Doença Ovariana Policística
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A fisiopatologia da síndrome dos ovários policísticos envolve uma secreção alterada de gonadotrofinas que leva ao aumento da produção de andrógenos pelos ovários, principalmente devido ao aumento dos níveis de LH e insulina. Isso ocorre em parte devido à resistência à insulina, que também está associada a complicações metabólicas como intolerância à glicose e síndrome metabólica. O diagnóstico é baseado no hiperandrogenismo clínico e na disfunção ovariana, e o trat
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- 8. Fisiopatologia Vamos nos aprofundar ainda mais… ACO Queda na secreção de GnRH/LH Diminuir a concentração de receptores hipotalâmincos para estrógeno e progesterona
- 9. Fisiopatologia Para concluir esta primeira parte da fisiopatologia… Aumento na secreção de GnRH/LH
- 10. Fisiopatologia Secreção alterada de gonadotrofinas HIPERINSULINISMO
- 11. Fisiopatologia Secreção alterada de gonadotrofinas HIPERINSULINISMO
- 12. GLICOSE Aumento da glicemia Pancrêas Aumenta a secreção de insulina Célula tecal Aumenta produção de andrógenos FÍGADO Diminui SBHG Aumenta androgênios livre
- 13. LH INSULINA ANDRÓGENOS INSULINA ANDRÓGENOS SBHG Célula Tecal ( P citocromo 17 alfa ) Fígado
- 14. GLICOSE Normal PCOS Fosforilação da tirosina 3 fosfatil inositol quinase e AKT Transporta o GLUT 4 do meio intracelular para a membrana plasmática, aumentando a captação de glicose Fosforilação da SERINA 3 fosfatil inositol quinase e AKT ÁCIDOS GRAXOS LIVRES ELEVADOS Ativação da P citocromo 17 alfa Aumenta a produção de androstenediona e testosterona Ligação e ativação
- 15. CONCLUSÃO A hiperinsulinemia indubitavelmente é uma parte importante da fisiopatologia da PCOS, mas é importante enfatizar que 25 – 50% das mulheres com PCOS não têm resistência insulínica demonstrável. Portanto, a hiperinsulinemia não é a causa primária em todas as pacientes com PCOS.
- 19. DIABETES MELLITUS TIPO 2
- 22. OVÁRIO ADRENAL Testosterona Androstenediona ADRENAL Androstenediona DHEA S DHEA
- 23. Vejam que slide interessante.. ANDRÓGENOS OVARIANOS Andrógenos 5-alfa-andrógenos Estrógenos Aromatização 5 Alfa redutase Teoria duas células – dois hormônios
- 24. Altas concentrações de andrógenos dentro do ovário convertem se em andrógenos mais potentes, inibem a atividade da aromatase e o aparecimento de receptores para LH nas células da granulosa. Estas células da granulosa, são sensíveis ao FSH, mas não podem gerar um meio estrogênico sustentável e os estágios de desenvolvimento folicular mais avançados não podem ocorrer. Assim, novos folículos iniciam seu crescimento mas param antes de tornarem se maduros. O resultado é este que vocês estão vendo…
- 26. Mas o que é hiperandrogenemia? A testosterona é o mais importante andrógeno produzido pelo ovário e o mais comumente solicitado. Os outros incluem: androstenediona, DHEA e SDHEA. Bioavaible Testosterone calculator - APP store Albumina – 4,5 g/dl SBHG – 25NMOL/L TESTOSTERONA – 300 ng/dl Calculate: free testosterone 6,72ng/dl = 2,24% Bioavaible testosterone 164,6 ng/dl = 54,9%
- 27. Mas o que é hiperandrogenemia? Como proposta clínica, medir ou calcular a testosterona livre ou até mesmo medir a testosterona total é USUALMENTE DESNECESSÁRIO. Na maioria dos casos. O hirsutismo providencia ampla evidência do hiperandrogenismo que se não é de início súbito, rapidamente progressivo ou associado com virilização clara, não existem razões para nos preocuparmos com os tumores produtores de andrógenos.
- 29. O que seria, então, hiperandrogenismo clínico? Andrógenos Hirsutismo Acne Alopécia
- 30. O que seria, então, hiperandrogenismo clínico?
- 31. O que seria, então, hiperandrogenismo clínico? Andrógenos Hirsutismo Acne Alopécia
- 32. O que seria, então, hiperandrogenismo clínico? Andrógenos Hirsutismo Acne Alopécia
- 34. Como diagnostico a resistência insulínica, quem devo tratar e como tratar? 1. Clamp euglicêmico hiperinsulinêmico 2. Concentração de insulina em jejum. 3. Relação glicose/Insulina em jejum 4. HOMA – IR Glicose x Insulina/405 Estes testes pela ainda não uniformidade aceita não devem ser usados como “ screening ” para diagnosticar resistência insulínica.
- 35. Como diagnostico a resistência insulínica, quem devo tratar e como tratar? TTGO
- 36. quem devo tratar e como tratar? Como diagnóstico a resistência insulínica Obesidade
- 41. quem devo tratar e como tratar? Como diagnóstico a resistência insulínica
- 44. quem devo tratar e como tratar? Como diagnóstico a resistência insulínica PA >= 130/85 mmHg Triglicerídeos > 150 mg/dl HDL < 50mg/dl Glicose em jejum > = 100mg/dl Circ. Abdominal > 88cm SÍNDROME METABÓLICA
- 46. Vamos ousar um pouquinho…??!
- 47. Tenho PCOS…tenho maior risco de ter câncer?
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- 50. Implicações para a prática: Este estudo mostra que a PCOS deveria ser considerada como um fator de risco para DCV e mais importanteo o risco é parcialmente independente do peso, embora a redução do IMC seja uma medida demasiadamente importante.
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- 54. Perda de peso 2 meses de Metformina Clomifeno 100mg 3o ao 7o dia do ciclo US 12o Relação sexual O que fazer com a paciente que não responde a esta primeira terapia? US
- 56. FSH r – 75 a 90UI/dia durante 7d Aumento de 37,5 UI US US 18mm US
- 61. Fisiopatologia Vamos nos aprofundar ainda mais… INSULINA
- 62. Uma proposta…
- 64. Fisiopatologia Vamos nos aprofundar ainda mais… ESTRONA
Notas del editor
- Irving Stein e Michael Levental, ambos do Rush Medical College, Chicago descrevem 7 pacientes – 4 obesas – com amenorréia, hirsutirmo e ovários aumentados. Dessas, todas começaram a menstruar regularmente e duas engravidaram após ressecção em cunha dos ovários retirando um terço deles. Especularam na época que a cápsula fibrótica impedia a liberação do óvulo. Observem como a medicina exerce de forma plena a dialética – no passado meu pai tratava úlcera com leite e depis de 10 anos proibiu seus pec de usarem, vejam o caso da talidomida e observem como de 1935 para cá esta verdade da cápsula fibrótica mudou
- Aumento na secreção da LH: aumento na frequência de pulso e em menor extensão na amplitude do pulso (reflete o pulso de GnRH) Diminuição do FSH: Aumento na freq de pulso de GnRH, aumento da estrona – conversão perférica e aumento na inibina B ( derivado de pequenos folículos )
- LH responde de forma aguda e exagerada ao GnRH, mas este fato ocorre em menor extensão na mulher gorda do que na magra. Então a amplitude de pulso e os níveis de LH são algo mais diminuídos nas mulheres mais gordas do que nas magras. As isoformas de LH na doença ovariana policística são mais básicas, formas que têm uma maior bioatividade do que as ácidas
- Na fase secretora a P4 aumenta o tônus opióide que por sua vez diminui a secreção de GnRH, poderiamos pensar que na doença ovariana policística o aumento do tônus de GnRH se deve uma queda do tônus opióide cerebral, mas estudos não demonstraram isto. Então o tratamento com progestágenos diminui o tônus de LH, mas esta patologia a queda do tônus opióide se deve a queda da P4, em função da falta de ovulação. EXPLICAR NESTE MOMENTO QUE O USO DE PROGESTÁGENOS PODE SER UMA FORMA TERAPÊUTICA DE SE CONTROLAR ESTA PATOLOGIA, POIS ELE AUMENTARIA O TÔNUS OPÍOIDE CEREBRAL.
- É importante observar que esta diminuição na secreção de LH ocorre em menor extensão do que em mulheres normais, mas se fizermos um anti androgënico a resposta fica igual
- O hiperandrogenismo PODE CONTRIBUIR DIRETAMENTE PARA P PADRÃO ALTERADO DE SECREÇÃO DE GONADOTROFINAS. Evidências a partie de estudos em ratas, macacas e mulheres mostra que a exposição pré natal a andrógenos pode afetar o pulso gerador de GnRH predispondo a uma hipersecreção de LH. Isso se comprova, pelo memso em roedores, de um menor contéudo hipotalâmico de receptores para a progesterona. A hiperandrogenemia em qualquer fase – pre natal com ingestao de androgenos ou HAC, na adolescência com a adrenarca prematura ou HAC não clássica ou na vida adulta com a obesidade ou hiperinsulinemia pode desequilibrar o conteudo de receptores para os esteróides sexuais no hipotálamo, permitindo uma maior liberação da secreção de GnRH/LH aumentando a produção ovariana de andrógenos perpetuando o ciclo.
- O Início de tudo foi em 1980 após um trabalho publicado correlacionando hiperinsulinemia com hiperandrogenemia, embora esta associação já tenha sido descrita em 1921 por Archads e Thiers. Resistência insulínica com hiperinsulinemia compensatória nas pac diabéticas é na maioria das vezes causado pela formação de aa contra a insulina provenientes de fontes animais. A paciente obesa com PCOS tem mais resistência insulínica do que a magra com PCOS, com uma prevalência variando de 50 a 75%.
- Pasmem pois o contrário é verdadeiro…pacientes diabáticas tipo 2 têm 6x mais chance de ter pcos DO QUE AS NÃO DIABÉTICAS.
- No tecido gorduroso, a insulina por não conseguir fazer a glicose entrar adequadamente, obriga a gordura a hidrolisar os triglicerídeos armazenados. A RI no fígado desperta a gliconeogênese, elevando a glicose sanguinea despertando mais a insulinemia. A célula tecal das pacientes com PCOS são ainda mais sensíveis a insulina e dessa forma níveis até normais de insulina podem aumentar a produção de andrógenos pelas células tecais, por serem mais sensíveis.
- E o LH na PCOS esta ELEVADO
- O número e afinidade da insulina pelos seus receptores esta normal nas pacientes com PCOS, o que esta alterado são as sinalizações pós receptor.
- Os andrógenos adrenais tem pouca atividade androgrenica mas contribuem para a fisiopatologia do PCOS aumentando a sua conversão em testosterona e estrogénos. Existem vários mecanimos potenciais para explicar a maior produção androgenica pela adrenal, mas todos incertos; como a estimulaçãp crônica do estrógeno devido a anovulaçào que diminui a atividade de 3 beta hidroxiesteroide desidrogenase adrenal. Ou o aumento do ACTH pela hipofise ou memso pela hiperinsulinemia
- Existe uma importância crítica nos níveis de andrógenos ovarianos – em níveis adequados eles servem como um substrato para a ação da aromatase e se transformam em estrógenos. Mas se esses níveis subirem, os andrógenos preferencialmente são convertidos em andrógenos mais potentes pela ac’ão da 5 alfa redutase. Além disso, eles diminuem a atividade da aromatase e a indução do aparecimento dos receptores de LH – ac’ão mediada pelo FSH.oi
- Três esforços mundiais foram feitos em momentos separados e distintos para se estabelecer os critérios diagnósticos de PCOS Em todas estas deficnições se requer descartar outrs endocrinopatias O Primeiro critério exigia as duas condic’ões
- Os problemas quanta a testosterona seriam: nem todas pac com PCOS têm a testosterona elevada no sangue. A testosterona livre seria mais sensível, mas tem sérias limitações; o RIA comumnete empregado tem altos índices de inacurácia. Métodos mais sofisticados como equilibrium dialisis sào muito complexos e custosos. Além de tudo isso a testosterona é convertida em DHT, nos tecidos andrógenios receptivos. Esta tem uma meia vida muito maior do que a testosterona, logo a conc de testosterona não obrigatoriamente reflete a bioatividade androgênica.
- A androstenediona esta elevada em apenas 20% das pacientes cpm PCOS.A DHEA TEM UMA ALTA VARIABILIDADE ENTRE AS PESSOAS, É SENSÍVEL AO ESTRESSE. Tem tb um padrão diurno. A SDHEA é quase exclusivo da secreção adrenal esta moderadamente elevada em metade das pacientes com PCOS O Mais importante é que todos estes andrógenos requerem sua transformação em testosterona para exercer seus efeitos
- A UPS tem sensibilidade variável aos andrógenos e isso as vezes leva a uma quebra entre as medidas bioquímicas e o hiperandrogenismo clínico. Hirsutismo – crescimento do pelo terminal – na padrão masculino é o indicador clínica mais óbviode hiperandrogenismo e um importante sinal do PCOS.
- O indice de ferrimam galley é o método mais comum para graduar o hirsutismo – pontua de 0 a 4 nas 9 áreas sensíveis. O valor limite é de 6 a 8 para defini lo. Na pratica o que conta mesmo é a frequencia com que a paciente se depila.
- A acne pode ser outra manifestação do hioerandrogenismos, mas não é consenso pois pode variar, por exemplo, pela etinicidade. Portanto, é incerto se a acne é mais comum em pac com PCOS do que na população geral. 20% das pac com 20 anos ou menos queixam se de acne, 15% das que estão entre 20 e 30 e 10% das que estão acima de 30a
- É bastante incomum nas pacientes com PCOS – menos de 5%queixam se de perda de cabelos. O problema é que temos q ter uma perde de pelo menos 25% dos cabelos precisam ser perdidios para tornar se aparente. Tipicamente essa alopécia é limitada a coroa e não a linha frontal.
- Anti androgenos usados em gravidas de fetos masculinos podem ter o desenvolvimento sexual alterado. É importante ressaltar que esta mulher não pode engravidar. Enquanto estiver usando os anti andrógenos. Os agentes que sensibilizam a acao da insulina nao são indicados para tratar hiperandrogenismo.
- 50 e 75% das pacientes com PCOS têm RI e é maior nas pac obesas do que nas magras. O método padrão ouro para detectar a RI é o clamp euglicêmico hiperinsulinemico. Mas são muito complexos. A concentração de insulina maior do que 20 a 30 mili U/ml sugerem RI. Uma relação – Glicemia/Insulina menor que 4,5 é fortemente sugestivo de RI No homa multiplica se a insulina e a glicose e divide por uma constante - Valores maiores do que 3,2 – 3,9 geralmente indicam RI
- Um TTGO 75g DEVE SER RECOMENDADO PARA TODAS AS MULHERES COM PCOS, VISTO QUE 35% DELAS EXIBEM INTOLER A GLICOSE E ATÉ 10% APRESENTAM DM. ESTE MESMO SCREENING ESTA AUTORIZADO PARA ADOLESCENTES COM ADRENARCA PREMATURA OU IRREGULARIDADE MENSTRUAL QUE PERSITEM ALÉM DE DOIS ANOS DA MENARCA.
- Fale aqui sobre a intensa atividade do pâncreas que irá se cansar se nada for feito por esta paciente e isto a tornará diabética.
- Na paciente magras com PCOS a RI é intríseca e pobremente compreendida.
- 1. Inflamação crônica: aumento na IL 6, PCR e leucócitos.
- A metformina é uma biguanida e é o agente mais utilizado no tto da DMNID em todo o mundo.
- Um grande número de trials tem mostrado efeitos benéficos da metformina em PCOS. Dose: 1,5 a 2g/dia Aumenta em 20% a sensibilidade do receptor de insulina Diminui IMC 3 a 5% Diminui a glicose de jejum em 5% Aumenta o HDL em 10% e diminui os triglicerídeos nesta mesma propoção
- Existe boa evidência que o tratamento com a metformina pode diminuir o risco de progressão para DMNID nas pacientes com intolerância a carboidratos em 30%. Adolescentes anovulatórias são um outro grupo que merecem scrennig periodico para RI, principalmente se forem obesas ou tenham nascido com baixo peso. Tais caracteristicas se associam com PCOS na adolescência e a hiperinsulinemia é um fator chave nesta paciente. O tratamento precoce nestas pequenas pacientes com metformina pode ser fundamental para diminuir o hiperinsulinismo e hiperandrogenismo e restaurar ciclos ovulatórios.
- Pacientes com PCOS tem uma prevalência aumentada da Sind. Metabólica. A Federação Internacional de Diabetes em 2005 pontuou que a obesidade central , definido pela CA, é um componente essencial da Sind Metabólica e existe uma forte probabilidade desta obesidade ser o passo inicial na cascata da fiiopatologia que levará a expr3ssão completa da síndrome. O Diagnóstico da sindrome requer três destes itens acima.
- ACO – tto padrão, mas não é o único. Não corrigem as alterações metabólicas caracteristicas da síndrome. NOVAS COMBINAÇÕES ESTÃO SURGINDO! METFORMINA EM BAIXAS DOSES – 850 mg/dia mais FLUTAMIDA 62,5 mg melhora a composição corporal – perda de gordura e ganho de massa magra, diminui o colesterol e aumenta a ADIPONECTINA – proteína anti inflamatória secretada pela gordura. Um bom esquema para adolescentes é a Metformina associado a flutamida, e adicionando o ACO em mulheres jovens. Pelo menos em teoria, o tratamento adjuvante com metformina e anti andrógênios, pode ser muito atrativo.
- Hiperplasia endometrial e mesmo neoplasias podem ser encontradas em pacientes anovulatórias jovens! O risco de desenvolver este câncer é três vezes maior que na população geral. Para pacientes com longos períodos de amenorréias uma amostragem endometrial é uma precaução prudente. A desic’ão de realizar a biópsia não deveria ser baseada somente, mas na duração da exposição não antagonizada ao estradiol. Se um endométrio espesso > 12mm, sugere a possibilidade de hiperplasia endometrial, uma espessura normal não exclui o diagnóstico. Tratamento: ACO ou progestágenos
- 70% das pacientes com PCOS t6em um perfil lipídico boderline ou alterado. Hiperinsulinemia diminui o HDL e eleva os triglicerídeos O LDL elevado reflete mais um resultado do hiperandrogenismo ou influencia dietetica ou genética.
- A taxa de fecundidade da anovuladora crônica é de aproximadamentes 6 a 8%; inferior a média de 20 a 25%. CC – 1960; usada na dosagem inicial de 50 a 100mg, iniciando do 3o ao 5o dia e continuando por mais 5 dias.Três ciclos ovulatórios leva a uma taxa de gravidez de 40%, embora até 70% passe a ovular. O risco de gravidez múltipla é de 5 a 8% e até 30% dessas pacientes são resistentes ao clomifeno.Quanto maior a obesidade, quanto mais resitência insulínica tiver e mais hiperandrogênica for a paciente mais chance terá de ter resitância ao clomifeno.
- Falar a forma como associar? E da perda de peso se IMC acima de 28. E SE ESSA PACEINTE NÃO RESPONDER A ESTA TERAPIA COMBINADA?
- A diminuição da insulina não tem efeito significante sobre o padrão de secreção de GnRH que reflete a secreção de LH Nem o aumento de insulina altera este padrão de secreção , pois mulheres obesas que tem mais insulina tem até mesmo níveis menores de LH EM OUTRAS PALAVRAS NEM A HreERINSULINEMIA NEM A QUEDA DELA TEM QUALQUER EFEITO SOBRE O PADRÃO DE SECRREÇÃO DE GnRH E LH.
- A obesidade da paciente com PCOS é predominantemente visceral – que é metabolicamente mais ativa do que a subcutânea. Mesmo mulheres magras com PCOS tem mais gordura visceral do os seus controles sem PCOS. Ela é mais sensível a lipólise, liberando mais ácidos graxos livres e mais substâncias inflamatórias como TNF, IL 6 e leptina. Como já falamos os ácidos graxos livres aumentam a resistencia a ação da insulina.
- Nem o aumento, nem a dimimuição da estrona circulante tem qualquer efeito sobre o padrão de secreção de LH. Na verdade, a estrona exerce um efeito de feedback negativo sobre a secrecão de FSH