor de sintesis de glucan por inhibicion de enzima 1,3betaglucan sintetasa. • Depleción de polimeros glucan e incapacidad de tolerancia a stress osmotico.
  92. 92. Son agentes anfipáticos (extremos hidrofóbico e hidrofílico), que de manera general se intercalarían en las membranas, generando la formación de poros a través de los cuales se pierden componentes celulares, especialmente potasio, lo cual genera pérdida del gradiente protónico de la membrana (fungicidas). + polieno ergosterol ergosterol con poros Polienos: Anfotericin B Mecanismo de Accion
  93. 93. Polienos (anfotericin B, Nistatina):UTILIDAD CLINICA Anfotericin B Pese a su gran toxicidad*, sobre todo desde el punto de vista renal, la anfotericina B es realmente el “estándar de oro” para tratar las micosis profundas. INFECCIONES MICOTICAS SEVERAS 1. Aspergillus 2. Cryptococcus (+Flucitocina) 3. Candida (Candidemia, endocarditis) 4. Histoplasma *Existen las “formulaciones de anfotericina B en asociación con lípidos”, como la dispersión coloidal, el complejo lipídico o la presentación liposomal (aunque esta es de las formas menos tóxicas, tiene un alto costo). Nistatina: USO TOPICO (no se usa parenteral por ser muy toxico) 1. Candiadiasis oral (muguet) 2. Dermatofitos: Epidermophyt on, Trichophyton, Microsporum
  94. 94. Polienos: anfotericin B REACCIONES ADVERSAS NEFROTOXICIDAD Constricción de arteriola aferente: disminucion de filtracion glomerular Daño directo sobre membrana de tubulo contorneado distal: pérdida de Na+, K+ y Mg++ Feedback glomerulo tubular: constriccion de arteriolas
  95. 95. Polienos: anfotericin B REACCIONES ADVERSAS  Cefalea  Trastornos gastrointestinales diversos  Fiebre, escalofríos, malestar general, mialgias, artralgias, hipertensión arterial, arritmias cardíacas  Reacciones anafilácticas, visión borrosa, tinnitus, sordera, vértigo, alteraciones hepáticas, neuropatía periférica y convulsiones Durante la infusión de Anfotericina B (clásicamente en forma de deoxicolato):
  96. 96. Azoles (imidazoles y triazoles) Mecanismo de Accion Acetyl CoA Squalene Lanosterol (ergosterol) Allylamine drugs Azoles Squalene-2,3 oxide Squalene monooxygenase 14--demethylase  Previenen síntesis de ergosterol (componente vital de la membrana plasmática de los hongos).  inhibe enzima 14 – á – desmetilasa de Lanosterol dependiente de citocromo P – 450, generándose una depleción de ergosterol y una acumulación de esteroles 14 – metilados.  ausencia de ergosterol afecta función estructural de membrana, el transporte de nutrientes y la síntesis de quitina: inhibición del crecimiento del hongo.
  97. 97. Azoles Imidazoles Miconazol y Clotrimazol  tratamiento de micosis superficiales. Ketoconazol Farmacocinetica y Farmacodinamica • Absorción oral buena dependiente de acidez gástrica. Con alimentos disminuye absorción. • Niveles adecuados: queratinocitos, líquido vaginal, leche materna. • Metabolismo hepatico. Inhibe síntesis de esteroides endógenos (adrenal y testicular) • Alcanza el estrato córneo de la piel por la secreción ecrina y sebácea ( 1h después de la primera dosis oral de 400 mg, esta propiedad lo hace particularmente adecuado para tratar dermatomicosis) RAMs • alteraciones hepáticas transitorias (1/10.000 pacientes:hepatitis tóxica, de tipo idiosincrásico), alteraciones endocrinas (ginecomastia, impotencia y oligospermia). Teratogénico.
  98. 98. Azoles Triazoles Fluconazol  Biodisponibilidad Administracion VO y EV.  Distribucion: buena, incluye LCR (Uso en meningitis: criptococosis)  Eliminacion: via renal ( 80% droga invarible).  Ajustar dosis en insuficiencia renal. Itraconazol  Biodisponibilidad Administracion VO y EV.  Requieres acidez para su absorción (alimentos aumentan absorcion)  No requiere ajuste dosis por insuficiencia reanl o hepatica.  Metabolismo: hepatico
  99. 99. Azoles: Triazoles Uso clinico Fluconazol  Infecciones por candida oral o vaginal que no responden a clotrimazole o nistatin  Infecciones por candida leves a moderadas Vgr. Esofaagitis candidiasica.  candidiasis Hepatosplenica  Infecciones por criptococca (meningitis). Itraconazol  Infecciones micoticas sensibles a itraconazol en pacientes inmunocomprometidos o inmunocompetentes, incluyendo blastomiosis, histoplasmosis, aspergillosis y onicomicosis.
  100. 100. Azoles: interacciones
  101. 101. Equinocandinas: caspofungin FARMACOCINÉTICA  Caspofungin  Lipopéptido hidrosoluble semisintético, derivado de fermentación de productos del hongo Glarea lozoyensis.  Administra vía EV debido a la baja biodisponibilidad por vía oral.
  102. 102. Equinocandinas: caspofungin FARMACOCINÉTICA La eliminación de caspofungin es lenta. La eliminación plasmática es de 9,85 a 12,43 ml/ min. A los 27 días de la administración de una dosis de 70 mg, el 41% de la dosis se ha excretado por la orina y el 35% por las heces. • Efecto paradójico con la administración de dosis altas: es incapaz de inhibir el crecimiento Candida spp. cuando alcanza concentraciones muy altas (<12,5 μg/ml).
  103. 103. Equinocandinas: caspofungin Indicaciones aspergilosis invasiva en pacientes adultos que son refractarios o intolerantes a Anfotericina B, formulaciones lipídicas de la misma y/o itraconazol. La resistencia se define como la progresión de la enfermedad o falta de mejoría después de un mínimo de 7 días de anteriores dosis terapéuticas de terapia antifúngica. • Candidiasis sistémica: endocarditis candidiasica.
  104. 104. Equinocandinas: caspofungin reacciones adversas •reportadas con mayor frecuencia son: fiebre, escalofríos, nauseas, vómitos, cefalea, flebitis, rash, dolor abdominal, diarrea, elevación de aminotransferasas, hipoalbuminemia, leucopenia y anemia
  105. 105. Flucitosina Mecanismo de Acción  Flucitosina es incorporada a la célula fúngica gracias a la acción de la una permeasa (la citosina permeasa).  La 5 - Flucitosina es desaminada a 5 - Fluoracilo por la citosina deaminasa fúngica, incorporándose al ARN del hongo, lo cual causa alteración de la síntesis proteica  El 5 - Fluoracilo puede convertirse también en monofosfato de 5 - fluorodeoxiuridina, un potente inhibidor de la timidilato sintetasa, una enzima crucial en la síntesis de ADN y la división celular. 5-flucytosine (outside) permease 5-flucytosine (inside) Cytosine deaminase 5-fluorouracil 5-FUMPRNA Phosphoribosyl transferase 5dUMP (inhibits thymidylate synthase)
  106. 106. Flucitosina FARMACOCINETICA  Absorcion: VO.  Se distribuye por todo el cuerpo, LCR, humor acuoso, articulaciones y liquido peritoneal  Concentraciones serica no > 120 µg/mL. Esto evita la toxicidad de la medula osea. UTILIDAD CLINICA  Infecciones severa por cripotococos (Meningitis): uso asociado con anfotericin B. Ingresa LCR  No se usa aislado. Rapida aparicion de resistencia. RAMs  depresión de la médula ósea, leucopenia, anemia y trombocitopenia (Flucitosina es un farmaco antineoplasico)
  107. 107. Griseofulvina Mecanismo de Acción Detención de la mitosis del hongo al interaccionar con los microtúbulos, puede considerarse que la griseofulvina es básicamente fungistática Utilidad clinica: Unicamente en Dermatomicosis
  108. 108. Griseofulvina REACCIONES ADVERSAS  Cefalea intensa (15 - 20 %)  SNC: Neuritis periférica, letargo, confusión, fatiga, síncope, vértigo, visión borrosa; aumenta efectos depresores del alcohol.  GI: náuseas, vómitos, diarrea, flatulencia, boca seca y estomatitis angular; hepatotoxicidad.  Hematológicos: leucopenia, neutropenia, basofilia, mononucleosis  Cutáneos: Eritema, erupciones, liquen plano, fotosensibilidad, angioedema  Renales: albuminuria, cilindruria  Inducción de enzimas microsomales, reduce eficacia terapéutica de la warfarina y de los anticonceptivos orales

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