1. R.Silva
METABOLISMO DEL
COLESTEROL
 DEFINICIÓN
 LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR
 FUNCIÓN BIOLÓGICA
 EL COLESTEROL EN LA DIETA
 ESQUEMA DE LA DIGESTIÓN, ABSORCIÓN Y EXCRECIÓN DEL
COLESTEROL
 REACCIONES DE SÍNTESIS
 ESQUEMA DE SÍNTESIS DEL COLESTEROL E INTEGRACIÓN DE
OTRAS RUTAS METABÓLICAS
 REGULACIÓN
 RELACIONES CLÍNICAS
DEFINICIÓN:
El colesterol es un alcohol complejo que se sintetiza en
muchos tejidos a partir de la Acetil-CoA y se elimina del cuerpo en la
bilis como colesterol o sales biliares.
LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR:
La sintesis del colesterol ocurre en el citosol y reticulo
endoplasmatico de los hepatocitos, en la mucosa interna, glandula
suprarrenal, ovario y testiculo.
Los derivados de colesterol se vierte hacia la luz interna
siendo eliminados a heces como esteroles neutros.
FUNCIÓN BIOLÓGICA:
El colesterol es el principal esteroide del organismo. Por
un lado constituye un componente estructural de la membrana celular y
lipoproteínas; por otro es el precursor de todos los demás esteroides
hormonales, como: corticoesteroides, ácidos biliares, hormonas
sexuales y vitamina D.
23. 1

2. R.Silva
EL COLESTEROL EN LA DIETA
El hombre puede absorber el colesterol contenido en su
dieta. Cuando la ingesta diaria es relativamente pequeña la absorción
es muy eficiente. La mayor parte del colesterol presente en la dieta lo
está en forma de esterol libre, éste es hidrolizado en el lumen
intestinal por la colesterol-esterasa, secretada en el jugo pancreático. El
colesterol dietario se incorpora a las micelas que contienen ácidos
biliares y fosfolípidos; luego es necesario que se emulsione ya que es
poco soluble en el quimo y medio acuoso existente en la luz intestinal.
La absorción del colesterol se produce sobre todo por
las células de la mucosa del íleon. Los esteres de colesterol sintetizados
en las células de la mucosa son incorporados a los quilomicrones
(partículas lipoprotéicas liberadas en la linfa), que transportan colesterol
al plasma a través del conducto torácico. Eventualmente el colesterol
puede ser depositado en el hígado y otros tejidos.
Previo a su excreción parte del colesterol del intestino
es atacado por enzimas de las bacterias saprofitas y convertido en otros
esteroles neutros (cropostanol y colestanol), ambos excretados en
las heces.
23. 2

3. R.Silva
ESQUEMA DE LA DIGESTIÓN, ABSORCIÓN Y
EXCRECIÓN DEL COLESTEROL
23. 3
DIETA
(productos
animales)
C + EC
Micelas
(E + EC)
Páncreas
Micelas
(C)
Sales biliares
Colesterol esterasa
Hígado
EC C
Vesicula
biliar
Células de
la mucosa
cEC
c
Linfa
Quilomicrones
Descamación
Heces
Colesterol
Colestanol
Coprostanol
Sales biliares
Plasma

4. R.Silva
REACCIONES DE LA SÍNTESIS DEL COLESTEROL
23. 4
1. Participan tres moléculas de acetil Co-A; la
enzima tiolasa cataliza la condensación de
las dos primeras quienes forman acetoacetil
Co-A; esta última se une a la tercera
molécula (acetil Co-A) dando origen a la
síntesis de HMG-CoA que con la participación
del NADPH se convierte a Mevalonato
CoA SH
Tiolasa
O
O
C CH2 C S CoA
CH3
O
CoACH3
SC
O
CoACH3
SC
CoA SH
O
CoA SH
O
-OOC CH2 C CH2
CH3
OH
CH2 OH
Acetoacetil-CoA
Acetil-CoA Acetil-CoA
+
H2O
HMG-CoA sintetasa
CoACH3
SC
3-Hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)
2 NADPH,H
2 NADP +
-OOC CH2 C CH2 C S CoA
CH3
OH
Mevalonato

5. R.Silva
23. 5
2. A partir del Mevalonato con ayuda de ATP,
se foman varios intermediarios fosforilados
activos. La unidad isopreinoide activa (el
difosfato de isopentenilo), se forma mediante
descarboxilación.
O P
CH3
-OOC C
CH2
CH2
OH
CH2
O P P
CH2
-OOC C
CH2
CH2
O
H
CH2
2Mevalonato- 5-pirofosfato
O P P
CH3
C
CH2
CH2
CH2
ATP
ADP
ATP
ADP
ATP
ADP
O P P
P
DIfosfato de isopentilo
Mevalonato
sintetasa
CH3
-OOC
CH2
C
CH2
CH2
OH
OH
Mevalonato
Mevalonato-5-fosfato
Fosfomevalonato
cinasa
Difosfomevalonato
cinasa
DIfosfato de isopentilo
CH2
-OOC C
CH2
CH2
O
H
CH2
Mevalonato-3-Fosfo- 5-pirofosfato
CO2 + Pi
Difosfomevalonato
descarboxilasa

6. R.Silva
23. 6
3. Se da la condensación de tres moléculas de
isopentenilo quienes forman difosfato de farnesilo,
mediante isomerización del isopreno que implica un
desplazamiento de doble enlaces de dimetilalilo,
quien se condensa con otra molécula de isopreno
para formar difosfato de geranilo. Posteriormente
este último se combina con otra molécula de
isopentenilo formando difosfato de farnesilo. Luego
dos moléculas de farnesilo se condensan y forman
difosfato de pre-escualeno, el cual se reduce y forma
escualeno.
O P PO P P
O P P
CH3
C
CH3
CH
CH2
CH2
CH3
C
CH
CH2
O P P
CH2
CH2
CH2
DIfosfato de isopentilo
CH3
C
CH2
CH2
CH2
CH3
C
CH3 CH
CH2
3,3-Dimetilalil difosfato
Isopentenil difosfato
isomerasa
Difosfato de geranilo
Difosfato de farnesilo
Escualeno sintetasa
Escualeno

7. R.Silva
23. 7
O2
O
Escualeno
Epóxido de Escualeno
HO
8
14
13
Lanosterol
HO
24
25
Escualeno
Epoxidasa
NADPH
FAD
4. El Escualeno se convierte en el Retículo endoplásmico
a escualeno 2,3-epóxido mediante la escualeno
epoxidasa. El epóxido de Escualeno se convierte a
Lanosterol por acción de la enzima oxidoescualeno.

8. R.Silva
23. 8
5. La formación del lanosterol ocurre en las membranas del
retículo endplásmico e involucra cambios en el núcleo
esteroide y en la cadena lateral. Primero se forma
desmetil-lanosterol y luego zimosterol; éste último pasas a
Desmosterol y finalmente se forma el colesterol por la
acción de una reductasa.
H COOH
O2
O2
4
8
14
NADPH
14
HO
HOLanosterol
14-Desmetil-Lanosterol
O2, NADPH
NAD+
2 CO2
8 Zimosterol
Isomerasa
HOHO
7
24
Colestadienol
HO 5
24
3
Desmosterol
(24-Deshidrocolesterol)
NADPH
Reductasa
HO
A B
C D
Colesterol
NADPH

9. R.Silva
ESQUEMA DE LA SÍNTESIS DEL COLESTEROL E
INTEGRACIÓN DE OTRAS RUTAS METABÓLICAS
23. 9
ACETILCO-A
ACETOACETILCOA
ß-OH-METAGLUTARIL-COA
MEVALONATO
ISOPRENO
DIFOSFATODE GERANILO
DIFOSFATODEFARNESILO
ESCUALENO
TIOLASA
HMG-COA-
SINTASA
HMG-COA-
REDUCTASA
2 NADPH+H
2 NADP+COA-SH
ISOPRENO
AC-COA
COA-SH
AC COA+H2O
COA-SH
2 ATP
2 ADP+H2O+CO2
ISOPRENO
DIFOSFATODE
FARNESILO
COLESTEROL
ß- OXIDACION
CICLO DE LAS PENTOSAS Y
REACCIÓN DE ENZIMA MÁLICA

10. R.Silva
REGULACIÓN
La enzima reguladora de la síntesis del colesterol es la HMG-CoA
Reductasa. La síntesis de colesterol es regulada por la ingesta de
colesterol, ingesta calórica, ciertas hormonas y ácidos biliares; este
ultimo inhibe directamente la síntesis de colesterol en la mucosa
intestinal.
 RETROINHIBICIÓN
La biosíntesis de colesterol se retarda a causa de la deplesión de la
HMG-CoA-Reductasa, enzima limitante de la velocidad en esta vía. El
colesterol de la dieta tiene un efecto retroinhibidor muy fuerte sobre la
síntesis de colesterol en el hígado, inhibiendo directamente la HMG-CoA-
reductasa. Las mediciones indican que la vida media de esta enzima es
de 4 horas, por lo que si se interrumpe su síntesis su contenido en el
hepatocito desciende muy rápidamente.
Se ha demostrado que ciertos derivados oxigenados del colesterol
(7 alfa-hidroxicolesterol, 7 beta-hidroxicolesterol y 7 –cetocolesterol )
son inhibidores mas potentes de la hmg-coa-reductasa que el propio
colesterol.
 RITMO CIRCADIANO
La síntesis de colesterol también parece variar en diferentes
momentos durante el día. El grado mas alto de síntesis se observa
hacia la media noche, y él mas bajo al medio día. Por lo tanto se puede
deducir que la variación circadiana en la síntesis de colesterol es
secundaria a los cambios en la activad de la HMG-CoA-Reductasa.
 REGULACIÓN HORMONAL
Cierto numero de hormonas tienen efectos reguladores sobre la
síntesis del colesterol. Estas actúan sobre la actividad de la HMG-CoA-
reductasa, probablemente controlando la producción de ésta. La
administración de insulina o triyodotironina (T3) aumentan la
actividad de la HMG-CoA-Reductasa , mientras que el glucagón y el
cortisol hacen disminuir su actividad
23. 10

11. R.Silva
Estos hallazgos junto con los efectos circadianos y dieteticos ,
muestran la complejidad del control hepático sobre la HMG-CoA-
Reductasa y por lo tanto sobre la síntesis del colesterol
 FACTORES QUE INFLUYEN EN EL EQUILIBRIO TISULAR
DEL COLESTEROL
El incremento se debe a:
1. Captación de lipoproteínas que contienen colesterol por una vía no
medida por receptores
2. Captación por receptores de lipoproteínas que contienen colesterol
(ej. LDL)
3. Captación de colesterol libre a partir de lipoproteínas ricas en
colesterol, para la membrana celular.
4. Síntesis de colesterol
5. Hidrólisis de ésteres de colesterilo por la enzima éster de
colesterilo hidrolasa
La reducción se debe a:
1. Efusión de colesterol de la membrana a las lipoproteínas pobres en
colesterol (ej. HDL3 o HDL naciente) promovida por la LCAT
(lecitin-colesterol-aciltranferasa).
2. Esterificación de colesterol por la ACAT.
3. Utilización de colesterol para la síntesis de otros esteroides como
hormonas o acidos biliares en el hígado.
 CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA
Aproximadamente entre el 95 y 98% de las sales biliares vertidas al
duodeno en la bilis son reabsorbidas por transporte activo a nivel del
íleon. Dichas sales son transportadas al hígado por la vena porta para
ser reconjugadas con glicina o taurina, y después segregados de nuevo
23. 11
HMG-COA-REDUCTASA
Insulina
Triyodotironina.
Glugagón
Cortisol.
+ -

12. R.Silva
a la bilis. El reciclado de las sales biliares entre el intestino y el hígado
recibe el nombre de Circulación enterohepática.
Mediante este proceso de reciclaje, las sales biliares que regresan al
hígado sirven como mecanismo inhibidor de la síntesis del colesterol en
el hígado, inhibiendo directamente la actividad de la HMG-CoA
Reductasa
RELACIONES CLÍNICAS
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR:
Es considerada una enfermedad multifactorial, lo que sugiere que
se debe a la interacción de múltiples genes (poligénica) con el ambiente.
Se caracteriza por los elevados valores de LDL en respuesta a una
alimentación alta en grasas saturadas y colesterol. Se acompaña con
artereoesclerosis que se caracteriza por el deposito de colesterol y
esteres de colesterilo de la lipoproteinas con apo B100 en la tunica
intima de la arteria provocando la formacion de la placas arteromatosas,
lo que disminuyendo la luz.
Asi tambien como producto de la formacion de dichas placas, se
disminuye la irrigacion de los organos ocasionando un infarto.
Los factores que participan en cardiopatías son el tabaquismo,
valores bajos de colesterol HDL, altos valores de LDL, apoproteína B
y apoproteína A1.
La hipercolesterolemia, puede tratarse mediante interrupción de
los ácidos biliares de la circulación enterohepática. La utilización de
resina de colestiramina y la exclusión ileal, pueden disminuir en
cantidades importantes el colesterol plasmático. Éstos procedimientos
bloquean la reabsorción de los ácidos biliares. Posteriormente como
consecuencia de la regulación por retroalimentación ejercida por los
ácidos biliares y en un refuerzo por conservar la reserva de éstos se
promueve la conversión del colesterol en ácidos biliares. Por
consiguiente los receptores hepáticos de LDL se regulan positivamente,
lo que aumenta la captura de LDL y la consecuente disminución del
colesterol
23. 12