Programa Formativo sobre la EPOC.
"Actualización de la terapia de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria".
Coordinado por el Dr. Luis Puente Maestu. www.epocsite.net
1. Programa formativo
EPOC
Módulo 1.
Actualización
de la terapia de la EPOC
desde la perspectiva
inflamatoria
Coordinador
Luis Puente Maestu
Autores
Germán Peces-Barba Romero
Borja García-Cosío Piqueras
PF EPOC mod 1 9/11
José Luis Izquierdo Alonso
S
Consell Català
de Formació Continuada
Professions Sanitàries
2. Programa formativo
EPOC
Módulo 1.
Actualización
de la terapia de la EPOC
desde la perspectiva
inflamatoria
Coordinador
Luis Puente Maestu
Jefe de Sección de Pruebas Funcionales y Broncoscopia. Servicio de Neumología
Hospital General Universitario Gregorio Marañón
Universidad Complutense de Madrid
Autores
Germán Peces-Barba Romero
Servicio de Neumología. IIS - Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. Madrid
Borja García-Cosío Piqueras
Servicio de Neumología. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca
José Luis Izquierdo Alonso
Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Guadalajara
6. V
Introducción
L
a Enfermedad Pulmonar Obstructiva • En la tercera parte, el Dr. José Luis Izquier-
Crónica (EPOC) constituye la cuarta do, del Hospital Universitario de Guadalaja-
causa de muerte en los países desa- ra, y experto en aspectos terapéuticos de
rrollados, y es la patología que, con diferen- la EPOC, expondrá los tratamientos actua-
cia, ocasiona un mayor volumen de consul- les para la EPOC, tanto en mantenimiento
tas y de asistencia para neumólogos y, en como en la fase aguda, haciendo énfasis
muchas ocasiones, para médicos de Aten- en los nuevos conceptos que ha traído el
ción Primaria. descubrimiento de que la inflamación en la
EPOC es sensible o no a determinados fár-
Este curso de formación en EPOC supone macos. En este apartado veremos también
una profunda actualización en cuanto al es- aspectos relacionados con los fenotipos,
tudio clínico de los aspectos inflamatorios es decir, características estables, clínicas y
en la EPOC y su diferenciación respecto al funcionales, de los pacientes que nos per-
asma, así como de las nuevas evidencias miten tratarlos de una manera diferente en
farmacoterapéuticas e indicaciones de tra- función de tales características.
tamiento.
El módulo 1 se complementa con lecciones
El módulo 1 se divide en tres partes: magistrales en vídeo, donde los especialis-
tas resumirán y explicarán de forma perso-
• En la primera parte, a cargo del Dr. Ger- nal el contenido de cada apartado. Entende-
mán Peces Barba, de la Fundación Jimé- mos que esta modalidad docente, realizada
nez Díaz de Madrid, y reconocido neumó- de forma personal, supone un valor añadido
logo con gran experiencia, se realiza una al curso, además de constituir un aspecto
introducción a los aspectos de la inflama- novedoso que acerca al alumno los conte-
ción, que ayudará a comprender las dife- nidos docentes, a la vez que facilita la com-
rencias entre la inflamación de la EPOC prensión del contenido del módulo.
y la del asma. Además, se muestran las
Por último, mostrar nuestro agradecimiento
distintas vías por las que se origina la in-
a Ferrer Grupo, por cuya gentileza se presen-
flamación en el asma y en la EPOC.
ta este programa formativo sobre aspectos
• En la segunda parte, desarrollada por el
relevantes y novedosos de la EPOC.
Dr. Borja García-Cosío, del Hospital Son
Dureta de Palma de Mallorca, y especia-
Esperamos que el curso sea del interés y
lista en los aspectos inflamatorios de la
agrado de todos los participantes.
EPOC, se hablará de los corticoides in-
halados y tendremos oportunidad de ver
cómo la inflamación de la EPOC es par- Luis Puente Maestu
ticularmente resistente a los corticoides Jefe de Sección de Pruebas Funcionales y Broncoscopia
inhalados, así como de qué opciones te- Servicio de Neumología. Hospital General Universitario
rapéuticas disponemos para abordar este Gregorio Marañón. Madrid
problema. Universidad Complutense de Madrid
7.
8. 1
Parte 1
La EPOC como una enfermedad
inflamatoria
Germán Peces-Barba Romero, Sandra Pérez Rial, Álvaro Girón Martínez
Servicio de Neumología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. Madrid
Mecanismos que desencadenan nales característicos de esta enfermedad.
la inflamación en la EPOC En este proceso son clave, por tanto, las
respuestas inmunitaria innata y adquirida
La enfermedad pulmonar obstructiva cróni- desencadenadas, así como la existencia de
ca (EPOC) es una enfermedad crónica que un posible mecanismo autoinmunitario que
se caracteriza por una respuesta inflamato- podría ser el responsable de la perpetuación
ria anormal del pulmón frente a partículas de la lesión (2). De hecho, en el 5% de los
nocivas, principalmente el humo del tabaco, pacientes con EPOC que no son fumadores,
y que a su vez se acompaña de manifesta- la enfermedad parece estar asociada a una
ciones sistémicas. La respuesta inicial que autoinmunidad específica (3). En este senti-
produce la inhalación del humo del tabaco do, la respuesta inflamatoria mediada por LT
consiste en un daño oxidativo, cuya lesión presentes en el pulmón de un fumador, que
desarrolla una respuesta inflamatoria (fig. 1) persiste incluso durante años después de
que inicialmente se desencadena de manera cesar el hábito de fumar y que no está pre-
innata, como sucede con cualquier otro tipo sente en los fumadores que no desarrollan
de agresión. Posteriormente, está estimula- la enfermedad, ha sido identificada como un
da por la liberación de diferentes factores componente clave de la EPOC (4).
químicos que potencian la respuesta infla-
matoria y, finalmente, dependiendo del tipo
Daño oxidativo
de agresión, se llega a activar la inmunidad
adquirida que, mediada por la participación El humo del tabaco contiene un conjunto de
de los linfocitos T (LT), sirve para establecer más de 4.700 compuestos químicos que in-
una barrera física contra la propagación de cluyen altas concentraciones de oxidantes
la lesión y promover la recuperación del te- y de radicales libres. A pesar de que en el
jido pulmonar dañado (1). Sin embargo, el organismo hay una batería de sistemas an-
equilibrio entre inflamación y reparación no tioxidantes que controlan la producción de
siempre se mantiene, como sucede en el oxidantes y sus potenciales efectos negati-
caso de la EPOC, donde aparecen procesos vos, la presencia del humo del tabaco altera
de apoptosis que conducen a un daño pul- ese equilibrio y conduce al sistema a una
monar que no puede ser adecuadamente re- situación de estrés oxidativo (5). La primera
parado y a marcados cambios en la arquitec- línea de defensa contra los oxidantes inhala-
tura de las vías aéreas, espacios alveolares dos está conformada por el fluido de reves-
y arterias pulmonares, los cuales suponen el timiento del tracto respiratorio, que forma
trasfondo estructural de los cambios funcio- una interfaz entre las células epiteliales y el
9. 2 Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
Figura 1. Esquema de la respuesta inflamatoria en la EPOC.
Epitelio respiratorio
Daño oxidativo
Daño tisular
Neutrófilos Macrófagos alveolares
Células dendríticas
Proteasas
LT CD8+ LT CD4+
LB
Destrucción
tisular
Inducción
de apoptosis
IFN-γ
ENFISEMA
ambiente externo. Este fluido contiene agen- Respuesta inflamatoria
tes antioxidantes, como el ácido ascórbico,
el glutatión o el ácido úrico (6). Sin embargo, La inmunidad innata es una respuesta rápida
la exposición al humo del tabaco produce e inespecífica, donde las células del sistema
cambios importantes en la homeostasis del inmunitario reconocen y responden a agentes
glutatión, produciendo un descenso en su patógenos de forma genérica y, a diferencia
concentración, así como en la actividad de del sistema inmunitario adaptativo, no confie-
las enzimas involucradas en el ciclo redox ren inmunidad ni protección a largo plazo. La
de éste (7). Los componentes del humo del exposición a agentes tóxicos directos, infec-
tabaco atraviesan esta barrera protectora, ciosos y/o ambientales o a productos deriva-
produciendo daño en el epitelio debido a un dos de la lesión tisular (9), estrés oxidativo o
incremento en su permeabilidad (8). Este au- muerte celular, puede liberar autoantígenos
mento en la permeabilidad es importante, ya (10). El sistema inmunitario puede reconocer
que facilita que accedan los productos tóxi- estos productos como antígenos extraños y
cos derivados del tabaco y causen daño en desencadenar una respuesta inflamatoria
el intersticio pulmonar (7). (11). Sin embargo, estos autoantígenos no
10. Parte 1 3
La EPOC como una enfermedad inflamatoria
son suficientes por sí mismos para el desarro- pueden ser reconocidos como autoantígenos
llo de una respuesta inmunitaria, sino que ne- por parte del sistema inmunitario, colaboran-
cesitan de la participación de los TLR (toll-like do así a la progresión de la enfermedad (29).
receptors), sensores de las células del siste-
ma inmunitario innato que reconocen los pa-
Activación de linfocitos T
trones moleculares expuestos por los agentes
patógenos en la superficie de las moléculas La especificidad del antígeno permite la gene-
del complejo mayor de histocompatibilidad ración de respuestas que se adaptan a patóge-
(MHC, major histocompatibility complex) e ini- nos específicos. Este proceso se inicia cuando
cian la respuesta inmunitaria frente al tejido las células dendríticas inmaduras alertan al
lesionado (12, 13). Esta respuesta inmunita- sistema inmunitario adaptativo de la presen-
ria inicial desestabiliza la matriz extracelular cia de estos productos de lesión tisular (30). A
del parénquima pulmonar y los productos de continuación, estas células maduran cuando
su rotura, como el ácido hialurónico y los bi- los TLR se unen a sus ligandos, y expresan al-
glucanos, que actúan como ligandos de los tos valores de moléculas del MHC de clase II,
TLR (–2 y –4, respectivamente), activan la que se dirigen a los ganglios linfáticos locales,
vía de transcripción del NF-kB (nuclear factor donde presentan los antígenos a los LT (31).
kappa-B) (12), induciendo a las células epite- La expresión de ciertas citocinas por las célu-
liales a producir mediadores de inflamación, las dendríticas, como la IL-12 (interleucina 12),
cuyas funciones van desde la activación de la activa el transductor de señal y activador de la
respuesta hasta la estimulación de la afluen- transcripción-4 (STAT4, signal transducer and
cia de células al pulmón, así como la induc- activator of transcription-4) e induce a los LT a
ción de la diferenciación y supervivencia de diferenciarse a LT cooperadores CD4+ tipo-1
las células inflamatorias o la proliferación y/o (Th-1, T helper-1), responsables de la amplifi-
activación de las células estructurales, contri- cación de la señal inflamatoria y que a su vez
buyendo de esta manera al remodelado que producen un grupo de citocinas entre las que
tiene lugar en la EPOC. Los mediadores que se encuentran IL-6, IL–17A,F e interferón-ga-
orquestan todo el fenómeno inflamatorio se mma (IFN-γ). En fumadores con EPOC hay un
dividen en citocinas, quimiocinas y factores marcado aumento de las células dendríticas
de crecimiento; los más importantes se resu- maduras en las vías respiratorias periféricas,
men en la tabla 1. que probablemente está relacionado con la
alta expresión en los pulmones de CCL20,
Además de éstos, están las proteasas, que en como quimioatrayente de células dendríticas.
función de su estructura bioquímica se clasifi-
can en serinproteasas (elastasa, catepsina-G Es probable que las células lesionadas, ne-
y proteinasa-3), cisteinproteasas (catepsina- cróticas y apoptóticas de los pulmones de los
B, H, K, L y S) y metaloproteasas de matriz fumadores, sean absorbidas por las células
(MMP). Estas últimas, además de proteolizar dendríticas maduras que expresan altos va-
uno o varios componentes de la matriz extra- lores de moléculas del MHC de clase I, que
celular, también usan como sustrato algunas presentan los antígenos a los LT citotóxicos
quimiocinas, factores de crecimiento y recep- CD8+, linfocitos abundantes en los pulmones
tores, lo que indica que, además de tener de pacientes con EPOC. Los LT CD8+ pueden
una función importante en el remodelado dañar el tejido, bien por una acción citolí-
pulmonar, tienen una función reguladora en tica directa o por medio de la secreción de
el proceso inflamatorio (28). La acción proteo- citocinas proinflamatorias, entre las que se
lítica, tanto de las MMP como de la elastasa, encuentran el IFN-γ, IP-10 (interferon-induci-
genera fragmentos de matriz extracelular que ble protein-10) y MIG (monokine induced by
11. 4 Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
IFN-γ). Los LT inactivos no pueden entrar en el tejido. En los pulmones de los fumadores con
parénquima pulmonar fuera de los vasos san- EPOC, los LT activos expresan los receptores
guíneos, pero, una vez activados por las cé- de quimiocinas CXCR3, CCR5 y CXCR6 (32).
lulas dendríticas presentadoras de antígeno, Los ligandos para los CXCR3 son las quimio-
pueden situarse en el pulmón por medio de cinas CXCL10 y CXCL9, secretadas por los LT,
sus receptores de quimiocinas específicos de que aumentan la producción de la MMP-12
Tabla 1. Principales mediadores de la respuesta inflamatoria en la EPOC
Mediador Célula productora Función Referencias
Citocinas
TNF-α Macrófagos y células epiteliales Desencadena la respuesta (14)
inflamatoria
IL-1β Macrófagos y células epiteliales Favorece la secreción de (15)
quimiocinas
IFN-γ LT CD4+ Activa las vías de proteólisis (16, 17)
IP-10 LT CD8+ Amplifica la señal inflamatoria (17, 18)
MIG LT CD8+ Amplifica la señal inflamatoria (17, 18)
IL-6 Células epiteliales Interviene en la expansión de las (18, 19)
células Th-2 y Th-17
IL-17A,F LT CD4+ Participa en la liberación de (20)
quimiocinas de neutrófilos e
incrementa la expresión de genes
relacionados con las mucinas
Quimiocinas
MCP-1 Macrófagos y células epiteliales Reclutamiento de monocitos (21)
circulantes a través de la barrera
endotelial y epitelial
MIP-1α Macrófagos y células epiteliales Reclutamiento de monocitos (22)
circulantes a través de la barrera
endotelial y epitelial
IL-8 Macrófagos y células epiteliales Quimiotaxis de neutrófilos y (22, 23)
linfocitos
LTB4 Macrófagos y células epiteliales Quimiotaxis de neutrófilos (24)
y linfocitos
GRO-α Células epiteliales Quimiotaxis de neutrófilos (23)
N-αPGP, PGP Células epiteliales Quimiotaxis de neutrófilos (25)
Factores
de crecimiento
GS-CSF Macrófagos Implicado en la supervivencia de (26)
neutrófilos y macrófagos
TGF-β Células epiteliales Favorece la proliferación de fibro- (27)
blastos e incrementa la síntesis
de colágeno
EGF Células epiteliales Secreción de mucus (26)
12. Parte 1 5
La EPOC como una enfermedad inflamatoria
facilitando la destrucción del pulmón. La ex- progresan a medida que empeora la EPOC
presión de estos receptores y de sus ligandos (38). Se ha comunicado la presencia de LB en
se correlaciona con la gravedad de la enfer- los ganglios linfáticos de las vías respiratorias
medad (32, 33). y en el parénquima, tanto en pacientes con
EPOC como en ratones expuestos al humo
En este punto, la progresión y la gravedad de del tabaco (39). La ausencia de productos
la enfermedad están determinadas por la ca- bacterianos o virales en los folículos sugiere
pacidad de las células dendríticas de estimu- que estos LB oligoclonales posiblemente sur-
lar a los LT. Los LT citotóxicos CD8+ son las jan en respuesta a antígenos que proceden
células predominantes en la EPOC, presentes directamente del pulmón (40). Sin embargo,
en las vías respiratorias grandes y pequeñas, las infecciones virales y bacterianas podrían
en las arterias pulmonares y en el parénqui- ser importantes en perpetuar el proceso in-
ma pulmonar (34). El número de LT CD8+ en flamatorio y se consideran como la principal
el pulmón se correlaciona con el grado de obs- causa de las exacerbaciones de la EPOC; ta-
trucción al flujo aéreo y enfisema, lo que su- les infecciones podrían desencadenar una
giere que estas células causan lesiones tisula- respuesta inmunitaria que culmine con un
res en la EPOC. Cualquier célula que muestre daño pulmonar añadido.
moléculas del MHC de clase I puede ser diana
de los LT CD8+. Después de un ataque cito- Se ha comunicado además un aumento im-
tóxico, las células diana mueren a causa de portante del número de neutrófilos activa-
la apoptosis o de la necrosis originadas por dos en el esputo y lavado broncoalveolar de
la perforina, granulisina o la granzima-A o B, pacientes con EPOC (41, 42), no siendo tan
que son enzimas proteolíticas liberadas por significativo en las vías respiratorias ni en el
los LT CD8+ en los pulmones de los pacientes parénquima pulmonar (4). Esto puede reflejar
con EPOC (35). Por otro lado, los LT coopera- un rápido tránsito de estas células a través
dores CD4+ también se encuentran en gran- de las vías respiratorias y parénquima. Se-
des cantidades en las vías respiratorias y en cretan serinproteasas, incluyendo la elastasa
el parénquima de los fumadores con EPOC. neutrofílica, la catepsina-G y la proteinasa-3,
Estas células se activan y son oligoclonales, así como MMP-8 y -9, que pueden contribuir
es decir, clones de LT CD4+ que aparecen en a la destrucción alveolar. Pasan a la circu-
los pulmones pero no en la sangre, lo que su- lación pulmonar y se adhieren a las células
giere que su acumulación es el resultado de endoteliales en la pared alveolar, liberando E-
la estimulación por antígenos distribuidos por selectina, antes de pasar al espacio alveolar
todo el pulmón (36). El número de LT CD4+ bajo la dirección de factores quimiotácticos,
que expresan IFN-γ se correlaciona también que incluyen la IL-8, el leucotrieno-B4 (LTB4)
con el grado de obstrucción al flujo aéreo (37), y quimiocinas CXC, como GRO-α y ENA-78
apoyando la hipótesis de que estas células, (epithelial neutrophil activating protein de
junto con los LT CD8+, desempeñan un papel 78kDa) (43). Estos mediadores pueden deri-
importante en la patogenia de la EPOC. La varse de los macrófagos alveolares y de las
función efectora de los LT CD4+ está mediada células epiteliales, pero el neutrófilo por sí
principalmente por citocinas, que promueven mismo puede ser una fuente importante de
la migración transendotelial de las células in- IL-8. Los mecanismos celulares que subyacen
flamatorias al lugar mismo de la lesión. a la adhesión neutrofílica y transmigración di-
fieren entre circulación sistémica y pulmonar,
El reclutamiento y la activación de las células y esto podría otorgar diferentes propiedades
inflamatorias, macrófagos, neutrófilos, eosi- a los neutrófilos que llegan desde los compar-
nófilos, LT CD4+, LT CD8+ y linfocitos B (LB) timentos alveolares o bronquiales. Puede ha-
13. 6 Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
ber diferencias significativas en los tiempos granular mieloperoxidasa (MPO), como se ha
de tránsito de los neutrófilos en diferentes visto en el sobrenadante del esputo (49). La
áreas del pulmón que pueden dar cuenta de evaluación de la MPO es un procedimiento
la distribución diferencial del enfisema, por relativamente sencillo y reproducible para la
ejemplo, el predominio del lóbulo superior estimación de los neutrófilos; sin embargo,
en el enfisema centrolobulillar. Poco se sabe no distingue la MPO de los neutrófilos y mo-
sobre la supervivencia y apoptosis de los neu- nocitos de la actividad de la peroxidasa de los
trófilos en las vías respiratorias con EPOC, por eosinófilos. En pacientes, la MPO de los neu-
su dificultad de cultivarlos desde muestras trófilos o lipocalina (una proteína específica de
de esputo; esto sugiere que otros factores in- los neutrófilos) puede medirse en el líquido de
tervienen en la generación de enfisema. De lavado broncoalveolar o en el esputo como in-
hecho, existe una asociación negativa entre dicador de la actividad de los neutrófilos (50).
el número de neutrófilos y la cantidad de des-
trucción alveolar en la EPOC, y los neutrófilos Respuesta autoinmunitaria
no son una característica destacada de la
inflamación parenquimatosa en la EPOC. Es La inflamación pulmonar existente en la EPOC
probable que la neutrofilia de las vías respi- grave incluye un gran número de LT CD4+ tipo-
ratorias esté vinculada a la hipersecreción de 1 oligoclonales activados (36), de LB (39) y de
moco en la bronquitis crónica; de hecho, las LT CD8+, que persisten durante años, incluso
serinproteasas liberadas por los neutrófilos después de cesar el hábito de fumar (40), lo
son potentes estimulantes de la secreción de que sugiere un proceso de autoperpetuación
moco por las glándulas submucosas y células de la lesión, que es una de las características
epiteliales. No obstante, el papel de los neu- de las enfermedades autoinmunitarias. Esta
trófilos en la EPOC todavía no está claro. Es- cadena de episodios sugiere que la respues-
tos neutrófilos también muestran un aumen- ta inmunitaria adaptativa en la EPOC, junto
to en su respuesta que se correlaciona con el con su persistencia después de dejar de fu-
grado de limitación al flujo de aire (44). Así, mar, podría ser debida a una respuesta a au-
el número de ellos presentes en las biopsias toantígenos. Tras un periodo inicial en el que
bronquiales y en esputo inducido de pacien- esta posibilidad sólo podía plantearse como
tes con EPOC se correlaciona con la gravedad hipótesis, se han conocido recientemente los
de la enfermedad (41, 45) y con la tasa de primeros datos que podrían avanzar hacia la
disminución de la función pulmonar (46). confirmación de esta hipótesis (2, 51, 52).
Entre ellos, la presencia de anticuerpos anti-
Se sabe que el tabaco tiene un efecto estimu- elastina–que se correlacionan con el grado
lante directo sobre la producción de granulo- de enfisema (29)–, el desarrollo de un primer
citos y sobre su liberación desde la médula modelo experimental de formación de enfi-
ósea, posiblemente mediada por el factor esti- sema autoinmunitario en ratas obtenido tras
mulante de colonias de granulocitos-macrófa- desarrollar anticuerpos frente a células endo-
gos (GM-CSF, granulocyte macrophage colony- teliales –en respuesta a la inyección intrape-
stimulating factor) y el factor estimulante de ritoneal de células endoteliales xenogénicas
colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte (53)– o, más recientemente, la descripción
colony-stimulating factor) liberados por los ma- de nuevos autoanticuerpos relacionados con
crófagos alveolares (47), aumentando además la EPOC (54). Por lo tanto, hay datos muy sig-
la retención de neutrófilos en el pulmón (48). nificativos que apoyarían la existencia de un
La extensión de la infiltración neutrofílica a ór- proceso autoinmunitario en el desarrollo de
ganos o tejidos puede evaluarse mediante el la EPOC, aunque por ahora se trata de datos
análisis en tejidos o en órganos de la enzima aislados que necesitan confirmación.
14. Parte 1 7
La EPOC como una enfermedad inflamatoria
Apoptosis de las vías respiratorias pequeñas y alvéolos
que engruesa la pared de dichas vías, lo que
Otro mecanismo que también participa en
reduce su diámetro, aumenta su resisten-
el proceso de homeostasis y remodelado de-
cia al flujo de aire y destruye los alvéolos al
pendiente de la inflamación es la apoptosis,
agrandar los espacios aéreos (59). Diversos
que está finamente regulado y es fundamen-
autores han encontrado una relación entre
tal para el mantenimiento de la homeostasis
la inflamación y el grosor de la pared alveo-
del tejido normal; se encuentra en equilibrio
lar (60). Este aumento de grosor también se
con la proliferación y diferenciación celular.
observó en fumadores con síntomas de obs-
Está involucrada en el desarrollo de la EPOC
trucción crónica de las vías aéreas y no así
debido a su interacción con la respuesta infla-
en fumadores asintomáticos y con función
matoria que tiene lugar, añadiendo una com-
pulmonar normal, lo que indica la presencia
plejidad extra al entramado de procesos que
de una reparación eficaz cuya función sería
subyacen a la patogenia de esta enfermedad.
preservar la estructura básica encargada del
La afluencia, entre otros, de neutrófilos y LT
proceso de intercambio gaseoso en el parén-
CD8+ al pulmón contribuye activamente en
quima pulmonar. Cuando la reparación no es
los fenómenos de apoptosis (55). Los neutrófi-
eficaz, existe un remodelado pulmonar donde
los liberan la elastasa neutrofílica, que se une
los componentes de la matriz se desorgani-
a un receptor fosfatidilserina del macrófago y
zan, pierden sus características y su distribu-
produce una menor efectividad en la fagocito-
ción anatómica originales y provocan un cam-
sis de células epiteliales apoptóticas por parte
bio en las propiedades elásticas tisulares. La
de ellos, y contribuye a un mantenimiento del
remodelación del epitelio de las vías respira-
estado inflamatorio. Por otro lado, la presen-
torias tras la irritación o lesión pulmonar con-
cia de LT CD8+ puede inducir directamente
duce a un aumento de la proliferación celular
apoptosis de células epiteliales alveolares me-
y a un cambio de la proporción de los tipos
diante la secreción de ciertas proteasas, como
celulares específicos. En la EPOC, la obstruc-
la MMP-7 entre otras (56). Éstas producen la
ción está principalmente situada en la perife-
destrucción directa de la matriz extracelular,
ria pulmonar, donde se sitúan las vías aéreas
causando una pérdida de las interacciones
pequeñas. Además, la pérdida de retracción
célula-matriz, lo que actúa como señal de in-
elástica que se asocia a la remodelación del
ducción de apoptosis. Esta forma de muerte
tejido conectivo peribronquiolar provoca una
celular programada inducida por ese desequi-
rotura de las ataduras alveolares constituidas
librio célula-matriz se conoce con el término
por los septos alveolares conectados con los
de anoikis. Estudios recientes han observado
bronquiolos que impedirían el colapso de la
también que la presencia de estrés oxidativo
vía aérea. Las alteraciones vasculares tam-
en los pulmones de los pacientes con EPOC
bién forman parte de los cambios histológi-
se correlaciona con bajos valores del factor
cos de la EPOC, como muestra el hecho de la
de crecimiento del endotelio vascular VEGF
presencia de LT CD8+ en las arterias pulmo-
(vascular endothelial growth factor) en estos
nares (61). Además, la evidente expresión del
pacientes (57). Este factor de crecimiento está
receptor del factor de crecimiento del endo-
presente de forma abundante en el pulmón
telio vascular (VEGFR-2, vascular endotelial
sano y tiene un papel antiapoptótico en las cé-
growth factor receptor-2), en el septo alveolar
lulas del endotelio vascular (58).
de las células endoteliales, sugiere que las
células epiteliales de las vías respiratorias
Remodelado pulmonar
desempeñan un papel importante en la regu-
Como resultado de todos estos procesos in- lación del mantenimiento de la estructura y la
flamatorios, el tejido sufre una remodelación función vascular, así como en la reparación y
15. 8 Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
la remodelación de las estructuras alveolares contenido de colágeno en el enfisema reflejan
mediante la expresión del VEGF (62). El VEGF que el remodelado de la matriz es un proceso
actúa como un potente factor de superviven- dinámico con degradación de colágeno, se-
cia de las células endoteliales, inhibiendo guido por un proceso de reparación que lleva
la apoptosis tanto in vitro como in vivo (63). a un incremento de su deposición. Estudios
Estudiando el tamaño de los espacios aé- bioquímicos han demostrado la existencia de
reos mediante el análisis de la intersección un aumento del contenido de colágeno tanto
lineal media, que determina la distancia en- en pacientes con enfisema (64, 67) como en
tre paredes alveolares y, por tanto, el grado modelos animales de esta enfermedad (68).
de agrandamiento de los espacios aéreos, se Este incremento no significa que la enferme-
observa un aumento en los pacientes con en- dad se acompañe de fibrosis, pero su presen-
fisema en relación con los individuos sanos. cia, aparentemente paradójica en un sistema
Bioquímicamente, se han comprobado a su que se define con pérdida de tejido, reflejaría
vez diferencias en el contenido de colágeno un fracaso de los sistemas de reparación que
y elastina, con un aumento de colágeno en el siguen a la lesión y podría justificar que se
enfisema de tipo centroacinar y una disminu- planteasen medidas de tratamiento antifi-
ción significativa de elastina en los enfisemas brótico experimental como paso previo a una
de tipo panacinar y centroacinar graves (64). posible nueva línea terapéutica dirigida a la
regeneración pulmonar (69).
Hay una relación entre la gravedad de la
enfermedad y la pérdida de elastina en pul-
mones con enfisema, y también entre la La inflamación en los distintos
expresión de ARN mensajero de elastina estadios de la EPOC.
y el tamaño medio de los espacios aéreos Relación entre inflamación
distales, lo que indicaría la existencia de un y deterioro funcional
proceso de reparación (65). Estos procesos
de reparación pueden ser bioquímicamente La EPOC se caracteriza por la pérdida pro-
efectivos, es decir, puede que presenten una gresiva de la función pulmonar (70). En las
cuantificación normal o alta, pero son mor- fases iniciales, los pacientes pueden perma-
fológicamente defectuosos, sin seguir una necer prácticamente asintomáticos a pesar
distribución arquitectónica regular, con pér- del deterioro del volumen espiratorio forzado
dida de la alineación natural de la elastina, en el primer segundo (FEV1, forced expiratory
lo que provocaría que la acción de enzimas volume), pero progresivamente aumentan
elastolíticas pueda ser mayor en estas fibras tanto la intensidad como la frecuencia de los
defectuosas y que las fuerzas mecánicas del síntomas, con disnea y pérdida de calidad de
pulmón puedan romperlas con mayor faci- vida hasta que originan incapacidad e inclu-
lidad. Por otro lado, los colágenos de los ti- so fallecimiento (71). El proceso inflamatorio
pos I y III están presentes en la capa adven- desencadenado en las vías aéreas supone,
ticia de las arterias pulmonares, en el inters- en estadios más avanzados, la afluencia de
ticio del árbol bronquial, en el septo interlo- LT CD8+ (72). Este aumento en el número
bular, en la lámina propia bronquial y en el de LT CD8+ no sólo se ha observado en las
intersticio alveolar, lugares donde ocurren vías aéreas centrales, sino que también se
todos los cambios en el enfisema. Varios au- incrementan en las vías aéreas periféricas.
tores han encontrado la existencia de una Este hecho hace pensar que el infiltrado de
asociación entre el enfisema y las evidencias LT CD8+ esté directamente relacionado con
morfométricas de rotura y reparación de colá- un aumento, a su vez, de la limitación cróni-
geno (66). Los diversos resultados respecto al ca del flujo aéreo que tiene lugar en las vías
16. Parte 1 9
La EPOC como una enfermedad inflamatoria
aéreas periféricas de individuos fumadores y citotóxicas (77), de expresión de especies
(73). El proceso inflamatorio que se genera reactivas de oxígeno (ROS, reactive oxigen spe-
en las vías aéreas también supone un engro- cies) y la expresión de moléculas de adhesión
samiento de su pared, que está relacionado (78), así como un aumento de la quimiotaxis
con un aumento de mediadores de fibrosis, y proteólisis extracelular (79). En otros casos,
como las citocinas profibróticas, TGF-β (trans- la participación de los neutrófilos no ha sido
forming growth factor-beta), IL-13, etc. (60). concluyente (80), por lo que las implicaciones
Hogg et al. (60) demostraron que en indivi- patogénicas de los neutrófilos periféricos no
duos con estadios GOLD-IV el grosor de las están del todo aclaradas. Los linfocitos perifé-
paredes de las vías aéreas era mayor que en ricos también tienen en la EPOC una función
los individuos con estadios más leves de la alterada, con cambios en la activación de la
enfermedad. enzima nuclear Poli-ADP-Ribosa-Polimerasa
(PARP-1), que podría tener una contribución
Por otro lado, el desarrollo de enfisema supo- patogénica en la enfermedad. Los monocitos
ne la pérdida del epitelio alveolar, deterioro circulantes también están implicados en la
provocado por la liberación de mediadores respuesta inflamatoria sistémica presente en
de la inflamación, y la activación de enzimas la EPOC. A este respecto, los monocitos ais-
proteolíticas, que aceleran el proceso de des- lados de estos pacientes liberan significativa-
trucción tisular dando lugar al agrandamiento mente más MMP-9, IL-6 y MCP-1, y presentan
de los espacios alveolares (29). Un ejemplo mayor activación de NFκB que los monocitos
de la relación que puede haber entre media- de sujetos control (81).
dores de inflamación y pérdida de función
pulmonar es el trabajo realizado por Baraldo Se sabe que también puede existir un incre-
et al. (74) con grupos de pacientes con EPOC mento en los valores de los mediadores in-
(GOLD I-IV). En su estudio observaron que los flamatorios circulantes en sangre periférica.
niveles de MMP-2 en los espacios alveolares Se describen marcadores de inflamación
eran mayores en individuos con EPOC en es- sistémica como CRP (C-reactive protein), fi-
tadios avanzados (GOLD III-IV). También exis- brinógeno, leucocitos, TNF-α (tumor necrosis
te una relación entre la pérdida de uniones factor-alpha), IL-6 e IL-8 (82), así como niveles
alveolares con el aumento del grado de infla- elevados de CRP (83) relacionados con la pre-
mación (75). sencia de enfermedad. El deterioro de la masa
muscular detectada en algunos casos de
EPOC se ha relacionado con la apoptosis y con
La inflamación sistémica el estrés oxidativo generado por la respuesta
en la EPOC inflamatoria (84). También se han comunicado
niveles altos de fibrinógeno (85) y de citocinas
Los pacientes con EPOC también pueden te- proinflamatorias, como IL-6 y TNF-α en sangre
ner asociada una inflamación sistémica que circulante de enfermos con EPOC (86).
se expresa por un incremento de células infla-
matorias, de citocinas, y un aumento del estrés El origen de la inflamación sistémica presen-
oxidativo en la circulación sistémica, aunque, te en la EPOC no está aclarado. El humo de
debido a la heterogeneidad existente en la pre- tabaco está implicado en el desarrollo de va-
sentación de esta enfermedad, se sabe que rias enfermedades, incluidas las pulmonares
esta inflamación sistémica no se presenta en y las cardiovasculares, y es difícil separar la
todos los casos (76). La activación de neutrófi- participación de estos componentes en la
los en sangre periférica tiene como resultado presencia demostrada de esta inflamación
la potenciación de las respuestas migratorias (77); existen datos de que los fumadores sin
17. 10 Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
EPOC pueden llegan a presentar inflamación Las células inflamatorias características del
sistémica y estrés oxidativo (87, 88) y datos asma, mastocitos y eosinófilos, apenas están
de que sea la propia enfermedad pulmonar presentes en la EPOC y los neutrófilos, ca-
la que desencadene la respuesta inflamato- racterísticos en la inflamación presente en la
ria sistémica, aunque no se haya encontrado EPOC, apenas se observan en el asma. Esta
correlación entre los niveles de IL-8 y sTNFR diferenciación celular es consecuencia de la
(soluble tumor necrosis factor receptor) en es- diferente secreción de factores quimiotácticos
puto y plasma (89). procedente de las vías aéreas del asma o de
la EPOC, a favor de factores quimiotácticos de
los eosinófilos en el caso del asma, principal-
Características diferenciales
mente procedentes de las células epiteliales
de la inflamación en EPOC bronquiales y a favor de factores quimiotácti-
y asma cos de los neutrófilos en la EPOC, producidos
Existen diferencias muy marcadas en el pa- por las células epiteliales y los macrófagos.
trón de inflamación existente en las vías aé- Estas últimas células se encuentran elevadas
reas entre el asma y la EPOC con diferentes en ambas patologías, pero con mucha mayor
tipos celulares, diferentes mediadores y di- intensidad en el caso de la EPOC, participan-
ferente respuesta en el remodelado (90). El do tanto en el reclutamiento de los neutrófilos
sitio preferente de afectación también es dis- como en la liberación de proteasas (tabla 3).
tinto, con una mayor participación de las vías
aéreas grandes en el asma y un componente Si diferente es la respuesta inflamatoria in-
prioritario de las vías aéreas pequeñas y del nata, también lo es la respuesta inmunitaria
parénquima en la EPOC. adaptativa con participación de diferentes
subpoblaciones de LT y LB. En asmáticos, hay
Los cambios histológicos presentes en el un incremento de LT CD4+ con funcionalidad
asma pueden presentarse desde las primeras Th-2 cuando en las vías aéreas de sujetos
fases de la enfermedad. En el asma leve y mo- normales el patrón es Th-1 (93). El patrón ce-
derado puede detectarse un incremento del lular Th-2 induce la secreción de IL-4 e IL-13,
músculo liso de las vías aéreas, junto a una que modulan la liberación de IgE (inmuno-
alteración de su membrana basal, que mues- globulina E) por los LB, de IL-5, que estimula
tra engrosamiento e hialinización; también, la diferenciación de eosinófilos en la médu-
mayor presencia de eosinófilos y mastocitos la ósea, y de IL-9, que activa los mastocitos
(91). En el asma grave predomina una mayor
hiperplasia e hipertrofia del músculo liso y de
las células caliciformes e inflamatorias, junto Tabla 2. Inflamación en asma y EPOC
a un mayor engrosamiento de la membrana
Respuesta
basal; aparece la fibrosis subepitelial y hay un Asma EPOC
inmunitaria
replegamiento epitelial que acentúa el estre-
chamiento de la luz bronquial (92). Las vías Innata Eosinófilos Neutrófilos
aéreas de la EPOC presentan, en cambio, un Mastocitos Macrófagos
mínimo engrosamiento del músculo liso bron- Macrófagos
quial y no tienen alterada la membrana basal. Adquirida Linfocitos T Linfocitos T CD4+
Sin embargo, poseen un fuerte componente
CD4+ Linfocitos T CD8+
de fibrosis peribronquial y el parénquima cir-
cundante muestra destrucción de las paredes Linfocitos B Linfocitos B
alveolares propias del enfisema (tabla 2).
18. Parte 1
La EPOC como una enfermedad inflamatoria 11
Tabla 3. Remodelado en asma y EPOC
Respuesta inmunitaria Asma EPOC
Remodelado pulmonar Hipertrofia/hiperplasia del músculo Leve engrosamiento del músculo liso
liso
Hipertrofia/hiperplasia de las Hipertrofia/hiperplasia de las células
células caliciformes caliciformes
Engrosamiento de la membrana No hay engrosamiento de la membrana
basal basal
Fibrosis subepitelial Fibrosis peribronquial
Replegamiento epitelial Destrucción del parénquima
(94). En la EPOC, los LT CD4+ muestran un enfermedades, pero en las fases graves esta
patrón de funcionalidad Th-1, pero se han distinción puede no ser tan sencilla, porque los
descrito casos de presencia Th-2, así como patrones de respuesta inflamatoria tienden a
también existen casos de asma con presen- asemejarse, en casos de asma con inflamación
cia de funcionalidad Th-1 haciendo que la neutrofílica y de pacientes con EPOC que mues-
distinción de los patrones de funcionalidad tran inflamación eosinofílica en las exacerba-
Th entre estas dos enfermedades no siempre ciones. En el caso de la EPOC, existe además
quede clara (95). Los principales mediadores un porcentaje de pacientes que oscila entre el
existentes en la EPOC también son diferen- 10 y el 50, según las series, que muestran un
tes, con predominio de LTB4, IL-8 y TNF-α, patrón de reversibilidad en la prueba broncodi-
así como una mayor presencia del estrés oxi- latadora. Este grupo de pacientes presenta con
dativo, que también se presenta en el asma mayor frecuencia una elevada presencia de
pero en menor intensidad. Existe otro patrón eosinófilos en el esputo y plantea la duda entre
de funcionalidad de los LT CD4+, se trata del hacer un diagnóstico diferencial de asma frente
Th-17, que se ha relacionado con las enferme- a EPOC o bien asumir que reúnen característi-
dades autoinmunitarias y que ha sido detec- cas comunes a ambas enfermedades.
tado tanto en pacientes con asma como con
EPOC, aunque su significado no esté determi-
nado (96). Los pacientes con EPOC muestran Bibliografía
además una elevada presencia de LT CD8+, 1. Cosio MG, Majo J. Inflammation of the airways and lung
más intensa que la de los CD4+, y su núme- parenchyma in COPD: role of T cells. Chest. 2002;121
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22. Parte 1 15
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23. Parte 2
Corticoides inhalados
en la EPOC
Borja García-Cosío Piqueras, Raquel Extremera Fuentes
Servicio de Neumología. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca
Introducción tamiento de los episodios de agudización de
la EPOC está bien establecido (3, 4).
La enfermedad pulmonar obstructiva cróni-
ca (EPOC) se caracteriza por una obstrucción Este curso de formación revisa: la patobiolo-
crónica y progresiva al flujo aéreo, que no es gía del proceso inflamatorio de la EPOC y el
completamente reversible con tratamiento nivel de evidencia clínica disponible hoy en
broncodilatador y que se asocia a un proce- día para sostener el empleo de ICS en el tra-
so inflamatorio de las pequeñas vías aéreas tamiento crónico de la enfermedad; discute
y del parénquima pulmonar en respuesta a su posible mecanismo molecular de acción
la inhalación de diversas sustancias noci- en estos pacientes; evalúa la reciente alerta
vas, especialmente humo del tabaco (1). por sus efectos secundarios, y concluye con
unas recomendaciones sencillas para guiar
De acuerdo con las normativas internaciona- sobre su utilización en la práctica diaria.
les actuales (1), los objetivos del tratamien-
to de la EPOC son: a) prevenir la progresión Inflamación en la EPOC
de la enfermedad; b) aliviar los síntomas;
c) mejorar la tolerancia al ejercicio; d) me- La Iniciativa Global para la EPOC (GOAL) la
jorar el estado de salud; e) prevenir y tratar define como una obstrucción al flujo aéreo
las complicaciones; f) prevenir y tratar las progresiva, no reversible y que se asocia a
exacerbaciones, y g) reducir la mortalidad. una respuesta inflamatoria anormal a la
Estos objetivos deben perseguirse con los inhalación de gases o partículas, principal-
mínimos efectos adversos farmacológicos mente humo del tabaco (1).
posibles (1).
La EPOC se caracteriza por una inflamación
Dado que, por una parte, la respuesta infla- crónica de las vías aéreas, parénquima y le-
matoria parece ser responsable de la lesión cho vascular pulmonar. Estudios histológicos
de las vías aéreas y del parénquima pulmo- muestran que el foco de inflamación más im-
nar que caracteriza la EPOC y, por otra, que portante se localiza en los bronquiolos, que
los corticoides o corticosteroides inhalados están obstruidos por presentar fibrosis e in-
(ICS) disminuyen la inflamación bronquial en filtración por macrófagos y linfocitos T, pre-
el asma (2), diversos estudios han tratado dominando los linfocitos T CD8+ (citotóxicos)
de evaluar la función de los ICS en el trata- (5). El enfisema pulmonar se caracteriza por
miento crónico de la EPOC. Hay que señalar una destrucción de los espacios alveolares,
aquí que el papel de los corticoides en el tra- consecuencia de dicha inflamación. Hasta
24. Parte 2 17
Corticoides inhalados en la EPOC
hace poco tiempo no ha sido aclarado el pa- de estas dos importantes citocinas. Esta ac-
trón celular predominante, debido principal- tivación de células mononucleares induce la
mente a la dificultad en la toma de muestras expresión de moléculas de adhesión leuco-
de parénquima pulmonar en estos enfermos citaria (ICAM-1) y E-selectinas, y todas ellas
y a que gran parte de ellos se han basado en estarían implicadas en el reclutamiento de
estudios del lavado broncoalveolar. neutrófilos al pulmón.
Tradicionalmente se ha atribuido el prota-
gonismo principal del proceso inflamatorio
Glucocorticoides:
de la EPOC al neutrófilo, que aparece a las estructura y funciones
pocas horas del consumo del tabaco y que
persiste junto con los macrófagos activados, Estructura
produciendo una gran cantidad de media- Actualmente disponemos de diversas molé-
dores de la inflamación, así como proteasas culas de glucocorticoides (GC) para uso clíni-
y oxidantes responsables de la destrucción co, la mayoría de origen sintético, con estruc-
del parénquima pulmonar. Sin embargo, es- turas químicas basadas en los corticoides
tudios más recientes demostraron que son naturales en las que se introducen cambios
los macrófagos y los linfocitos T, y no los dirigidos a optimizar su potencia antiinflama-
neutrófilos, los que se correlacionan con toria local, a menudo por medio de incremen-
una mayor destrucción pulmonar (5, 6). Pos- tos en su liposolubilidad, lo que favorece su
teriormente se confirmó que la subpoblación penetración en los tejidos, y otras veces para
de linfocitos CD8+ era la predominante, re- reducir la biodisponibilidad sistémica y, por
produciéndose este patrón tanto a nivel del tanto, minimizar los efectos adversos. Algu-
lecho vascular pulmonar como de las vías nas de estas moléculas, como por ejemplo
aéreas centrales y periféricas. Para añadir budesonida, dipropionato de beclometasona,
más confusión, posteriormente se apuntó el acetato de triamcinolona, propionato de fluti-
papel de las células epiteliales como libera- casona, flunisolida o furoato de mometasona,
doras de mediadores inflamatorios, como la son o han sido ampliamente prescritas en el
interleucina 8 (IL-8) y el factor de necrosis tratamiento de enfermedades inflamatorias
tumoral alfa (TNF-α), y posiblemente respon- de las vías respiratorias (como el asma o la
sables del inicio de la cascada inflamatoria. rinitis) y derivan principalmente de modifica-
ciones del anillo D de la molécula de cortisol.
Los mediadores inflamatorios implicados en Además, los nuevos conocimientos sobre los
la EPOC están menos definidos que en el mecanismos de actuación de los GC, espe-
asma, y el conocimiento actual sugiere que cialmente sobre la regulación de la transcrip-
pueden estar activadas múltiples vías de in- ción genética y la estructura y dominios de
flamación por diferentes mecanismos. Las unión del receptor de glucocorticoides (RG),
concentraciones de leucotrieno B4 (LTB4), han permitido diseñar nuevas estructuras
un potente quimiotáctico de neutrófilos, moleculares de GC con propiedades disocia-
están aumentadas en esputo de pacientes das, que podrían tener una gran relevancia
con EPOC. El TNF-α y la IL-8 también están clínica en el futuro (7).
aumentados en esputo y lavado bronquio-
alveolar (11). La activación de macrófagos
Funciones
en el pulmón de fumadores, que aparecen
en cantidades hasta 10 veces mayores que El principal efecto antiinflamatorio de los GC
en no fumadores, y la activación de células se basa en la inhibición de la transcripción
epiteliales están implicadas en la liberación genética de numerosos genes que codifican
25. 18 Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
proteínas proinflamatorias, entre las que se (presentadoras de antígenos), lo cual contri-
incluyen numerosas citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, buye al efecto antiinflamatorio que se obser-
IL-4, IL-5, IL-6, IL-11, IL-13, TNF-α, GM-CSF), va en las enfermedades alérgicas. Los GC
quimiocinas (IL-8, RANTES, MIP-Iα, MCP-1, también inhiben la exudación de plasma y la
MCP-2, MCP-3, MCP-4, eotaxina), moléculas secreción mucosa glandular y, además, dis-
de adhesión (ICAM-1, VCAM-1, E-selectina) minuyen la presencia de otras células, como
y enzimas reguladores de la síntesis de me- los linfocitos o los basófilos, especialmente
diadores (i-NOS, COX-2, PLA2 citoplasmá- cuando se utilizan durante largos periodos
tica). Además de la respuesta inmunitaria o a dosis elevadas. Otras células, como ma-
humoral, los GC tienen importantes efectos crófagos o neutrófilos, no parecen verse tan
en la respuesta celular (fig. 1): disminuyen influenciadas in vivo, por lo que la respuesta
la supervivencia de eosinófilos y reducen de antibacteriana no parece estar tan alterada.
forma significativa las células dendríticas También ejercen acciones sobre otros gru-
Figura 1. Efectos de los ICS sobre la inflamación.
Células inflamatorias Células estructurales
Eosinófilos Células epiteliales
↓ número
(apoptosis)
↓ citocinas
↓ mediadores
Linfocitos T
Células endoteliales
↓ citocinas
↓ exudación
de plasma
Efecto
Mastocitos de los glucocorticoides
↓ número Glándula mucosa
↓ secreción
de moco
Macrófagos
↓ citocinas
Células dendríticas
Músculo liso
↓ número ↓ citocinas
↑ receptores ß2