1. Sclerosi Sistemica: definizione,
epidemiologia ed eziopatogenesi
Salvatore Mazzuca
Azienda Ospedaliera di Catanzaro
Pugliese-Ciaccio
Sclerosi Sistemica: definizione, epidemiologia ed

2. Definizione
La Sclerosi Sistemica (SSc) è un disordine
autoimmune caratterizzato da una progressiva
fibrosi che coinvolge la cute e organi interni,
causata da una vasculopatia periferica.
American College of Rheumatology (www.rheumatology.org)
Sclerosi Sistemica: definizione, epidemiologia ed

3. SSc:una patologia multiorgano
Ulcere digitali
Fibrosi Polmonare Interstiziale
Ipertensione Arteriosa Polmonare
Crisi renale
Interessamento cardiaco
Mayes, Systemic Sclerosis A clinical features. In: JH Klippel et al.,
Primer on the Rheumatic Diseases. Springer-Verlag, Berlin, 2007. Sclerosi Sistemica: definizione, epidemiologia ed

4. Epidemiologia
I valori riportati in letteratura documentano:
 Prevalenza: valori compresi tra 50 e 300 casi/milione
 Incidenza : valori compresi tra 2.3 e 22.8 casi/milione/anno
 Sesso: le donne sono a più alto rischio (rapporto 3:1 – 14:1)
 Razza: maggiore suscettibilità presso la popolazione nera
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5. Ricordando però:
The results of studies of the prevalence and
incidence of scleroderma are conflicting because
of methodologic variations in case ascertainment
and geographic differences in these
measurements1.
The annual incidence (new cases/population at
risk per year) of SSc varies largely among
different surveys2
1Gabrielli et al., N Engl J Med 2009;360:1989-2003
2Ferri et al. Medicine 2002; 81:139-53
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6. Patogenesi
La più recente review sulla fisopatologia della sclerosi sistemica, dimostra come il danno
vascolare di natura infiammatoria, unitamente ad un disordine autoimmunitario
rappresenti l’innesco della malattia che va a esitare in un processo fibrotico perivasale
indotto dal rilascio di citochine profibrotiche, prima fra tutte il TGF-β. Dall’attivazione del
danno vascolare si passa alla deposizione di matrice extracellulare (fibrosi)
Geyer et al., Clin Rev Allergy Immunol 2011; 40(2):92-103
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7. Patogenesi
L’endotelina ha un ruolo determinante nel processo infiammatorio essendo tra i primi mediatori
patologici prodotti nella cascata infiammatoria, seconda solo alla proteina C reattiva (PCR)
L’ET1 amplifica l’espressione di ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1) e VCAM-1 (vascular
cell adhesion molecule 1) “recettori” dei linfociti polimorfonucleati che aggrediscono i piccoli vasi
danneggiandoli.
Alterazioni immunologiche
PCR ET1
IL6 ICAM-1, VCAM-1
Finsnes et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001; 280:659-665
TNFα, IL1, IL8; INFγ
Finsnes et al., Am. J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001; 280:659-665 Sclerosi Sistemica: definizione, epidemiologia ed

8. Patogenesi
Da ricordare, in primo luogo, come
l’endotelio è da considerarsi come un organo
metabolicamente attivo che presiede a
molteplici ed importanti funzioni
La disfunzione endoteliale, conseguenza di un
insulto di varia natura (infettivo, ossidativo,
ipossico…) comporta, quindi, un grave
perturbamento biochimico
Nella cascata patogenetica è da ricordare
1. L’endotelina è uno dei mediatori molecolari
chiave che influenza sia i processi vascolari che
fibrotici
2. Nei pazienti sclerodermici i recettori ETB sulle Shetty et al.,
cellule muscolari liscie sono iper-epressi 2011
contribuendo, quindi, alla proliferazione cellulare,
alla vasocostrizione, fibrosi ed infiammazione
Abraham et al., Arthritis Res Ther 2007; 9 (suppl 2) S2.
Shetty et al., Inflamm Allergy Drug Targets 2011; 10:19-26
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9. Patogenesi
AECA: Anti-Endothelial Cell Autoantibodies attivano il processo di danno endoteliale e
reclutano le molecole implicate nella cascata infiammatoria.
L’infiammazione rappresenta il DRIVER del rimodellamento vascolare e dell’eccessiva
deposizione di matrice extracellulare.
L’Endotelina 1 è responsabile dell’amplificazione delle citochine infiammatorie e questo
si realizza attivando un processo di trascrizione degli specifici mRNA attraverso il
recettore ETb localizzato sulla membrana cellulare dei monociti che mancano del
recettore ETa
ETb ET1
Abraham et al., Arthritis Res Ther 2007; 9(suppl 2) S2.
Juergens et al., Pulm Pharmacol Ther 2008; 21(3):533-539
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10. Patogenesi
Fibrosi
Superproduzione di ECM
Proliferazione
Iperattivazione
TGFb dei fibroblasti
Citochine profibrotiche
Danno
Endoteliale
Citochine infiammatorie
Vasculopatia funzionale e
Attivazione strutturale
dei leucociti
Modificato da://www.ucl.ac.uk/medicine/rheumatology-RF/
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11. Il remodelling vascolare
Danno vascolare  Occlusione Vascolare Ischemia tissutale
 Proliferazione dei miociti e
dell’endotelio
 Deposizione di Fibrina
 Fibrosi perivascolare
Hasegawa et al., Br J Dermatol 2006;155(6):1159-64
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12. Classificazione
Una premessa: dal punto di vista storico nel corso degli ultimi tre decenni vi è stata
un’evoluzione nell’inquadramento classificativo
1980 Criteri ACR strutturati volutamente per essere altamente specifici (limitando
i falsi positivi) a scapito di una diagnosi precoce
1988 Viene indicata la suddisione in due subset di pazienti “a stable, limited
cutaneous group (lSSc), representing the majority of patients, and a more rapidly
advancing smaller group with diffuse cutaneous (dSSc) involvement” viene inserito
il quadro capillaroscopico come elemento determinante e precoce nella diagnosi di
sclerodermia
2001 Proposto un nuovo approccio concettuale per pazienti con sospetto di SSc
ma che non rientravano nei precedenti criteri classificativi
American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Arthritis Rheum 1980;23(5):581—90.
LeRoy et al., J Rheumatol 1988; 15:202:205
Le Roy et al., J Rheumatol 2001; 28:1573-1576
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13. Classificazione
Limited cutaneous scleroderma (lSSc)
Raynaud phenomenon for years, occasionally decades
Skin involvement limited to hands, face, feet, and forearms (acral
distribution)
Dilated nailfold capillary loops, usually without capillary drop-out
A significant (10 to 15 percent) late incidence of pulmonary
hypertension, with or without skin calcification, gastrointestinal
disease, telangiectasias (CREST syndrome), or interstitial lung
disease
Renal disease rarely occurs
Anticentromere antibody (ACA) in 70 to 80 percent
Diffuse cutaneous scleroderma (dSSc)
Raynaud phenomenon followed, within one year, by puffy or
hidebound skin changes
Truncal and acral skin involvement; tendon friction rubs
Nailfold capillary dilation and capillary drop-out
Early and significant incidence of renal, interstitial lung, diffuse
gastrointestinal,and myocardial disease
Anti-Scl-70 (30 percent) and anti-RNA polymerase-I, II, or III (12 to
15 percent)antibodies
LeRoy et al., J Rheumatol 1988;15(2):202-205
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14. Sclerosi Sistemica limitata
 Fenomeno di Raynaud di vecchia data
 Tardivo interessamento d’organo (dopo 10-15 anni dalla diagnosi):
ipertensione arteriosa polmonare, fibrosi polmobare modesta
(perlopiù delle basi polmonari), calcificazioni cutanee,
teleangectasie, interessamento gastrointestinale
 Videocapillaroscopia: capillari dilatati
 Autoanticorpi: anti-centromero
LeRoy et al., J Rheumatol 1988;15(2):202-205
Sclerosi Sistemica: definizione, epidemiologia ed

15. Sclerosi Sistemica diffusa
 Alterazioni cutanee (edema, ispessimento) nel primo anno dalla
comparsa del fenomeno di Raynaud
 Precoce interessamento d’organo (nei primi due-tre anni): fibrosi
polmonare interstiziale, crisi renale sclerodermica, interessamento
gastrointestinale, ulcere digitali e miocardiopatia
 Videocapillaroscopia: capillari dilatati, megacapillari, perdita
capillare
 Autoanticorpi: anti-Scl 70 o anti-topoisomerasi
LeRoy et al., J Rheumatol 1988;15(2):202-205
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16. Le alterazioni autoanticorpali: overview
 Anti-nucleo 95%
 Anti-Scl 70 30-35% SSc diffusa
 Anti-centromero 60-70% SSc limitata
 Anti-fosfolipidi 10-20%
LeRoy et al., J Rheumatol 1988;15(2):202-205
Giordano et al., J Rheumatol 1987;13(5):911-96
Steen et al., Arthritis Rheum 1984;27(2):125-31 Sclerosi Sistemica: definizione, epidemiologia ed

17. Grazie per l’attenzione
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