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Características comunesCaracterísticas comunes
Son proliferacio...
POLICITEMIA VERAPOLICITEMIA VERA
 Es el resultado de la proliferación anómala de unaEs el resultado de la proliferación a...
POLICITEMIA VERAPOLICITEMIA VERA
ELEMENTOS DIAGNÓSTICOSELEMENTOS DIAGNÓSTICOS
CARACTERÍSTICOSCARACTERÍSTICOS
 Astenia, ce...
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SIGNOS Y SÍNTOMAS PRINCIPALESSIGNOS Y SÍNTOMAS PRINCIPALES
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SIGNOS Y SÍNTOMAS PRINCIPALESSIGNOS Y SÍNTOMAS PRINCIPALES
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CRITERIOS DIAGNÓSTICOSCRITERIOS DIAGNÓSTICOS
Criterios MayoresCriterios Mayores
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DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO
Tres criterios mayoresTres criterios mayores
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EXÁMENES DE LABORATORIOEXÁMENES DE LABORATORIO
Diagnósticos :Diagnósticos :
 HemogramaHe...
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 AsintomáticoAsintomático :: EsplenomegaliaEsplenomegalia
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIALDIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
 Policitemias secundariasPolicitemias sec...
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TRATAMIENTOTRATAMIENTO
 SangríasSangrías
 QuimioterapiaQuimioterapia
 HidroxiureaHidro...
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TRATAMIENTOTRATAMIENTO
Interferón alfa: mecanismo de acciónInterferón alfa: mecanismo de ...
LEUCEMIA MIELOIDELEUCEMIA MIELOIDE
CRÓNICACRÓNICA
Dr. Carlos Delgado SilvaDr. Carlos Delgado Silva
Hospital Nacional Dos d...
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICALEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
 Proliferación clonal de células pluripotenciales, conProliferación cl...
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ELEMENTOS DIAGNÓSTICOSELEMENTOS DIAGNÓSTICOS
CARACTERÍSTICOSCARACTERÍST...
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Cromosoma PhiladelphiaCromosoma Philadelphia
 Intercambio recíproco ( ...
El Cromosoma Filadelfia y elEl Cromosoma Filadelfia y el
GenGen bcr-ablbcr-abl
bcr-abl
PROTEINA DE FUSION CON
ACTIVIDAD Ti...
Prevalencia del Cromosoma Ph en lasPrevalencia del Cromosoma Ph en las
Neoplasias HematológicasNeoplasias Hematológicas
Le...
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICALEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
CUADRO CLÍNICOCUADRO CLÍNICO
SíntomasSíntomas
 AsteniaAstenia
 Baja d...
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICALEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
ETAPAS CLÍNICASETAPAS CLÍNICAS
 Fase crónicaFase crónica
 Fase aceler...
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICALEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
FASE CRÓNICAFASE CRÓNICA
 Ausencia de signos biológicosAusencia de sig...
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FASE ACELERADAFASE ACELERADA
 Signos biológicos : pérdida de peso, fie...
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Diagnóstico de fase aceleradaDiagnóstico de fase acelerada
Si uno o mas...
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FASE AGUDAFASE AGUDA
 Médula ósea con infiltraciónMédula ósea con infi...
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Diagnóstico de fase blásticaDiagnóstico de fase blástica
Si uno o mas d...
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COMPLICACIONESCOMPLICACIONES
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 Pri...
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TRATAMIENTOTRATAMIENTO
 Tratamiento de las complicacionesTratamiento d...
La Quimioterapia es solo PaliativaLa Quimioterapia es solo Paliativa
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Bcr-Abl como Blanco Terapéutico paraBcr-Abl como Blanco Terapéutico para
Leucemia Mieloide CrónicaLeucemia Mieloide Crónic...
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 Imatinib es efectivo como primera línea de terapia enImatinib es efectivo c...
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  • [slide 12] The Ph Chromosome and the bcr-abl Gene The Ph chromosome is the result of a reciprocal translocation, t(9;22)(q34;q11), between the long arms of chromosomes 9 and 22. A segment of the abl gene (Abelson mouse leukaemia proto-oncogene) on chromosome 9q34 coding for a non-receptor tyrosine kinase is translocated to the bcr gene (breakpoint cluster region) on chromosome 22q11 to form an abnormal hybrid bcr-abl gene. 1 The bcr-abl gene is transcribed into a hybrid messenger RNA; the translation product of this RNA is an abnormal fusion protein tyrosine kinase. The abl gene, which spans exons 2 through 11 on chromosome 9, encodes native tyrosine kinase (145 kDa). Wild-type Abl (or c- abl ) kinase has normal signal transduction activity in a non-malignant cell. During the translocation between chromosomes 9 and 22, the breakpoint in the abl gene fragment usually occurs 5 ' of exon 2. In contrast, the breakpoint site on the bcr gene may vary (eg, between exons b1 and b2, b3, or b4), resulting in fusion gene products of varying lengths, which in turn code for fusion protein tyrosine kinases of different molecular masses: 185/190 kDa, 210 kDa, and 230 kDa (not shown), all with tyrosine kinase activity. The Bcr portion of the protein interferes with the regulatory component of the Abl kinase activity, resulting in kinase activity that is constitutively activated. The p210Bcr-Abl fusion protein tyrosine kinase is expressed primarily in CML, the p190Bcr-Abl primarily in Ph+ ALL, and the p230Bcr-Abl in a subset of patients with CML. 1-4 References 1. Pasternak G, Hochhaus A, Schultheis B, et al. Chronic myelogenous leukemia: molecular and cellular aspects. J Cancer Res Clin Oncol . 1998;124:643-660. 2. Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med . 1999;340:1330-1340. 3. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, et al. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med . 1999;341: 164-172. 4. Melo JV. The diversity of BCR-ABL fusion proteins and their relationship to leukemia phenotype. Blood . 1996;88:2375-2384.
  • [slide 11] Prevalence of the Ph Chromosome in Haematological Malignancies The Ph chromosome is also seen in leukaemias other than CML. About 5% of childhood ALL, 15% to 30% of adult ALL, and 2% of cases of AML are Ph chromosome – positive (Ph+). 1-3 In some patients with CML, the Ph chromosome may not be detectable by cytogenetic analysis. For those cases, molecular techniques such as Southern blotting, fluorescence in situ hybridisation (FISH), and reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) can be used to detect the presence of the bcr-abl gene. 4 References 1. Faderl S, Kantarjian HM, Talpaz M. Chronic myelogenous leukemia: update on biology and treatment. Oncology (Huntingt). 1999;13:169-180. 2. Pasternak G, Hochhaus A, Schultheis B, et al. Chronic myelogenous leukemia: molecular and cellular aspects. J Cancer Res Clin Oncol . 1998;124:643-660. 3. Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med . 1999;340:1330-1340. 4. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, et al. Chronic myelogenous leukemia: biology and therapy. Ann Intern Med . 1999;131:207-219.
  • [slide 23] Chemotherapy Is Only Palliative in the Treatment of CML Hydroxyurea, an inhibitor of DNA synthesis, and busulfan, an alkylating agent, have been the oral chemotherapeutic agents of choice for CML. These agents may induce complete haematological response in up to 90% of patients with CML in chronic phase, however, cytogenetic responses are rare and disease progression is not affected. Thus, these agents are generally considered to be palliative. 1-5 Of the 2 chemotherapeutic agents, hydroxyurea is more effective than busulfan. Therapy with hydroxyurea is associated with a superior outcome to busulfan (5-year survival 44% vs 32%, respectively) with a significantly longer median survival (58 months vs 45 months, P =.008, respectively). 3,6 Hydroxyurea is generally better tolerated than busulfan; the side-effects associated with hydroxyurea are rare and mild and include nausea, vomiting, diarrhoea, and mucosal and dermal ulcerations. 3,7,8 References 1. Faderl S, Kantarjian HM, Talpaz M. Chronic myelogenous leukemia: update on biology and treatment. Oncology (Huntingt). 1999;13:169-180. 2. The Italian Cooperatitive Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Interferon alfa-2a compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 1994;330:820-825. 3. Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J, et al, and the German CML Study Group. Randomized comparison of interferon-  with busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia. Blood. 1994;84:4064-4077. 4. Allan NC, Richards SM, Shepherd PCA, on behalf of the UK Medical Research Council’s Working Parties for Therapeutic Trials in Adult Leukaemia. UK Medical Research Council randomised, multicentre trial of interferon-  n1 for chronic myeloid leukaemia: improved survival irrespective of cytogenetic response. Lancet. 1995;345:1392-1397. 5. Ohnishi K, Ohno R, Tomonaga M, et al, and the Kouseisho Leukemia Study Group. A randomized trial comparing interferon-  with busulfan for newly diagnosed chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Blood. 1995;86:906-916. 6. Silver RT, Woolf SH, Hehlmann R, et al. An evidence-based analysis of the effect of busulfan, hydroxyurea, interferon, and allogeneic bone marrow transplantation in treating the chronic phase of chronic myeloid leukemia: developed for the American Society of Hematology. Blood . 1999;94:1517-1536. 7. Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med . 1999;340:1330-1340. 8. Hill JM, Meehan KR. Chronic myelogenous leukemia. Curable with early diagnosis and treatment. Postgrad Med . 1999;106:149-152,157-159.
  • [slide 26] Bcr-Abl as a Therapeutic Target for CML The Bcr-Abl fusion protein, the product of the Ph chromosome, fulfills the criteria for an ideal molecular target in cancer because it is present in 95% of patients with CML. Extensive research has shown that Bcr-Abl is the unique pathophysiological cause of CML. Bcr-Abl tyrosine kinase activity is constitutively increased in CML cells, affecting numerous signal transduction pathways that are essential for leukaemic transformation, including increased cellular proliferation, anti-apoptotic effects, and adhesion defects. Imatinib is a specific tyrosine kinase inhibitor of the Bcr-Abl fusion protein. 1 Reference 1. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med . 1996;2:561-566.
  • [slide 27] Mechanism of Action of Imatinib Imatinib is a potent inhibitor of Bcr-Abl fusion tyrosine kinase. Imatinib acts specifically by inhibiting the binding site for ATP to the Abl kinase, thus blocking the phosphorylation of tyrosine residues on substrate protein. 1 Blocking the binding of ATP inactivates the Abl kinase because it cannot transfer phosphate to its substrate. By inhibiting phosphorylation, imatinib prevents the activation of signal transduction pathways that induce the leukaemic transformation processes that cause CML. Reference 1. Goldman JM, Melo JV. Targeting the Bcr-Abl tyrosine-kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med . 2001;344:1084-1086.
  • [slide 69] Imatinib: Conclusions 1 Imatinib is effective as first-line therapy in newly diagnosed chronic phase CML. Imatinib induces outstanding rates of rapid haematological and cytogenetic responses compared with IFN-  + Ara-C. Imatinib is superior to IFN-  + Ara-C. Sixty-nine percent of patients achieved a complete cytogenetic response with imatinib compared with 7% on IFN-  + Ara-C therapy. Imatinib is generally well tolerated. Patients on imatinib enjoy better quality of life than patients on IFN-  + Ara-C. Imatinib should now be considered as the standard first-line therapy for CML. The remaining questions that need to be answered are as follows: Long-term survival The effectiveness of doses above 400mg (several trials are underway) The effectiveness of combinations with IFN-  or chemotherapy The role of transplantation versus imatinib Reference 1. Data on file. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland.
  • 01 sindromesmieloproliferativos-110318002634-phpapp01

    1. 1. SINDROMESSINDROMES MIELOPROLIFERATIVOSMIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOSCRÓNICOS Dr. Carlos Delgado SilvaDr. Carlos Delgado Silva Hospital Nacional Dos de MayoHospital Nacional Dos de Mayo Servicio de HematologíaServicio de Hematología Curso preparatorio al Residentado Médico 2006-UNMSM Capítulo: MEDICINA Separata N° 1 Lima - Perú, Enero 2006
    2. 2. HEMATOPOYESISHEMATOPOYESIS
    3. 3. NEOPLASIAS MALIGNAS DELNEOPLASIAS MALIGNAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICOTEJIDO HEMATOPOYÉTICO LEUCEMIA AGUDA S. Mieloproliferativos S. Mielodisplásicos MÉDULA OSEA Proliferación Diferenciación
    4. 4. NEOPLASIAS DEL TEJIDONEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICOHEMATOPOYÉTICO SERIE MIELOIDESERIE MIELOIDE  Síndromes Mieloproliferativos CrónicosSíndromes Mieloproliferativos Crónicos  Síndromes MielodisplásicosSíndromes Mielodisplásicos  Leucemias Agudas MieloidesLeucemias Agudas Mieloides
    5. 5. NEOPLASIAS DEL TEJIDONEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICOHEMATOPOYÉTICO SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOSSINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS  Leucemia Mieloide CrónicaLeucemia Mieloide Crónica  Policitemia VeraPolicitemia Vera  Trombocitosis EsencialTrombocitosis Esencial  Metaplasia Mieloide AgnogénicaMetaplasia Mieloide Agnogénica
    6. 6. NEOPLASIAS DEL TEJIDONEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICOHEMATOPOYÉTICO SINDROMES MIELODISPLÁSICOSSINDROMES MIELODISPLÁSICOS  Anemia refractariaAnemia refractaria  Anemia refractaria con exceso de blastosAnemia refractaria con exceso de blastos  Anemia refractaria con exceso de blastosAnemia refractaria con exceso de blastos en transformaciónen transformación  Anemia sideroblástica primaria adquiridaAnemia sideroblástica primaria adquirida  Leucemia mielomonocítica crónicaLeucemia mielomonocítica crónica
    7. 7. NEOPLASIAS DEL TEJIDONEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICOHEMATOPOYÉTICO O.M.S. 2001O.M.S. 2001 SERIE MIELOIDESERIE MIELOIDE  Enfermedades Mieloproliferativos CrónicasEnfermedades Mieloproliferativos Crónicas  Síndromes MielodisplásicosSíndromes Mielodisplásicos  Enfermedades MielodisplásicasEnfermedades Mielodisplásicas // mieloproliferativasmieloproliferativas  Leucemia mieloide agudaLeucemia mieloide aguda
    8. 8. NEOPLASIAS DEL TEJIDONEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICOHEMATOPOYÉTICO O.M.S. 2001O.M.S. 2001 SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOSSINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS  Leucemia mieloide crónica cromosoma Ph +Leucemia mieloide crónica cromosoma Ph +  LeucemiaLeucemia nneutrofilica crónicaeutrofilica crónica  Leucemia eosinofílica crónicaLeucemia eosinofílica crónica  Policitemia veraPolicitemia vera  Mielofibrosis crónica idiopáticaMielofibrosis crónica idiopática  Trombocitosis esencialTrombocitosis esencial  Enfermedad mieloproliferativa crónica no clasificableEnfermedad mieloproliferativa crónica no clasificable
    9. 9. NEOPLASIAS DEL TEJIDONEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICOHEMATOPOYÉTICO O.M.S. 2001O.M.S. 2001 Enfermedades Mielodisplásicas /Enfermedades Mielodisplásicas / MieloproliferativasMieloproliferativas  Leucemia mielomonocítica crónicaLeucemia mielomonocítica crónica  Leucemia mieloide crónica atípicaLeucemia mieloide crónica atípica  Leucemia mielomonocítica crónica juvenilLeucemia mielomonocítica crónica juvenil  Enfermedad mielodisplásica/mieloproliferative noEnfermedad mielodisplásica/mieloproliferative no clasificableclasificable
    10. 10. NEOPLASIAS DEL TEJIDONEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICOHEMATOPOYÉTICO O.M.S. 2001O.M.S. 2001 Síndromes MielodisplásicosSíndromes Mielodisplásicos  Anemia refractariaAnemia refractaria  Anemia refractaria con exceso de blastos - 1Anemia refractaria con exceso de blastos - 1  Anemia refractaria con exceso de blastos – 2Anemia refractaria con exceso de blastos – 2  Anemia refractaria con sideroblastos en anilloAnemia refractaria con sideroblastos en anillo  Citopenia refractaria con displasia multilinageCitopenia refractaria con displasia multilinage  Citopenia refractaria con displasia multilinage yCitopenia refractaria con displasia multilinage y sideroblastos en anillosideroblastos en anillo  Síndrome mielodisplásico asociado conSíndrome mielodisplásico asociado con delección aislada del cromosoma 5qdelección aislada del cromosoma 5q  Síndromes mielodisplásicos no clasificablesSíndromes mielodisplásicos no clasificables
    11. 11. SINDROMESSINDROMES MIELOPROLIFERATIVOSMIELOPROLIFERATIVOS Características comunesCaracterísticas comunes Son proliferaciones clonalesSon proliferaciones clonales Curso clínico de evolución crónicaCurso clínico de evolución crónica Tienden a evolución clonal leucemiaTienden a evolución clonal leucemia agudaaguda Cursan con hipercelularidad medularCursan con hipercelularidad medular Cursan con esplenomegaliaCursan con esplenomegalia Cursan con recuentos hemáticos elevadosCursan con recuentos hemáticos elevados Tendencia a desarrollar fibrosis medularTendencia a desarrollar fibrosis medular Se asocian con alteraciones en el cariotipoSe asocian con alteraciones en el cariotipo (( P.V. 30%, MMA 35%, LMC >90%.P.V. 30%, MMA 35%, LMC >90%.))
    12. 12. POLICITEMIA VERAPOLICITEMIA VERA  Es el resultado de la proliferación anómala de unaEs el resultado de la proliferación anómala de una célula pluripotencialcélula pluripotencial  Las UFC-E son insensibles a la acción de laLas UFC-E son insensibles a la acción de la eritropoyetinaeritropoyetina  Se observan valores elevados de la proteína Bcl-xlSe observan valores elevados de la proteína Bcl-xl que es inhibidora de la apoptosisque es inhibidora de la apoptosis  Se considera actualmente como una enfermedadSe considera actualmente como una enfermedad clonal acumulativa y no invasivaclonal acumulativa y no invasiva  Incidencia de 0.8 – 1.5 casos/100,000Incidencia de 0.8 – 1.5 casos/100,000  Edad media de 60 años, con una relaciónEdad media de 60 años, con una relación hombre/mujer de 1.2:1hombre/mujer de 1.2:1  Menos del 10% de los casos son menores de 40Menos del 10% de los casos son menores de 40 añosaños
    13. 13. POLICITEMIA VERAPOLICITEMIA VERA ELEMENTOS DIAGNÓSTICOSELEMENTOS DIAGNÓSTICOS CARACTERÍSTICOSCARACTERÍSTICOS  Astenia, cefalea, vértigosAstenia, cefalea, vértigos  Coloración rojizo - purpúrea en especial de cara y manosColoración rojizo - purpúrea en especial de cara y manos  PruritoPrurito  Trombosis incluso antes del diagnóstico: las complicacionesTrombosis incluso antes del diagnóstico: las complicaciones trombóticas son la principal causa de muerte 30 – 40 %trombóticas son la principal causa de muerte 30 – 40 %  Incremento de los hematíes ( > 6 x 10Incremento de los hematíes ( > 6 x 101212 / L), de la/ L), de la hemoglobina (>18 g/dl ) y del hematocrito (>54 % )hemoglobina (>18 g/dl ) y del hematocrito (>54 % )  EsplenomegaliaEsplenomegalia
    14. 14. POLICITEMIA VERAPOLICITEMIA VERA SIGNOS Y SÍNTOMAS PRINCIPALESSIGNOS Y SÍNTOMAS PRINCIPALES Alteraciones neurológicas : 60%Alteraciones neurológicas : 60% • CefaleaCefalea • VértigosVértigos • ParestesiasParestesias • AcúfenosAcúfenos • Trastornos de la visión: diplopia, escotomasTrastornos de la visión: diplopia, escotomas • Dificultad de concentraciónDificultad de concentración • Insuficiencia circlatoriaInsuficiencia circlatoria Hipermetabolismo:Hipermetabolismo: 33%33% • Astenia, sudoración, pérdida de pesoAstenia, sudoración, pérdida de peso Malestar generalMalestar general
    15. 15. POLICITEMIA VERAPOLICITEMIA VERA SIGNOS Y SÍNTOMAS PRINCIPALESSIGNOS Y SÍNTOMAS PRINCIPALES  Prurito: 50%Prurito: 50%  Cianosis ( coloración rojo-purpúrea)Cianosis ( coloración rojo-purpúrea)  Tromboembolismo: arterial 2/3; venoso 1/3Tromboembolismo: arterial 2/3; venoso 1/3  Trombosis arterial: circulación cerebral, coronaria y arterialTrombosis arterial: circulación cerebral, coronaria y arterial periféricaperiférica  Trombosis venosa: venas profundas de miembros inferiores,Trombosis venosa: venas profundas de miembros inferiores, venas esplénicas, hepáticas, cava inferior, mesentéricas,venas esplénicas, hepáticas, cava inferior, mesentéricas,  Hemorragias: 20 – 40% principalmente gastrointestinalesHemorragias: 20 – 40% principalmente gastrointestinales • trombopatía , enfermedad de von Willebrand, CID crónicotrombopatía , enfermedad de von Willebrand, CID crónico  Hipertensión arterialHipertensión arterial  Hiperuricemia: gotaHiperuricemia: gota  GastritisGastritis  Esplenomegalia ( 70 % )Esplenomegalia ( 70 % )  Hepatomegalia ( 40 % )Hepatomegalia ( 40 % )  Eritromelalgia ( 3% )Eritromelalgia ( 3% )
    16. 16. PARÁMETROS CLÍNICOS Y DEPARÁMETROS CLÍNICOS Y DE LABORATORIO ASOCIADOS A LALABORATORIO ASOCIADOS A LA POLICITEMIA VERAPOLICITEMIA VERA Leucocitosis persistentes ( basofiliaLeucocitosis persistentes ( basofilia absoluta)absoluta) Trombocitosis persistenteTrombocitosis persistente Microcitosis e hipocromíaMicrocitosis e hipocromía Hierro sérico disminuidoHierro sérico disminuido EsplenomegaliaEsplenomegalia PruritoPrurito Trombosis o historia previa de trombosisTrombosis o historia previa de trombosis
    17. 17. POLICITEMIA VERAPOLICITEMIA VERA CRITERIOS DIAGNÓSTICOSCRITERIOS DIAGNÓSTICOS Criterios MayoresCriterios Mayores  Masa eritrocitaria : varones > 36 ml. / kgMasa eritrocitaria : varones > 36 ml. / kg mujeres > 32 ml. / Kgmujeres > 32 ml. / Kg  Saturación arterial oxígeno > 92 %Saturación arterial oxígeno > 92 %  EsplenomegaliaEsplenomegalia Criterios MenoresCriterios Menores  Trombocitosis > 400,000 / mmTrombocitosis > 400,000 / mm33 ( 50% )  Leucocitosis > 12,000 / mmLeucocitosis > 12,000 / mm33 ( 70%)  Indice F.A.L. > 100 en ausencia de fiebre o infecciónIndice F.A.L. > 100 en ausencia de fiebre o infección  Vitamina BVitamina B1212 sérica > 900 pg / mlsérica > 900 pg / ml  Capacidad de transporte libre de B12Capacidad de transporte libre de B12 incrementadaincrementada
    18. 18. POLICITEMIA VERAPOLICITEMIA VERA DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO Tres criterios mayoresTres criterios mayores Los dos primeros criterios mayores masLos dos primeros criterios mayores mas dos criterios menoresdos criterios menores
    19. 19. POLICITEMIA VERAPOLICITEMIA VERA DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO Criterios modificadosCriterios modificados  A1A1 Aumento de la citemia >25% del valor normalAumento de la citemia >25% del valor normal  A2A2 Ausencia de causa de poliglobulia secundariaAusencia de causa de poliglobulia secundaria  A3A3 Esplenomegalia palpableEsplenomegalia palpable  A4A4 Marcador de clonalidad: cariotipoanormalMarcador de clonalidad: cariotipoanormal  B1B1 Trombocitosis ( < 400 x 109 / L )Trombocitosis ( < 400 x 109 / L )  B2B2 Leucocitosis neutrofílica ( >10x10Leucocitosis neutrofílica ( >10x1099 / L)/ L)  B3B3 Esplenomegalia demostrada por ecografía oEsplenomegalia demostrada por ecografía o gammagrafíagammagrafía  B4B4 Crecimiento de BFU-E sin eritropoyetina oCrecimiento de BFU-E sin eritropoyetina o eritropoyetinaeritropoyetina sérica disminuidasérica disminuida
    20. 20. POLICITEMIA VERAPOLICITEMIA VERA DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO • A1 + A2A1 + A2 + A3+ A3 • A1 + A2A1 + A2 + A4+ A4 • A1 + A2A1 + A2 + 2 criterios de la categoría B+ 2 criterios de la categoría B
    21. 21. POLICITEMIA VERAPOLICITEMIA VERA EXÁMENES DE LABORATORIOEXÁMENES DE LABORATORIO Diagnósticos :Diagnósticos :  HemogramaHemograma  Volumen globularVolumen globular totaltotal  Gases ArterialesGases Arteriales  Estudio de médulaEstudio de médula óseaósea Otros :Otros :  EritropoyetinaEritropoyetina  Viscosidad séricaViscosidad sérica  Fosfatasa alcalinaFosfatasa alcalina leucocitarialeucocitaria  Cariotipo: del (13q) / (20q)Cariotipo: del (13q) / (20q) trisomía 8 y 9trisomía 8 y 9  Acido úricoAcido úrico  Hierro sérico - TIBCHierro sérico - TIBC
    22. 22. POLICITEMIA VERA: ETAPASPOLICITEMIA VERA: ETAPAS  AsintomáticoAsintomático :: EsplenomegaliaEsplenomegalia Eritrocitosis / trombocitosisEritrocitosis / trombocitosis aisladaaislada  Fase eritrocíticaFase eritrocítica :: EritrocitosisEritrocitosis TrombocitosisTrombocitosis LeucocitosisLeucocitosis EsplenomegaliaEsplenomegalia Trombosis / hemorragia / PruritoTrombosis / hemorragia / Prurito  Fase inactivaFase inactiva :: Masa eritrocitaria sin variaciónMasa eritrocitaria sin variación  Metaplasia mieloideMetaplasia mieloide :: 10% a los 10 años, 50% a los 20 años10% a los 10 años, 50% a los 20 años Anemia,Anemia, Mayor esplenomegaliaMayor esplenomegalia Reacción leucoeritroblásticaReacción leucoeritroblástica  Leucemia agudaLeucemia aguda :: Generalmente mieloideGeneralmente mieloide
    23. 23. POLICITEMIA VERAPOLICITEMIA VERA DIAGNÓSTICO DIFERENCIALDIAGNÓSTICO DIFERENCIAL  Policitemias secundariasPolicitemias secundarias  Otros síndromes mieloproliferativosOtros síndromes mieloproliferativos
    24. 24. POLICITEMIA VERAPOLICITEMIA VERA TRATAMIENTOTRATAMIENTO  SangríasSangrías  QuimioterapiaQuimioterapia  HidroxiureaHidroxiurea : 0.5 - 2 g. / día: 0.5 - 2 g. / día  BusulfanBusulfan : 2 - 6 mg. / día: 2 - 6 mg. / día  RadioterapiaRadioterapia :: 3232 P 2 – 5 mCi/mP 2 – 5 mCi/m22  Interferón alfa : 3 - 5 MU sc/ 3 veces x sem.Interferón alfa : 3 - 5 MU sc/ 3 veces x sem.  AnagrelideAnagrelide  AlopurinolAlopurinol  Antiagregantes plaquetariosAntiagregantes plaquetarios
    25. 25. POLICITEMIA VERAPOLICITEMIA VERA TRATAMIENTOTRATAMIENTO Interferón alfa: mecanismo de acciónInterferón alfa: mecanismo de acción  Inhibe el crecimiento de las células precursorasInhibe el crecimiento de las células precursoras  Antagoniza la acción PDGF que interviene en laAntagoniza la acción PDGF que interviene en la patogenia de la mielofibrosis.patogenia de la mielofibrosis.  Acción ocurre entre los 6 a 12 meses.Acción ocurre entre los 6 a 12 meses. Efectos secundariosEfectos secundarios  Síntomas seudogripalesSíntomas seudogripales  Trastornos autoinmunesTrastornos autoinmunes  Debilidad intensaDebilidad intensa  Alteración del estado mental: depresiónAlteración del estado mental: depresión  LeucopeniaLeucopenia
    26. 26. LEUCEMIA MIELOIDELEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICACRÓNICA Dr. Carlos Delgado SilvaDr. Carlos Delgado Silva Hospital Nacional Dos de MayoHospital Nacional Dos de Mayo Servicio de HematologíaServicio de Hematología
    27. 27. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICALEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA  Proliferación clonal de células pluripotenciales, conProliferación clonal de células pluripotenciales, con claro predominio a la serie granulocíticaclaro predominio a la serie granulocítica  Incidencia entre 1.5 - 3 casos / 100,000 hab.Incidencia entre 1.5 - 3 casos / 100,000 hab.  Pico de incidencia máxima entre los 30 a 50 añosPico de incidencia máxima entre los 30 a 50 años  Se incrementa su incidencia tras la exposición aSe incrementa su incidencia tras la exposición a radiaciones ionizantes o a ciertos agentes químicosradiaciones ionizantes o a ciertos agentes químicos como el bencenocomo el benceno  El 95% de los casos presentan positividad alEl 95% de los casos presentan positividad al cromosoma Philadelphiacromosoma Philadelphia  Representa el 15 – 20 % del total de leucemiasRepresenta el 15 – 20 % del total de leucemias
    28. 28. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICALEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA ELEMENTOS DIAGNÓSTICOSELEMENTOS DIAGNÓSTICOS CARACTERÍSTICOSCARACTERÍSTICOS  Leucocitosis marcada con elementosLeucocitosis marcada con elementos inmaduros de la serie granulocítica en sangreinmaduros de la serie granulocítica en sangre periférica y médula óseaperiférica y médula ósea  Gran esplenomegaliaGran esplenomegalia  Presencia del cromosoma PhiladelphiaPresencia del cromosoma Philadelphia  Disminución o ausencia de la fosfatasaDisminución o ausencia de la fosfatasa alcalina leucocitaria en el 90 % de los casosalcalina leucocitaria en el 90 % de los casos
    29. 29. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICALEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Cromosoma PhiladelphiaCromosoma Philadelphia  Intercambio recíproco ( translocación ) deIntercambio recíproco ( translocación ) de material genético entre el cromosoma 9 y elmaterial genético entre el cromosoma 9 y el cromosoma 22 t (9;22) ( q34;q11 )cromosoma 22 t (9;22) ( q34;q11 )  Traslado del proto oncogén ABL delTraslado del proto oncogén ABL del cromosoma 9 hasta el gen BCR ubicado encromosoma 9 hasta el gen BCR ubicado en el cromosoma 22el cromosoma 22  Sustrato molecular : fusión BCR - ABLSustrato molecular : fusión BCR - ABL  Se transcribe un ARNm quimérico que seSe transcribe un ARNm quimérico que se traduce en una proteína de 210 kDtraduce en una proteína de 210 kD
    30. 30. El Cromosoma Filadelfia y elEl Cromosoma Filadelfia y el GenGen bcr-ablbcr-abl bcr-abl PROTEINA DE FUSION CON ACTIVIDAD TiROSINA QUINASA Ph (o 22q-) 1 p210Bcr-Abl p185Bcr-Abl2-11 2-11 Cromosoma 9 c-bcr Cromosoma 22 c-abl 2-11 Exones Intrones Punto de quiebre LMC Punto de quiebre LLA Translocación t(9;22) Estructura del gen bcr-abl
    31. 31. Prevalencia del Cromosoma Ph en lasPrevalencia del Cromosoma Ph en las Neoplasias HematológicasNeoplasias Hematológicas LeucemiaLeucemia % de Pacientes Ph+% de Pacientes Ph+ LMCLMC 9595 LLA (Adultos)LLA (Adultos) 15–3015–30 LLA (Pediátricos)LLA (Pediátricos) 55 LMALMA 22 Faderl S et al. Oncology (Huntingt). 1999;13:169- 180.
    32. 32. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICALEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA CUADRO CLÍNICOCUADRO CLÍNICO SíntomasSíntomas  AsteniaAstenia  Baja de pesoBaja de peso  Malestar generalMalestar general  Sensación de opresiónSensación de opresión en hipocondrio izquierd.en hipocondrio izquierd.  Dolores óseosDolores óseos  HipermetabolismoHipermetabolismo  LeucostasiaLeucostasia SignosSignos  FiebreFiebre  Gran esplenomegaliaGran esplenomegalia  Poca hepatomegaliaPoca hepatomegalia  Poca adenomegaliaPoca adenomegalia  HemorragiasHemorragias
    33. 33. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICALEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA ETAPAS CLÍNICASETAPAS CLÍNICAS  Fase crónicaFase crónica  Fase aceleradaFase acelerada  Fase agudaFase aguda
    34. 34. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICALEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA FASE CRÓNICAFASE CRÓNICA  Ausencia de signos biológicosAusencia de signos biológicos  Esplenomegalia leve / moderadaEsplenomegalia leve / moderada  Moderada hepatomegaliaModerada hepatomegalia  Leucocitosis < 100,000 / mmLeucocitosis < 100,000 / mm33  Trombocitosis leve / moderadaTrombocitosis leve / moderada  Blastos < 1,000 / ml.Blastos < 1,000 / ml.  Blastos + promielocitos < 20 %Blastos + promielocitos < 20 %  Respuesta al tratamiento en menos de 03 mesesRespuesta al tratamiento en menos de 03 meses
    35. 35. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICALEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA FASE ACELERADAFASE ACELERADA  Signos biológicos : pérdida de peso, fiebre,Signos biológicos : pérdida de peso, fiebre, sudoración, astenia, dolor óseosudoración, astenia, dolor óseo  Poca respuesta a la quimioterapia : leucocitosisPoca respuesta a la quimioterapia : leucocitosis progresivaprogresiva  Esplenomegalia progresivaEsplenomegalia progresiva  Anemia y / o trombocitosisAnemia y / o trombocitosis  Basofilia progresivaBasofilia progresiva  Incremento de células inmaduras en sangreIncremento de células inmaduras en sangre periférica y médula óseaperiférica y médula ósea  Adquisición de nuevas alteraciones cromosómicasAdquisición de nuevas alteraciones cromosómicas  Mielofibrosis progresivaMielofibrosis progresiva
    36. 36. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICALEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Diagnóstico de fase aceleradaDiagnóstico de fase acelerada Si uno o mas de lo siguiente está presenteSi uno o mas de lo siguiente está presente  Blastos 10 – 19 % en sangre periférica y/o médulaBlastos 10 – 19 % en sangre periférica y/o médula ósea.ósea.  BasofiliaBasofilia >> 20% en sangre periférica.20% en sangre periférica.  Trombocitopenia persistente < 100 x 10Trombocitopenia persistente < 100 x 1099 / L no/ L no relacionada con la terapia o trombocitosisrelacionada con la terapia o trombocitosis persistente > 1,000 x 10persistente > 1,000 x 1099 / L, sin respuesta a la/ L, sin respuesta a la terapia.terapia.  Evidencia citogenética de evolución clonal.Evidencia citogenética de evolución clonal.  Incremento del tamaño del bazo e incremento delIncremento del tamaño del bazo e incremento del recuento leucocitario sin respuesta a la terapia.recuento leucocitario sin respuesta a la terapia.
    37. 37. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICALEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA FASE AGUDAFASE AGUDA  Médula ósea con infiltraciónMédula ósea con infiltración >>20 % de blastos20 % de blastos  Puede presentar un patrón mieloide o linfoidePuede presentar un patrón mieloide o linfoide
    38. 38. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICALEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Diagnóstico de fase blásticaDiagnóstico de fase blástica Si uno o mas de lo siguiente está presente:Si uno o mas de lo siguiente está presente: BlastosBlastos >> 20% en sangre periférica o en20% en sangre periférica o en medula ósea.medula ósea. Proliferación blástica extramedular.Proliferación blástica extramedular. Grande foci o grupos de blastos en laGrande foci o grupos de blastos en la biopsia de hueso.biopsia de hueso.
    39. 39. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICALEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA COMPLICACIONESCOMPLICACIONES  Infarto esplénicoInfarto esplénico  PriapismoPriapismo  Ulcera pépticaUlcera péptica  HiperuricemiaHiperuricemia  TrombocitosisTrombocitosis
    40. 40. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICALEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA TRATAMIENTOTRATAMIENTO  Tratamiento de las complicacionesTratamiento de las complicaciones  Manejo de la hiperuricemiaManejo de la hiperuricemia  Quimioterapia :Quimioterapia : - Hidroxiurea : 1 – 3 g / día- Hidroxiurea : 1 – 3 g / día - Busulfán : 2 – 6 mg / día- Busulfán : 2 – 6 mg / día  Interferón alfaInterferón alfa  Interferón alfa + arabinósido de citosinaInterferón alfa + arabinósido de citosina  Transplante de médula óseaTransplante de médula ósea  Inhibidores de la proteína tirosina cinasa (STI 571)Inhibidores de la proteína tirosina cinasa (STI 571)  RadioterapiaRadioterapia  Leucoaféresis: leucostasia, gestación, priapismoLeucoaféresis: leucostasia, gestación, priapismo
    41. 41. La Quimioterapia es solo PaliativaLa Quimioterapia es solo Paliativa en el Tratamiento de la LMCen el Tratamiento de la LMC  Agentes citotóxicos oralesAgentes citotóxicos orales • HidroxiureaHidroxiurea • BusulfanBusulfan  Respuesta hematológica en cerca del 90% deRespuesta hematológica en cerca del 90% de pacientespacientes  Respuesta citogenética mayor es rara (1%–5%)Respuesta citogenética mayor es rara (1%–5%)  No tienen efectos en la enfermedad progresivaNo tienen efectos en la enfermedad progresiva
    42. 42. Bcr-Abl como Blanco Terapéutico paraBcr-Abl como Blanco Terapéutico para Leucemia Mieloide CrónicaLeucemia Mieloide Crónica  Bcr-Abl es detectado en 95% de pacientes conBcr-Abl es detectado en 95% de pacientes con LMCLMC  Bcr-Abl es la anormalidad causante de la LMCBcr-Abl es la anormalidad causante de la LMC  La tirosina quinasa Bcr-Abl está constitutivamenteLa tirosina quinasa Bcr-Abl está constitutivamente activada intracelularmenteactivada intracelularmente  La actividad tirosina quinasa es requerida paraLa actividad tirosina quinasa es requerida para el funcionamiento celular en la LMCel funcionamiento celular en la LMC  Imatinib: actúa sobre el origen de la enfermedadImatinib: actúa sobre el origen de la enfermedad (LMC)(LMC)
    43. 43. Mecanismo de Acción del Imatinib:Mecanismo de Acción del Imatinib: Glivec®Glivec® Goldman JM, Melo JV. N Engl J Med. 2001;344:1084-1086.
    44. 44. Imatinib: ConclusionesImatinib: Conclusiones  Imatinib es efectivo como primera línea de terapia enImatinib es efectivo como primera línea de terapia en pacientes nuevos con diagnóstico de LMC en fasepacientes nuevos con diagnóstico de LMC en fase crónicacrónica  Imatinib induce notables tasas de respuestas rápidas aImatinib induce notables tasas de respuestas rápidas a nivel hematológico y citogenético comparado con IFN-a +nivel hematológico y citogenético comparado con IFN-a + Ara-CAra-C  Imatinib is superior to IFN-a + Ara-C en eficacia,Imatinib is superior to IFN-a + Ara-C en eficacia, seguridad, y calidad de vidaseguridad, y calidad de vida  En el momento actual, Imatinib puede ser consideradoEn el momento actual, Imatinib puede ser considerado como medicamento estándar de primera línea en LMCcomo medicamento estándar de primera línea en LMC

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