El documento discute la delicada relación entre el tratamiento antirretroviral (TAR) y el tratamiento de la neoplasia (QT) en pacientes VIH positivos. El tratamiento simultáneo presenta desafíos debido a la suma de toxicidades de los medicamentos y las potenciales interacciones farmacocinéticas causadas por la inducción o inhibición del metabolismo. Se requiere un cuidadoso monitoreo y ajuste de dosis para maximizar la eficacia del tratamiento y minimizar los riesgos para el paciente.

1. TAR y QT: una delicada relación

2. En la actualidad la infección por VIH se ha convertido
en una enfermedad
crónica
Se ha incrementado la longevidad del paciente
neoplasias (relacionadas o no con el sida)
se han convertido en importantes causas de
enfermedad en el paciente VIH(+)
Las

3. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
El tratamiento ARV combinado es imprescindible
para disminuir el riesgo de resistencias, infecciones
oportunistas y muerte
Una neoplasia avanzada puede suponer un riesgo
que requiera tratamiento inmediato  puede ser
prioritario frente al ARV

4. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
Cada
vez
es
más
habitual que coincida
la necesidad de tratamiento ARV y QT
Kohn. Tango
desafío

5. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
¿Cuáles son
los
riesgos?
Monet. Seascape night effect

6. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
Suma de toxicidades
Potenciales interacciones
farmacocinéticas
Rousseau. Twilight landscape

7. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
Suma de toxicidades
Potenciales interacciones
farmacocinéticas
Rousseau. Twilight landscape

8. Suma de toxicidades
Beraud. The drinkers
Tanto los ARV como la QT se
relacionan con un importante
espectro de toxicidad

9. Suma de toxicidades

10. Suma de toxicidades
NEUROTOXICIDAD
• DDI y d4T  Neuropatía periférica potencialmente irreversible
 Suele aparecer semanas/meses después de iniciar
el tto pero puede aparecer antes si hay neuropatía
preexistente
• Múltiples antineoplásicos se relacionan con neurotoxicidad
• Derivados del platino, taxanos, alcaloides de la vinca, bortezomib
Neuropatía periférica relacionada con la
dosis y acumulativa
Manejo: ↓ dosis o intensidad

11. Suma de toxicidades
MIELOTOXICIDAD
• La mielosupresión, especialmente la neutropenia, es una
complicación frecuente e importante en pacientes VIH(+)
AZT se asocia con neutropenia severa en el 8% de
pacientes con enfermedad avanzada
• La mayoría de esquemas de QT se asocian con neutropenia

12. Suma de toxicidades
HEPATOTOXICIDAD
• Gran cantidad de antineoplásicos pueden ser hepatotóxicos o
requieren modificación de dosis en pacientes con disfunción
hepática
Docetaxel
Doxorrubicina
Etopósido
Imatinib
Irinotecan
Paclitaxel
Sorafenib
Vincristina
Vorinostat
• Determinados ART pueden causar hepatotoxicidad que puede
afectar a la dosificación de los antineoplásicos

13. Suma de toxicidades
HEPATOTOXICIDAD
• DDI, d4T, AZT  hepatotoxicidad asociada
con acidosis láctica y esteatosis
• MVC  raro efecto hepatotóxico de origen
alérgico
Suspender/sustituir antes
de iniciar QT con fármacos
metabolizados en hígado
• ABC, FTC, 3TC, TDF
• EFV
< probabilidad de hepatotoxicidad

14. Suma de toxicidades
HEPATOTOXICIDAD
• La bilirrubina sérica se utiliza para dosificar antineoplásicos
afectados por el metabolismo hepático
• Algunos ART (ATV, IDV) producen hiperbilirrubinemia no
conjugada (indirecta) por inhibición de la UGT1A1
En caso de tratamiento con ATV o IDV
 En ausencia de otras evidencias, ignorar la bilirrubinemia
para dosificar antineoplásicos
 Las transaminasas y fosfatasa alcalina sí son de utilidad
UGT: UDP-glucuronosil transferasa

15. Suma de toxicidades
CARDIOTOXICIDAD
• ATV, LPV/r, SQV, RPV se asocian con prolongación del intervalo QT
• Diversos antineoplásicos también se asocian con prolongación del
intervalo QT
Antraciclinas
Arsénico tióxido
Dasatinib
Lapatinib
Nilotinib
Sunitinib
Tamoxifeno
Riesgo de arritmias y muerte súbita  EVITAR ADMINISTRACIÓN
CONJUNTA

16. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
Suma de toxicidades
Potenciales interacciones
farmacocinéticas
Rousseau. Twilight landscape

17. Potenciales interacciones
Absorción
(A)
Distribución
(D)
farmacocinéticas
• Quelación
• Modificaciones en el pH gastrointestinal
• Modificaciones en la movilidad gastrointestinal
• Destrucción de la flora bacteriana
• Cambios en el metabolismo intestinal (glicoproteína-P)
• Desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas
• Limitación de la entrada del fármaco en su biofase por transporte activo
(glicoproteína-P y otros transportadores de fármacos)
Metabolismo • Inducción enzimática
• Inhibición enzimática
(M)
Excreción
(E)
• Excreción biliar (inhibición o inducción de transportadores en la membrana del
hepatocito)
• Excreción renal
 Competición por la secreción tubular activa
 Cambios en el pH urinario
 Cambios en el flujo sanguíneo renal

18. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
METABOLISMO “NORMAL”
Cp
t

19. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
INHIBICIÓN DEL METABOLISMO
Cp
Riesgo: toxicidad
Aparición: muy rápida
t

20. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
INDUCCIÓN DEL METABOLISMO
Cp
Riesgo: ↓ efectividad
Aparición: lenta (1-2 semanas o más)
t

21. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
No todas las potenciales interacciones son iguales!!!
G
R
A
V
E
D
A
D
Contraindicada Los fármacos están contraindicados para su uso simultáneo
Alta
La interacción puede causar la muerte y/o requerir intervención
médica para minimizar o evitar efectos adversos graves
Moderada
La interacción puede agravar la condición del paciente y/o requerir
una alteración de la terapia
Menor
La interacción puede tener efectos clínicos limitados. Los síntomas
pueden incluir un aumento de la frecuencia o la gravedad de los
efectos adversos pero, en general, no requerirán una alteración
importante de la terapia
Desconocida
La gravedad de la interacción es desconocida

22. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
No todas las potenciales interacciones son iguales!!!
C
A
U
S
A
L
I
D
A
D
Establecida
Estudios controlados han establecido claramente la existencia
de interacción
Excelente
Probable
La documentación sugiere plenamente que existe interacción,
pero faltan estudios bien controlados
Buena
Teórica
-
La documentación disponible es escasa pero las
consideraciones farmacológicas han llevado a sospechar de
la existencia de interacción
Suficiente
Existe buena documentación para un fármaco similar
Desconocida No existe documentación
Desconocida
D
O
C
U
M
E
N
T
A
C
I
Ó
N

23. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
Hay factores que favorecen su aparición
Dependientes del Fármaco
Dependientes del Paciente
Características físico-químicas
Automedicación
Dosis del fármaco
Edad avanzada
Fármacos con elevada tasa de unión a
Enfermedades crónicas de curso inestable
proteínas plasmáticas
Enfermedades cuyo control depende
Utilización de inductores o inhibidores
esencialmente
de
un
tratamiento
enzimáticos
farmacológico
Fármacos de estrecho margen terapéutico
Fármacos utilizados en situaciones clínicas de
alto riesgo
Características farmacocinéticas
Insuficiencia renal y hepática graves
Características farmacodinámicas
Aparición de enfermedades intercurrentes
que requieren la aplicación de un nuevo
tratamiento sobre otro ya instaurado

24. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
ARV
• ↑ potencial de interacciones
• Metabolización por ≠s isoenzimas  difícil generalización por
familias
• La mayoría de ARV que son sustratos, inductores o inhibidores
del CYP450 tienen elevada probabilidad de interacciones

25. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
ARV
INHIBIDORES TRANSCRIPTASA INVERSA ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS
INHIBIDORES DE LA FUSIÓN
• No son sustratos, inductores o inhibidores del CYP450
escasa probabilidad de interacciones

26. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
ARV
INHIBIDORES TRANSCRIPTASA INVERSA NO ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS
• Metabolismo vía CYP450
• NVP y EFV son potentes inductores de CYP3A4
• ETR es inductor moderado de CYP3A4
• RPV no tiene efecto clínicamente significativo sobre CYP450
↑ Aclaramiento de antineoplásicos metabolizados por CYP3A4

27. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
ARV
INHIBIDORES DE LA PROTEASA
• Metabolismo vía CYP450
• Potentes inhibidores de CYP3A4 (y otras isoenzimas)
• RTV es el más potente de todos los IP, incluso a ↓ dosis
• RTV y TPV son inductores de algunas isoenzimas
↓Aclaramiento de antineoplásicos metabolizados por CYP3A4

28. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
ARV
INHIBIDORES DE LA INTEGRASA
• RALTEGRAVIR
 Se metaboliza por glucuronidación (UGT1A1)
 No es sustrato, inductor ni inhibidor de CYP450
• ELVITEGRAVIR
 Se metaboliza vía CYP3A4
 Su metabolismo disminuye (su acción se potencia) con
inhibidores como RTV o cobicistat
 Interacciones potenciales cuando se administra con RTV o
cobicistat

29. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
ARV
INHIBIDORES DE LA ENTRADA (ANTAGONISTAS CCR5)
• MARAVIROC
 Se metaboliza vía CYP3A4
 Sustrato moderado de la gP
• VICRIVIROC
 Se metaboliza vía CYP3A4
No son inductores ni inhibidores de CYP3A4
No interacciones con antineoplásicos metabolizados por CYP3A4

30. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
Deeken JF et al. Curr Opin Oncol 2009; 21(5):445-54

31. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
Rudek MA et al. Lancet Oncol 2011; 12:905-12

32. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
Rudek MA et al. Lancet Oncol 2011; 12:905-12

33. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
Antineoplásicos
Muchos antineoplásicos son metabolizados por
CYP450  potenciales interacciones con ARV
• Antraciclinas, antimetabolitos, antibióticos, platinos
No se metabolizan por CYP450  escaso
potencial de interacciones

34. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
Antineoplásicos
• Derivados de la camptotecina (irinotecan, topotecan)
• Inhibidores proteosomas (bortezomib)
No son inductores ni inhibidores de CYP450,
pero sí sustratos
pueden verse afectados por
los ARV

35. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
Antineoplásicos
•
•
•
•
Agentes alquilantes (ciclofosfamida, ifosfamida)
Podofilotoxinas (etopósido, tenipósido)
Taxanos (docetaxel, paclitaxel)
Alcaloides de la vinca (vinblastina, vincristina, vinorelbina)
Posibilidad de interacciones bidireccionales

36. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
Antineoplásicos
Edmunds-Ogbuokiri. HIV Clinician. Fall 2009

37. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
Antineoplásicos
Edmunds-Ogbuokiri. HIV Clinician. Fall 2009

38. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
Antineoplásicos
TERAPIA DIRIGIDA
Fármacos que bloquean el crecimiento y proliferación del
tumor interfiriendo con moléculas específicas
implicadas en la progresión tumoral
Alemtuzumab (Campath®)
Alitretinoin (Panretin®)
Anastrozole (Arimidex®)
Bevacizumab (Avastin®)
Bexarotene (Targretin®)
Bortezomib (Velcade®)
Bosutinib (Bosulif®)
Brentuximab vedotin (Adcetris®)
Cabozantinib (Cometriq™)
Carfilzomib (Kyprolis™)
Cetuximab (Erbitux®)
Crizotinib (Xalkori®)
Dasatinib (Sprycel®)
Denileukin diftitox (Ontak®)
Erlotinib hydrochloride (Tarceva®)
Everolimus (Afinitor®)
Exemestane (Aromasin®)
Fulvestrant (Faslodex®)
Gefitinib (Iressa®)
Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®)
Imatinib mesylate (Gleevec®)
Ipilimumab (Yervoy™)
Lapatinib ditosylate (Tykerb®)
Letrozole (Femara®)
Nilotinib (Tasigna®)
Ofatumumab (Arzerra®)
Panitumumab (Vectibix®)
Pazopanib hydrochloride (Votrient®)
Pertuzumab (Perjeta™)
Pralatrexate (Folotyn®)
Regorafenib (Stivarga®)
Rituximab (Rituxan®)
Romidepsin (Istodax®)
Sorafenib tosylate (Nexavar®)
Sunitinib malate (Sutent®)
Tamoxifen
Temsirolimus (Torisel®)
Toremifene (Fareston®)
Tositumomab and 131I-tositumomab (Bexxar®)
Trastuzumab (Herceptin®)
Tretinoin (Vesanoid®)
Vandetanib (Caprelsa®)
Vemurafenib (Zelboraf®)
Vorinostat (Zolinza®)
Ziv-aflibercept (Zaltrap®)
National Cancer Institute

39. Potenciales interacciones
TERAPIA DIRIGIDA
farmacocinéticas
Antineoplásicos

40. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
Antineoplásicos
TERAPIA DIRIGIDA
Sustrato de…
Induce…
Inhibe…
Imatinib
CYP3A4
(en menor medida CYP1A2,
CYP2D6, CYP2CP, CYP2C19)
CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5
Dasatinib
CYP3A4
CYP3A4
Nilotinib
CYP3A4
Erlotinib
CYP3A4
Sunitinib
CYP3A4
CYP3A4 (in vitro)
Lapatinib
CYP3A4, CYP3A5
CYP3A4, CYP2C8 (in vitro)
Bortezomib
CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2
CYP2C19
CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 (pobre)
Sorafenib
CYP3A4, UGT1A9
CYP2B6, CYP2C8
UGT1A1, UGT1A9
CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 (in vitro)
Temsirolimus
CYP3A4
CYP3A4, CYP2D6 (in vitro)
CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9
CYP3A4, CYP2C8, CYP2CP, CYP2D6, UGT

41. Potenciales interacciones
TERAPIA DIRIGIDA
farmacocinéticas
Antineoplásicos
ARV induce metabolismo  ↓Cp del antineoplásico
Posible interacción
ARV inhibe metabolismo  ↑Cp del antineoplásico
Deeken JF et al. Curr Opin Oncol 2009; 21(5):445-54

42. Potenciales interacciones
TERAPIA DIRIGIDA
farmacocinéticas
Antineoplásicos
Antineoplásico induce metabolismo  ↓Cp del ARV
Antineoplásico inhibe metabolismo  ↑Cp del ARV
Deeken JF et al. Curr Opin Oncol 2009; 21(5):445-54

43. Potenciales interacciones
CORTICOIDES
•
•
farmacocinéticas
Antineoplásicos
Suelen usarse en el contexto de los tttos antineoplásicos (↑ dosis)
Interacciones potenciales con ARV

44. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío

45. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
Parece que disponemos de
mucha información, pero…
Caillebotte. Man at a window

46. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
Kohn. The kiss 3
Las interacciones entre
ART y antineoplásicos
siguen siendo altamente
impredecibles
desafío

47. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
 Los estudios PK son escasos y aportan pocas evidencias
 Las interacciones de un determinado fármaco
no se
pueden extrapolar al resto de la misma clase, ya que
pueden tener perfiles PK muy diferentes
 El metabolismo de los fármacos vía CYP450 depende, al
menos en parte, de polimorfismos genéticos que
hace que las interacciones sean aún más impredecibles

48. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
¿Qué podemos
hacer?
Hopper. Morning sun

49. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
Pacientes que no han iniciado tto ARV
Comenzar tto antineoplásico y empezar tto
ARV solo cuando los efectos adversos
relacionados con la QT estén controlados

50. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
Pacientes que han iniciado tto ARV
 Seleccionar QT «adecuada»
 Seleccionar tratamiento ARV alternativo
• ARV no metabolizados vía CYP450 (ITIAN, RALTEGRAVIR)
• ARV que son metabolizados vía CYP450 pero no lo inducen ni inhiben (MVC)
• Si se necesita un ITINN  ETRAVIRINA o RILPIVIRINA (sustratos de CYP450
pero con mínimo efecto inductor/inhibidor)
 Interrumpir temporalmente el tratamiento ARV

51. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
Abordaje
• Individualizado
• Multidisciplinar
desafío

52. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío

53. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
Cortes. Café de la Paix, Paris
Recordar que hay tratamientos
concomitantes (analgésicos,
antieméticos, IBP…)

54. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
Precaución
Kohn. Anniversary

55. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
…mientras llegan resultados de EC específicos
Caillebotte. Yerres path through the Woods in the park