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Neurofarmacología de
     las Drogas
   Antiepilépticas
             American Epilepsy Society




                                         P-Slide 1
American Epilepsy Society 2008
Definiciones
 Crisis epiléptica
     • Es la manifestación clínica de una
       sincronización anormal y una excitación
       excesiva de una población de neuronas
       corticales
 Epilepsia:
     • Tendencia a la presentación de crisis epilépticas
       recurrentes sin una causa aguda de origen
       sistémico o neurológico
 Objetivo terapéutico:
     • Eliminar o disminuir las crisis epilépticas
       minimizando los efectos adversos de las drogas      P-Slide 2
American Epilepsy Society 2008
Droga Antiepiléptica (DAE)

   Una droga que disminuye la frecuencia y/o severidad
    de las crisis epilépticas en personas con epilepsia
   Trata los síntomas de las crisis epilépticas, pero no la
    causa que origina a la epilepsia
   No previene el desarrollo de epilepsia en individuos
    que han adquirido un riesgo para presentar crisis
    epilépticas (e.g., después de un trauma cráneo-
    cerebral, embolia, hemorragia, tumor)
 La meta es optimizar la calidad de vida minimizando la
  incidencia de las crisis epilépticas y los efectos
  adversos de las drogas

                                                         P-Slide 3
American Epilepsy Society 2008
Historia de la Terapia con
Drogas Antiepilépticas (DAEs)
         en los EUA
 1857 – Bromuros
 1912 – Fenobarbital (PB)
 1937 – Fenitoína (PHT)
 1944 - Trimetadiona
 1954 - Primidona
 1960 - Etosuximida
 1974 – Carbamacepina (CBZ)

                                 P-Slide 4
American Epilepsy Society 2008
Historia de la Terapia con
   Drogas Antiepilépticas (DAEs)
            en los EUA
 1975 – Clonacepam (CZP)
 1978 – Valproato (VPA)
 1993 – Felbamato (FBM), Gabapentina (GBP)
 1995 – Lamotrigina (LTG)
 1997 – Topiramato (TPM), Tiagabina (TGB)
 1999 – Levetiracetam (LEV)
 2000 – Oxcarbazepina (OXCBZ), Zonisamida (ZNS)
 2005 - Pregabalina (PGB)

                                             P-Slide 5
American Epilepsy Society 2008
DAEs: Mecanismos Moleculares
        y Celulares
        Fenitoína

                             Fenitoína, Carbamacepina
                                  • Bloqueo de los canales de sodio
                                    dependientes de voltaje en
                                    estados de disparo celular a
   Carbamacepina                    altas frecuencias

                             Fórmulas químicas de las drogas
                             antiepilépticas viejas y nuevas más usadas
                             Adaptado de Rogawski y Porter, 1993, y Engel, 1989




                                                                         P-Slide 6
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DAEs: Mecanismos Moleculares
        y Celulares
Fenobarbital Primidona
                                  Barbitúricos
                                   • Prolongan la apertura del
                                     canal de cloro mediada por
                                     GABA
                                   • Bloqueo de canales de
                                     sodio dependientes de
        Clonacepam                   voltaje
                                  Benzodiacepinas
                                   • Aumentan la frecuencia de
                                     apertura de los canales de
                                     cloro inducida por GABA

                                                       P-Slide 7
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DAEs: Mecanismos Moleculares
        y Celulares
       Felbamato
                                  Felbamato
                                    • Puede bloquear los canales
                                      de sodio dependientes de
                                      voltaje a altas frecuencias
                                      de disparo celular
                                    • Puede modular a los
                                      receptores NMDA a través
                                      del receptor a glicina
                                      insensible a estricnina
    Gabapentina
                                  Gabapentina
                                    • Aumenta la concentración
                                      neuronal de GABA
                                    • Eleva la inhibición mediada
                                      por GABA

                                                                    P-Slide 8
American Epilepsy Society 2008
DAEs: Mecanismos Moleculares
        y Celulares
                                  Lamotrigina
      Lamotrigina
                                    • Bloquea los canales de sodio
                                      dependientes de voltaje a altas
                                      frecuencias de disparo celular
                                    • Puede interferir con la liberación
                                      patológica de glutamato

                                  Zonisamida
                                    • Bloquea los canales de sodio
                                      dependientes de voltaje y
                                      canales de calcio tipo T
                                    • Baja inhibición de la anhidrasa
                                      carbónica

                                                                  P-Slide 9
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DAEs: Mecanismos Moleculares
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                                  Etosuximida
   Etosuximida                      • Bloquea canales de calcio
                                      “transitorios” (tipo T) de bajo
                                      umbral en neuronas talámicas


                                  Valproato
                                    • Puede aumentar la
                                      transmisión GABAérgica en
  Ácido Valproico                     circuitos específicos
                                    • Bloquea los canales de sodio
                                      dependientes de voltaje
                                    • Modula los canales de calcio
                                      de tipo T
                                                              P-Slide 10
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DAEs: Mecanismos Moleculares
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                           Topiramato
 Topiramato                      • Bloquea canales de Na+ dependientes
                                   de voltaje a altas frecuencias de
                                   disparo celular
                                 • Aumenta la frecuencia a la cual el
                                   GABA abre los canales de Cl- (sitio
                                   diferente al de las benzodiacepines)
                                 • Bloquea la acción del glutamato en los
                                   receptores del subtipo AMPA/kainato
     Tiagabina                   • Inhibición de la anhidrasa carbónica
                           Tiagabine
                                 •   Interfiere con la recaptura del GABA

                                                                 P-Slide 11
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DAEs: Mecanismos Moleculares
        y Celulares
                           Levetiracetam
                                 • Unión al sitio SV2a de unión específica
                                   saturable y reversible (una proteína
                                   vesicular sináptica).
                                 • Reduce las corrientes de Ca++ activadas
                                   por alto voltaje
                             • Revierte la inhibición de las corrientes
                                GABA y glicina inducida por
                                moduladores alostéricos negativos.
                           Oxcarbazepina
                                 • Bloquea las canales de sodio
                                   dependientes de voltaje a altas
                                   frecuencias de disparo celular
                                 • Ejerce efectos en los canales de K+


                                                                 P-Slide 12
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DAEs: Mecanismos Moleculares
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                                  Pregabalina
                                    • Aumenta la descarboxilasa del
                                      ácido glutámico
                                    • Disminuye las corrientes de
                                      calcio neuronal por unión de la
                                      subunidad alfa 2 delta del
                                      canal de calcio dependiente de
                                      voltaje
                                  Vigabatrina
                                    • Inhibe de manera irreversible a
                                      la GABA-transaminasa
                                      (enzima que destruye al
                                      GABA)
                                    • No aprobada por la FDA

                                                              P-Slide 13
American Epilepsy Society 2008
Resumen: Mecanismos de
                 Neuromodulación
                                                    Antagonista del                          Inhibición de
              Bloqueo de         Bloqueo de                              Potenciación del
   DAE                                              receptor a                               la Anhidrasa
              canales de Na+     canales de Ca++                         GABA
                                                    Glutamato                                Carbónica

   PHT               X

   CBZ               X

   VPA               X                  X                                       X

Felbamato            X                  X                   X                   X

   GBP                                  X                                       X

   LTG               X                  X                   X

   TPM               X                  X                   X                   X                 X

   TGB                                                                          X

  OXCBZ              X                  X

   ZNS               X                  X                                                         X

Pregabalina                             X

     White HS. Pediatric Epilepsy: Diagnosis and Therapy. 2001:301-316                      P-Slide 14
    American Epilepsy Society 2008
Mecanismos Celulares de la
Generación de Crisis Epilépticas

 Excitación (mucho)
    • Corrientes iónicas entrantes de Na+ y Ca++
    • Neurotransmisores: glutamato, aspartato


 Inhibición (poco)
    • Corrientes iónicas entrantes de CI-, salientes de K+
    • Neurotransmisor: GABA




                                                       P-Slide 15
American Epilepsy Society 2008
Epilepsia - GABA
 El principal neurotransmisor inhibitorio en
  el CNS
 Dos tipos de receptores
   • GABAA
        – Postsináptico
        – Sitio de reconocimiento específico
        – Asociado al canal de CI-
   • GABAB
        – Reducción presináptica del influjo de calcio
        – Mediada por corrientes K+


                                                         P-Slide 16
American Epilepsy Society 2008
Epilepsia - GABA
                                 Sitio para GABA

                                 Sitio para
                                 Barbitúricos


                                    Sitio para
                                    Benzodiacepinas

                                 Sitio para
                                 Esteroides
                                 Sitio para
                                 Picrotoxina
Diagrama del receptor GABAA
 Tomado de Olsen y Sapp, 1995            P-Slide 17
American Epilepsy Society 2008
Epilepsia - Glutamato
 Neurotransmisor excitatorio cerebral más
  importante
 Dos grupos de receptores a glutamato
   • Ionotrópicos – transmisión sináptica rápida
       – NMDA, AMPA, kainato
       – Canales de Ca++ y Na+
   • Metabotrópicos – transmisión sináptica lenta
       – Quisqualato
       – Regulación de segundos mensajeros (AMPc e
         Inositol)
       – Modulación de la actividad sináptica
 Modulación de los receptores a glutamato
   • Glicina, sitios a poliaminas, zinc, sitios redox
                                                        P-Slide 18
American Epilepsy Society 2008
Epilepsia - Glutamato




       Diagrama de varios subtipos de receptores a
              glutamato y su localización
  From Takumi et al, 1998                            P-Slide 19
American Epilepsy Society 2008
DAEs: Mecanismos Moleculares
         y Celulares
 Bloqueadores de la activación repetida de los
   canales de sodio:
   •   Fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina
 Activadores del GABA:
   •   Fenobarbital, benzodiacepinas
 Moduladores del glutamato:
   •   Topiramato, lamotrigina, felbamato
 Bloqueadores de los canales de calcio tipo T:
   •   Etosuximida, valproato


                                                      P-Slide 20
 American Epilepsy Society 2008
DAEs: Mecanismos Moleculares
           y Celulares
 Bloqueadores de canales de calcio tipo N- y L:
  •   Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida, Valproato
 Moduladores de las corrientes tipo H:
  •   Gabapentina, Lamotrigina
 Bloqueadores de sitios de unión:
  •   Gabapentina, Levetiracetam, Pregabalina
 Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica:
  •   Topiramato, Zonisamida



                                                       P-Slide 21
 American Epilepsy Society 2008
Trivia de Epilepsia
Este medicamento contra la epilepsia se
  descubrió por accidente. Se utilizó como
  solvente en el estudio de una droga que se
  pensaba que inducía efectos
  anticonvulsivantes. Se encontró que tanto el
  grupo con placebo como el tratado con el
  fármaco “activo” mostraron un mejoramiento
  significativo.

¿De que droga se trata?

                                           P-Slide 22
American Epilepsy Society 2008
Trivia de Epilepsia
Este medicamento contra la epilepsia se descubrió por
  accidente. Se utilizó como solvente en el estudio de una
  droga que se pensaba que inducía efectos
  anticonvulsivantes. Se encontró que tanto el grupo con
  placebo como el tratado con el fármaco “activo”
  mostraron un mejoramiento significativo.

¿De que droga se trata?

                   Ácido Valproico


                                                   P-Slide 23
American Epilepsy Society 2008
Principios de Farmacocinética
 Absorción: entrada de la droga al torrente sanguíneo
    • En general es completa para todas las DAEs
         – Excepción = Gabapentina con un sistema de transporte
           de aminoácidos saturable.
    • El tiempo en el que se realiza varía ampliamente
      dependiendo de la droga, formulación y características del
      paciente
    • Generalmente es lenta cuando hay alimento en el estómago
      (la Carbamazepina puede ser excepción)
    • Usualmente toma varias horas (es importante para interpretar
      los niveles sanguíneos)


                                                            P-Slide 24
 American Epilepsy Society 2008
Principios de Farmacocinética
 Eliminación: remoción de la droga activa de la
  sangre por su metabolismo y excreción
    • Metabolismo/biotransformación - generalmente hepática;
      dependiente del tiempo
    • Excreción - principalmente renal
    • Metabolitos activos e inactivos
    • Cambios en el metabolismo a lo largo del tiempo (auto-
      inducción con Carbamazepina) o con politerapia (inducción
      enzimática o inhibición)
    • Diferencias en el metabolismo por edad o enfermedades
      sistémicas


                                                          P-Slide 25
American Epilepsy Society 2008
Enzimas Metabolizadoras de Drogas:
UDP- Glucuroniltransferasa (UGT)

 Vías importantes para el metabolismo/
  inactivación de drogas
 Generalmente menos descritas que la CYP
 Varias isoenzimas que están involucradas
  en el metabolismo de DAEs incluyen:
    • UGT1A9 (VPA)
    • UGT2B7 (VPA, Lorazepam)
    • UGT1A4 (LTG)


                                          P-Slide 26
American Epilepsy Society 2008
El Sistema de Isoenzimas
         Citocromo P-450
 Son las enzimas más involucradas en el
  metabolismo de drogas
 Su nomenclatura se basa en la homología de la
  secuencia de aminoácidos
 Las enzimas tienen una especificidad de
  substratos amplia y las drogas individuales
  pueden ser substrato de varias enzimas
 Las principales enzimas involucradas con el
  metabolismo de las DAEs involucran a
  CYP2C9, CYP2C19 & CYP3A4


                                          P-Slide 27
American Epilepsy Society 2008
Isoenzimas Metabolizadoras de
       Drogas y DAEs
DAE           CYP3A4              CYP2C9 CYP2C19 UGT
CBZ                 +
PHT                                 +       +
VPA                                 +             +
PB                                  +
ZNS                 +
TGB                 +
OXC                 +                       +
LTG                                               +
TPM                 +                       +     P-Slide 28
 American Epilepsy Society 2008
DAEs Inductoras: El Sistema
Enzimático del Citocromo P-450

 Aumento de la depuración y disminución de las
  concentraciones en estado estable de otros
  substratos

 Resultados de la síntesis de nuevas enzimas o
  aumento de la afinidad de la enzima a la droga

 Tiende a ser más lento en el inicio/fin que las
  interacciones de inhibición


                                                    P-Slide 29
American Epilepsy Society 2008
DAEs Inductoras: El Sistema
Enzimático del Citocromo P-450
 Inductores de amplio espectro:
    •   Fenobarbital - CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 3A4
    •   Primidona - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 3A4
    •   Fenitoína - CYP2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4
    •   Carbamazepina - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4
 Inductores selectivos CYP3A:
    • Oxcarbacepina - CYP3A4 a dosis altas
    • Topiramato - CYP3A4 a dosis altas
    • Felbamato - CYP3A4
 Tabaco/cigarros - CYP1A2
                                                      P-Slide 30
American Epilepsy Society 2008
DAEs Inductoras: Sistema
 Enzimático del Citocromo P-450
 Disminución de la depuración e incremento de las
   concentraciones del estado estable de otros substratos
 Competencia de sitios enzimáticos hepáticos
   específicos, disminución de la producción de la enzima o
   de la afinidad de la enzima a la droga
 Inicio típicamente rápido y dependiente de la
   concentración (inhibidor)
 Es posible predecir interacciones potenciales con base
   en el conocimiento de las enzimas hepáticas específicas
   y las principales vías de metabolismo de las DAEs


                                                    P-Slide 31
American Epilepsy Society 2008
DAEs Inhibidoras: Sistema
 Enzimático del Citocromo P-450
 Valproato:
   •   UDP glucuronosiltransferasa (UGT)
        •    concentraciones plasmáticas de Lamotrigina, Lorazepam
   •   CYP2C19
        •    concentraciones plasmáticas de Fenitoína, Fenobarbital
 Topiramato & oxcarbazepina: CYP2C19
   •     concentraciones plasmáticas de Fenitoína
 Felbamato: CYP2C19
   •     concentraciones plasmáticas de Fenitoína, Fenobarbital
 Jugo de toronja: CYP3A4
                                                            P-Slide 32
American Epilepsy Society 2008
Indice Terapéutico
 I.T. = DE 5O% /DT 50%

 “Rango terapéutico” de concentraciones
  séricas de DAEs
    • Datos limitados

    • Generalización amplia

    • Diferencias individuales



                                      P-Slide 33
American Epilepsy Society 2008
Estado Estable y Vida Media
                              Estado Estable                            Nivel Máximo
                                  Efectos tóxicos
Niveles Séricos de la Droga




                                Rango terapéutico

                                Sin protección
                                                                      Nivel Mínimo




                                             Tiempo en Vidas-Medias


Modificado de Engel, 1989
                                                                                       P-Slide 34
American Epilepsy Society 2008
Concentraciones Séricas de DAEs
 Las concentraciones séricas son útiles para la
  optimización de la terapia con DAEs,
  evaluando la combinación, o probando las
  interacciones entre drogas.
 Se deben usar para monitorear las
  interacciones farmacodinámicas y
  farmacocinéticas.
 Las concentraciones séricas deben de
  documentarse aún cuando un paciente está
  bien controlado.

                                           P-Slide 35
American Epilepsy Society 2008
Concentraciones séricas de DAEs

   Las concentraciones séricas son útiles cuando
    se documenta que la terapia con DAEs es
    positivo o negativa.

   Con frecuencia los pacientes definen su “rango
    terapéutico” para DAEs de manera individual .

 Para las nuevas DAEs aún no existen “rangos
  terapéuticos” bien definidos.

                                            P-Slide 36
American Epilepsy Society 2008
Rangos Potenciales para las
Concentraciones Séricas de DAEs
      DAE                          Concentración Sérica
                                          (µg/ml)
 Carbamazepina                              4 - 12
 Etosuximida                              40 - 100
 Fenobarbital                             20 - 40
 Fenitoína                                  5 - 25
                                         (10 - 20mg/L)
 Ac. Valproico                            50 - 100
 Primidona                                  5 - 12

                                                      P-Slide 37
  American Epilepsy Society 2008
Rangos Potenciales para las
Concentraciones Séricas de DAEs
    DAEs                         Concentraciones Séricas
                                      (µg/ml)
Gabapentina                           4 -16
Lamotrigina                           2 - 20
Levetiracetam                        20 - 60
Oxcarbazepina                         5 - 50 (MHD)
Pregabalina                           5 - 10
Tiagabina                             5 - 70
Topiramato                            2 - 25
Zonisamida                           10 - 40
Felbamato                            40 - 100
                                                  P-Slide 38
American Epilepsy Society 2008
Posología y Administración de
         DAEs Inyectables
     DAE                          Dosis/Velocidad de Infusión
                    Estatus epilepticus: Dosis de carga: 15-20 mg PE/kg IV
Fosfenitoína        Dosis de carga no emergente: 10-20 mg PE/kg IV or IM; MD: 4-6 mg
 (Cerebyx®)         PE/kg/day IV or IM
                    Velocidad de Infusión: No debe exceder 150 mg PE/minute
                    >16 y/o. No dosis de carga. 1000 mg/day (500 mg dos veces al día). La
                    dosis puede incrementarse 1000 mg/día cada 2 semanas hasta una
Levetiracetam
                    dosis máxima de 3000 mg/día
  (Keppra®)         Velocidad: Diluir en 100ml de sol. salina normal (SN), ringer de lactatos
                    (RL) o dextrosa 5% y se infunde durante 15 minutos
                    Dosis de carga: 10-15 mg/kg; hasta 25 mg/kg se ha utilizado en la
                    clínica.
                    Dosis de mantenimiento: 300 mg/día o 5-6 mg/kg/día en 3 dosis
  Fenitoína         divididas. La vía IM no se recomienda; Diluir en SN o RL, NO
 (Dilantin®)        COMBINAR CON DEXTROSA, no refrigerar, usar en las primeras 4 hrs.
                    Usar en línea con filtros de 0.22-5 micron
                    Velocidad de infusión: No debe exceder 50 mg/min; en ancianos y
                    debilitados no debe exceder 20 mg/min

Ac. Valproico No Dosis de Carga; 1000-2500 mg/día en 1-3 dosis divididas P-Slide 39
                  Administrar durante 60 min (<= 20 mg/min); infusión rápida 5-10 min a
   American Epilepsy Society 2008
 (Depacon®) 1.5-3 mg/kg/min
Farmacocinética Comparada de
                DAEs Tradicionales

                                                                t½        Causa
            Droga      F%         Unión %                CI    (hrs)   interacción?
                                                    100%
            CBZ         80          75-85                      6-15        Si
                                                     H*
            PB         100            50           75% H      72-124       Si
                                                    100%
            PHT         95            90                      12-60        Si
                                                     H**
            VPA        100         75-95**        100% H       6-18        Si
* autoinducción
** no-linear
                      Problemas:
                      Poca solubilidad en el agua
                      Unión protéica importante
                      Metabolismo oxidativo extenso
                      Múltiple interacción droga-droga
                                                                           P-Slide 40
          American Epilepsy Society 2008
Farmacocinética de
                       DAEs Nuevas
                                                                             Causa
                                                                  T½
 Droga        Absorción         Unión        Eliminación                 Interacciones
                                                                 (hrs)
                                                                               ?

  GBP           ≤ 60%            0%           100% renal         5-9          No

  LTG            100%            55%         100% hepatic       18-30         No

  LEV           ~100%           <10%          66% renal          4-8          No

  TGB           ~100%            96%         100% hepatic        5-13         No

  TPM            ≥80%            15%         30-55% renal       20-30       Yes/No

  ZNS          80-100%         40-60%       50-70% hepatic      50-80         No

OXC/MHD         100%             40%         100% hepatic         5-11      Yes/No
   Ventajas potenciales:
   Aumenta la solubilidad en agua….biodisponibilidad predecible
   Poca unión protéica….no produce hipoalbuminemia
   Poca confianza en el metabolismo CYP…poca varaibilidad en el tiempo    P-Slide 41
     American Epilepsy Society 2008
Interacciones Farmacodinámicas

 Efectos deseables e indeseables en
  órganos blanco

    • Eficacia – control de las convulsiones

    • Toxicidad – efectos adversos
      (mareos, ataxia, náusea, etc.)




                                               P-Slide 42
American Epilepsy Society 2008
Factores Farmacocinéticos en
     Pacientes Ancianos
 Absorción – pocos cambios
 Distribución
    • Disminución en la masa corporal importante para las drogas
      altamente liposolubles
    • Decremento de la albúmina induciendo un aumento de la
      fracción libre
 Metabolismo – disminución del contenido enzimático
  hepático y flujo sanguíneo
 Excreción – decremento de la depuración renal


                                                          P-Slide 43
American Epilepsy Society 2008
Factores Farmacocinéticos en
          Pediatría

 Neonatos – con frecuencia requieren dosis
  bajas por kg
    • Baja unión a proteínas
    • Baja velocidad metabólica


 Niños – dosis altas y más frecuentes
    • Metabolismo más rápido



                                         P-Slide 44
American Epilepsy Society 2008
Farmacocinética en el
             Embarazo
 Aumento en el volumen de distribución

 Baja albúmina sérica

 Metabolismo rápido

 Dosis altas, pero probablemente menores que las
  previstas para el nivel total (medida del nivel libre)

   Considerar dosis más frecuentes

   Rápido regreso a las condiciones pre-embarazo (2
    semanas aproximadamente) después del parto

                                                   P-Slide 45
American Epilepsy Society 2008
Cambios Metabólicos de las
               DAEs
 Enfermedades Febriles
    • ↑ velocidad metabólica y ↓ concentraciones séricas
    • ↑ proteínas séricas que pueden unirse a DAEs ↓ niveles
      libres de DAEs a nivel sérico
 Enfermedades Hepáticas Severas
    • Altera metabolismo ↑ niveles séricos de DAEs
    • ↓ proteínas séricas y ↑ niveles libres de DAEs a nivel
      sérico
    • Con frecuencia es difícil predecir los niveles séricos en
      esta situación


                                                        P-Slide 46
American Epilepsy Society 2008
Cambios Metabólicos de DAEs
 Enfermedades Renales
    • ↓ la eliminación de algunas DAEs
    • Gabapentina, Pregabalina, Levetiracetam
 Enfermedades Renales Crónicas
    • ↑ pérdida proteica y ↑ fracción libre de DAEs con alta
      unión a proteínas
    • Puede ser útil administrar dosis menores y más
      frecuentes para ↓ efectos adversos
    • Fenitoína, Ac. valproico, Tiagabina



                                                       P-Slide 47
American Epilepsy Society 2008
Efectos de Diálisis
 Concentraciones séricas pre/post diálisis
  pueden ser benéficas en esta población de
  pacientes

 La dosificación en bolo de DAEs en algunas
  ocasiones puede ser recomendada en esta
  situación




                                       P-Slide 48
American Epilepsy Society 2008
Enzimas Hepáticas e Interacciones
            Específicas de DAEs
 Fenitoína: CYP2C9/CYP2C19
     • Inhibidores: valproato, ticlopidina, fluoxetina, topiramato,
       fluconazole
 Carbamacepina: CYP3A4/CYP2C8/CYP1A2
     • Inhibidores: ketoconazol, fluconazol, eritromicina, diltiazem
 Lamotrigina: UGT 1A4
     • Inhibidor: valproato
   Nota importante relacionada con anticonceptivos
    orales (OCPs):
     • La eficacia de OCP disminuye por inductores, incluyendo:
       fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina; y dosis
       altas de topiramato y oxcarbazepina
     • OCPs y embarazo disminuye significativamente los niveles
       séricos de lamotrigina.                               P-Slide 49
    American Epilepsy Society 2008
Interacciones de Drogas con
    Isoenzimas Específicas
Categoría      CYP3A4            CYP2C9         CYP2C19         UGT
              Eritromicina
             Claritromicina
                                  VPA
               Diltiazem
                               Fluconazol       Ticlopidine
              Fluconazol
                              Metronidazol      Felbamato
Inhibidor     Itraconazol                                       VPA
                                Sertralina      OXC/MHD
             Ketoconazol
                               Paroxetina       Omeprazol
              Cimetidina
                            Trimetoprim/sulfa
              Propoxifeno
            Jugo de toronja

                 CBZ
                                                                CBZ
                 PHT               CBZ             CBZ
                                                                PHT
                  PB               PHT             PHT
Inductor                                                         PB
              Felbamato             PB              PB
                                                              OXC/MHD
               Rifampin          Rifampin        Rifampin
                                                               LTG (?)
              OXC/MHD

                                                                  P-Slide 50
American Epilepsy Society 2008
DAEs e Interacción de Drogas
 Aunque varias DAEs pueden causar interacciones
  farmacocinéticas, algunos agentes parecen ser poco
  problemáticos.

 DAEs que parecen no ser inductores o inhibidores
  del sistema CYP incluyen a:
         Gabapentina
         Lamotrigina
         Pregabalina
         Tiagabina
         Levetiracetam
         Zonisamida


                                              P-Slide 51
American Epilepsy Society 2008
Interacciones Farmacocinéticas:
  Posibles Escenarios Clínicos
Las interacciones de las drogas pueden
ocurrir cuando existe:
       •   Adición de un nuevo medicamento en presencia de
           un inductor/inhibidor.
       •   Adición de un inductor/inhibidor a un tratamiento
           médico existente.
       •   Retiro de un inductor/inhibidor de un tratamiento
           médico crónico.




                                                          P-Slide 52
 American Epilepsy Society 2008
Efectos Adversos
 Agudos y dependientes de la dosis: reversibles

 Idiosincráticos
     • Poco comunes - raros
     • Potencialmente serios o de consecuencias de por vida


   Crónicos: reversibles y de gravedad variable




                                                       P-Slide 53
    American Epilepsy Society 2008
1. Efectos Adversos Agudos y
Dependientes de las Dosis de las DAEs

    Neurológicos/psiquiátricos: más comunes
          Sedación, fatiga
              Todas las DAEs, y poco frecuentes con LTG y FBM
              Más pronunciadas con las DAEs tradicionales
          Inestabilidad, incoordinación, vértigo
              Principalmente las DAEs tradicionales
              Puede ser signo de toxicidad con varias DAEs
          Tremor – Acido valproico



                                                             P-Slide 54
   American Epilepsy Society 2008
2. Efectos Adversos Agudos y
Dependientes de las Dosis de las DAEs

          Parestesia (Topiramato, Zonisamida)
          Diplopía, visión borrosa, distorsión visual
          (Carbamazepina, Lamotrigina)
          Actividad mental/motora lenta o daño (Topiramato a
          dosis altas)
          Cambios conductuales o del temperamento
          (Levetiracetam)
          Cambios en el líbido o función sexual (Carbamazepina,
          Fenitoína, Fenobarbital)

                                                         P-Slide 55
   American Epilepsy Society 2008
3. Efectos Adversos Agudos y
Dependientes de las Dosis de las DAEs

    Gastrointestinal (náusea, ardor de pecho)
    Cambios bajos a moderados en pruebas de
     laboratorio
          Hiponatremia: Carbamazepina, Oxcarbazepina
          Aumento en ALT o AST
          Leucopenia
          Trombocitopenia




                                                       P-Slide 56
   American Epilepsy Society 2008
4. Efectos Adversos Agudos y
Dependientes de las Dosis de las DAEs

    Aumento de peso/cambios en el apetito
       •   Ac. Valproico
       •   Gabapentina
       •   Pregabalina
    Pérdida de peso
       •   Topiramato
       •   Zonisamida
       •   Felbamato


                                         P-Slide 57
   American Epilepsy Society 2008
Efectos Idiosincráticos
         Adversos de las DAEs
 Rash, exfoliación
 Síndrome Stevens-Johnson
    •   Más frecuente con Lamotrigina en pacientes recibiendo valproato y/o
        dosificados inadecuadamente.

 Signos potenciales del síndrome Stevens-Johnson
    •   Daño hepático
    •   Síntomas tempranos: dolor abdominal, vómito, ictericia
    •   El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda para la
        detección temprana
    •   Educación del paciente
    •   Fiebre y membrana mucosa


                                                                     P-Slide 58
American Epilepsy Society 2008
Síndrome de Stevens-Johnson




http://missinglink.ucsf.edu/lm/DermatologyGlossary/img/Dermatology%20Glossary/Glos
sary%20Clinical%20Images/Stevens_Johnson-28.jpg
                                                                            P-Slide 59
  American Epilepsy Society 2008
Efectos Adversos
       Idiosincráticos de DAEs
 Daño hematológico
    • Aplasia de la médula ósea, agranulocitosis
    • Síntomas tempranos: sangrado anormal, inicio agudo de
      fiebre, síntomas de anemia
    • El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda a
      la detección temprana
    • Anemia aplástica por Felbamato en approx. 1:5,000 de
      pacientes tratados
    • Educación del paciente

                                                    P-Slide 60
American Epilepsy Society 2008
Efectos Adversos a Largo
           Plazo de las DAEs
 Efectos Endocrinos/Metabólicos                        Neurológicos
      Osteomalacia, osteoporosis
           Carbamazepina
                                                            Neuropatía
           Fenobarbital                                     Síndrome Cerebelar -
           Fenitoína                                        fenitoína
           Oxcarbazepina
           Valproato
      Folato (anemia, teratogénesis)                    Alteraciones Sexuales
           Fenobarbital
                                                          - 30-60%
           Fenitoína
           Carbamazepina                                    Fentoína
           Valproato                                        Carbamazepina
      Metabolismo o crecimiento del tejido conectivo
                                                            Fenobarbital
      alterado (alteraciones faciales, hirsutismo,
      hiperplasia gingival o contracturas)                  Primidona
           Fenitoína
           Fenobarbital


                                                                           P-Slide 61
  American Epilepsy Society 2008
Hiperplasia Gingival Inducida
         por Fenitoína




New Eng J Med. 2000:342:325.
                                 P-Slide 62
American Epilepsy Society 2008
Después de Retirar Fenitoína




New Eng J Med. 2000:342:325.
                                  P-Slide 63
 American Epilepsy Society 2008
Hueso Trabecular




                                           Osteoporosis
                                            Avanzada

http://www.merck.com

                                                          P-Slide 64
          American Epilepsy Society 2008
Síndrome de Hipersensibilidad
        a las DAEs
 Caracterizada por rash, involucramiento
  sistémico
 Intermediarios del óxido de areno – anillos
  aromáticos
 Baja de hidrolasa epóxida
 Reactividad cruzada
    • Fenitoína
    • Carbamazepina
    • Fenobarbital
    • Oxcarbazepina
 Reactividad cruzada relativa - Lamotrigina
                                          P-Slide 65
American Epilepsy Society 2008
Hipersensibilidad a DAEs




                                 P-Slide 66
American Epilepsy Society 2008
Trivia de Epilepsia
 Este personaje famoso con epilepsia llegó a ser
             el Papa de 1846 a 1879.
              ¿De quien se trata?




                                           P-Slide 67
American Epilepsy Society 2008
Trivia de Epilepsia
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                                           P-Slide 68
American Epilepsy Society 2008
Residente Farmacólogo
          Estudio de Caso


          American Epilepsy Society
          Medical Education Program




                                      P-Slide 69
American Epilepsy Society 2008
Caso #1 - Pediátrico
 Tomás es un niño de 4 años de edad con
  historia de crisis epilépticas intratables y
  retraso del desarrollo desde el nacimiento.
 El ha sido tratado con varias drogas
  anticonvulsivantes (i.e., Carbamazepina,
  Valproato, Etosuximida, Fenitoína y
  Fenobarbital) sin cambios benéficos
  significativos.



                                             P-Slide 70
American Epilepsy Society 2008
Caso #1 – Pediátrico Con’t
 Las crisis de Tomás son de tipo tónico y
  ausencias atípicas y se le ha diagnosticado con
  un tipo de epilepsia de la infancia conocida
  como síndrome de Lennox-Gastaut.




                                           P-Slide 71
American Epilepsy Society 2008
Caso #1 – Pediátrico Con’t
1. Describir brevemente las características
   asociadas al síndrome Lennox-Gastaut.
2. ¿Que anticonvulsivantes están aprobados por
   la FDA para el tratamiento del síndrome de
   Lennox-Gastaut?




                                         P-Slide 72
American Epilepsy Society 2008
Caso #1 – Pediátrico Con’t
3. Tomás está siendo tratado con Etosuximida
   250 mg y Ac. valproic acid 250 mg, dos veces
   al día cada uno. El neurólogo desea adicionar
   otro anticonvulsivante al tratamiento actual de
   Tomás y pregunta de tus recomendaciones.
   (Hint: Evaluar los anticonvulsantes comunes
   con base en los beneficios clínicos positivos en
   terapia de combinación y un perfil de efectos
   adversos).


                                             P-Slide 73
American Epilepsy Society 2008
Caso #1 – Pediátrico Con’t
4. Con base en tus recomendaciones anteriores,
   ¿que temas en la educación del paciente
   deseas enfatizar?




                                         P-Slide 74
American Epilepsy Society 2008

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  • 1. Neurofarmacología de las Drogas Antiepilépticas American Epilepsy Society P-Slide 1 American Epilepsy Society 2008
  • 2. Definiciones  Crisis epiléptica • Es la manifestación clínica de una sincronización anormal y una excitación excesiva de una población de neuronas corticales  Epilepsia: • Tendencia a la presentación de crisis epilépticas recurrentes sin una causa aguda de origen sistémico o neurológico  Objetivo terapéutico: • Eliminar o disminuir las crisis epilépticas minimizando los efectos adversos de las drogas P-Slide 2 American Epilepsy Society 2008
  • 3. Droga Antiepiléptica (DAE)  Una droga que disminuye la frecuencia y/o severidad de las crisis epilépticas en personas con epilepsia  Trata los síntomas de las crisis epilépticas, pero no la causa que origina a la epilepsia  No previene el desarrollo de epilepsia en individuos que han adquirido un riesgo para presentar crisis epilépticas (e.g., después de un trauma cráneo- cerebral, embolia, hemorragia, tumor)  La meta es optimizar la calidad de vida minimizando la incidencia de las crisis epilépticas y los efectos adversos de las drogas P-Slide 3 American Epilepsy Society 2008
  • 4. Historia de la Terapia con Drogas Antiepilépticas (DAEs) en los EUA  1857 – Bromuros  1912 – Fenobarbital (PB)  1937 – Fenitoína (PHT)  1944 - Trimetadiona  1954 - Primidona  1960 - Etosuximida  1974 – Carbamacepina (CBZ) P-Slide 4 American Epilepsy Society 2008
  • 5. Historia de la Terapia con Drogas Antiepilépticas (DAEs) en los EUA  1975 – Clonacepam (CZP)  1978 – Valproato (VPA)  1993 – Felbamato (FBM), Gabapentina (GBP)  1995 – Lamotrigina (LTG)  1997 – Topiramato (TPM), Tiagabina (TGB)  1999 – Levetiracetam (LEV)  2000 – Oxcarbazepina (OXCBZ), Zonisamida (ZNS)  2005 - Pregabalina (PGB) P-Slide 5 American Epilepsy Society 2008
  • 6. DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Fenitoína  Fenitoína, Carbamacepina • Bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje en estados de disparo celular a Carbamacepina altas frecuencias Fórmulas químicas de las drogas antiepilépticas viejas y nuevas más usadas Adaptado de Rogawski y Porter, 1993, y Engel, 1989 P-Slide 6 American Epilepsy Society 2008
  • 7. DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Fenobarbital Primidona  Barbitúricos • Prolongan la apertura del canal de cloro mediada por GABA • Bloqueo de canales de sodio dependientes de Clonacepam voltaje  Benzodiacepinas • Aumentan la frecuencia de apertura de los canales de cloro inducida por GABA P-Slide 7 American Epilepsy Society 2008
  • 8. DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Felbamato  Felbamato • Puede bloquear los canales de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular • Puede modular a los receptores NMDA a través del receptor a glicina insensible a estricnina Gabapentina  Gabapentina • Aumenta la concentración neuronal de GABA • Eleva la inhibición mediada por GABA P-Slide 8 American Epilepsy Society 2008
  • 9. DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares  Lamotrigina Lamotrigina • Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular • Puede interferir con la liberación patológica de glutamato  Zonisamida • Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje y canales de calcio tipo T • Baja inhibición de la anhidrasa carbónica P-Slide 9 American Epilepsy Society 2008
  • 10. DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares  Etosuximida Etosuximida • Bloquea canales de calcio “transitorios” (tipo T) de bajo umbral en neuronas talámicas  Valproato • Puede aumentar la transmisión GABAérgica en Ácido Valproico circuitos específicos • Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje • Modula los canales de calcio de tipo T P-Slide 10 American Epilepsy Society 2008
  • 11. DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares  Topiramato Topiramato • Bloquea canales de Na+ dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular • Aumenta la frecuencia a la cual el GABA abre los canales de Cl- (sitio diferente al de las benzodiacepines) • Bloquea la acción del glutamato en los receptores del subtipo AMPA/kainato Tiagabina • Inhibición de la anhidrasa carbónica  Tiagabine • Interfiere con la recaptura del GABA P-Slide 11 American Epilepsy Society 2008
  • 12. DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares  Levetiracetam • Unión al sitio SV2a de unión específica saturable y reversible (una proteína vesicular sináptica). • Reduce las corrientes de Ca++ activadas por alto voltaje • Revierte la inhibición de las corrientes GABA y glicina inducida por moduladores alostéricos negativos.  Oxcarbazepina • Bloquea las canales de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular • Ejerce efectos en los canales de K+ P-Slide 12 American Epilepsy Society 2008
  • 13. DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares  Pregabalina • Aumenta la descarboxilasa del ácido glutámico • Disminuye las corrientes de calcio neuronal por unión de la subunidad alfa 2 delta del canal de calcio dependiente de voltaje  Vigabatrina • Inhibe de manera irreversible a la GABA-transaminasa (enzima que destruye al GABA) • No aprobada por la FDA P-Slide 13 American Epilepsy Society 2008
  • 14. Resumen: Mecanismos de Neuromodulación Antagonista del Inhibición de Bloqueo de Bloqueo de Potenciación del DAE receptor a la Anhidrasa canales de Na+ canales de Ca++ GABA Glutamato Carbónica PHT X CBZ X VPA X X X Felbamato X X X X GBP X X LTG X X X TPM X X X X X TGB X OXCBZ X X ZNS X X X Pregabalina X White HS. Pediatric Epilepsy: Diagnosis and Therapy. 2001:301-316 P-Slide 14 American Epilepsy Society 2008
  • 15. Mecanismos Celulares de la Generación de Crisis Epilépticas  Excitación (mucho) • Corrientes iónicas entrantes de Na+ y Ca++ • Neurotransmisores: glutamato, aspartato  Inhibición (poco) • Corrientes iónicas entrantes de CI-, salientes de K+ • Neurotransmisor: GABA P-Slide 15 American Epilepsy Society 2008
  • 16. Epilepsia - GABA  El principal neurotransmisor inhibitorio en el CNS  Dos tipos de receptores • GABAA – Postsináptico – Sitio de reconocimiento específico – Asociado al canal de CI- • GABAB – Reducción presináptica del influjo de calcio – Mediada por corrientes K+ P-Slide 16 American Epilepsy Society 2008
  • 17. Epilepsia - GABA Sitio para GABA Sitio para Barbitúricos Sitio para Benzodiacepinas Sitio para Esteroides Sitio para Picrotoxina Diagrama del receptor GABAA Tomado de Olsen y Sapp, 1995 P-Slide 17 American Epilepsy Society 2008
  • 18. Epilepsia - Glutamato  Neurotransmisor excitatorio cerebral más importante  Dos grupos de receptores a glutamato • Ionotrópicos – transmisión sináptica rápida – NMDA, AMPA, kainato – Canales de Ca++ y Na+ • Metabotrópicos – transmisión sináptica lenta – Quisqualato – Regulación de segundos mensajeros (AMPc e Inositol) – Modulación de la actividad sináptica  Modulación de los receptores a glutamato • Glicina, sitios a poliaminas, zinc, sitios redox P-Slide 18 American Epilepsy Society 2008
  • 19. Epilepsia - Glutamato Diagrama de varios subtipos de receptores a glutamato y su localización From Takumi et al, 1998 P-Slide 19 American Epilepsy Society 2008
  • 20. DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares  Bloqueadores de la activación repetida de los canales de sodio: • Fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina  Activadores del GABA: • Fenobarbital, benzodiacepinas  Moduladores del glutamato: • Topiramato, lamotrigina, felbamato  Bloqueadores de los canales de calcio tipo T: • Etosuximida, valproato P-Slide 20 American Epilepsy Society 2008
  • 21. DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares  Bloqueadores de canales de calcio tipo N- y L: • Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida, Valproato  Moduladores de las corrientes tipo H: • Gabapentina, Lamotrigina  Bloqueadores de sitios de unión: • Gabapentina, Levetiracetam, Pregabalina  Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica: • Topiramato, Zonisamida P-Slide 21 American Epilepsy Society 2008
  • 22. Trivia de Epilepsia Este medicamento contra la epilepsia se descubrió por accidente. Se utilizó como solvente en el estudio de una droga que se pensaba que inducía efectos anticonvulsivantes. Se encontró que tanto el grupo con placebo como el tratado con el fármaco “activo” mostraron un mejoramiento significativo. ¿De que droga se trata? P-Slide 22 American Epilepsy Society 2008
  • 23. Trivia de Epilepsia Este medicamento contra la epilepsia se descubrió por accidente. Se utilizó como solvente en el estudio de una droga que se pensaba que inducía efectos anticonvulsivantes. Se encontró que tanto el grupo con placebo como el tratado con el fármaco “activo” mostraron un mejoramiento significativo. ¿De que droga se trata? Ácido Valproico P-Slide 23 American Epilepsy Society 2008
  • 24. Principios de Farmacocinética  Absorción: entrada de la droga al torrente sanguíneo • En general es completa para todas las DAEs – Excepción = Gabapentina con un sistema de transporte de aminoácidos saturable. • El tiempo en el que se realiza varía ampliamente dependiendo de la droga, formulación y características del paciente • Generalmente es lenta cuando hay alimento en el estómago (la Carbamazepina puede ser excepción) • Usualmente toma varias horas (es importante para interpretar los niveles sanguíneos) P-Slide 24 American Epilepsy Society 2008
  • 25. Principios de Farmacocinética  Eliminación: remoción de la droga activa de la sangre por su metabolismo y excreción • Metabolismo/biotransformación - generalmente hepática; dependiente del tiempo • Excreción - principalmente renal • Metabolitos activos e inactivos • Cambios en el metabolismo a lo largo del tiempo (auto- inducción con Carbamazepina) o con politerapia (inducción enzimática o inhibición) • Diferencias en el metabolismo por edad o enfermedades sistémicas P-Slide 25 American Epilepsy Society 2008
  • 26. Enzimas Metabolizadoras de Drogas: UDP- Glucuroniltransferasa (UGT)  Vías importantes para el metabolismo/ inactivación de drogas  Generalmente menos descritas que la CYP  Varias isoenzimas que están involucradas en el metabolismo de DAEs incluyen: • UGT1A9 (VPA) • UGT2B7 (VPA, Lorazepam) • UGT1A4 (LTG) P-Slide 26 American Epilepsy Society 2008
  • 27. El Sistema de Isoenzimas Citocromo P-450  Son las enzimas más involucradas en el metabolismo de drogas  Su nomenclatura se basa en la homología de la secuencia de aminoácidos  Las enzimas tienen una especificidad de substratos amplia y las drogas individuales pueden ser substrato de varias enzimas  Las principales enzimas involucradas con el metabolismo de las DAEs involucran a CYP2C9, CYP2C19 & CYP3A4 P-Slide 27 American Epilepsy Society 2008
  • 28. Isoenzimas Metabolizadoras de Drogas y DAEs DAE CYP3A4 CYP2C9 CYP2C19 UGT CBZ + PHT + + VPA + + PB + ZNS + TGB + OXC + + LTG + TPM + + P-Slide 28 American Epilepsy Society 2008
  • 29. DAEs Inductoras: El Sistema Enzimático del Citocromo P-450  Aumento de la depuración y disminución de las concentraciones en estado estable de otros substratos  Resultados de la síntesis de nuevas enzimas o aumento de la afinidad de la enzima a la droga  Tiende a ser más lento en el inicio/fin que las interacciones de inhibición P-Slide 29 American Epilepsy Society 2008
  • 30. DAEs Inductoras: El Sistema Enzimático del Citocromo P-450  Inductores de amplio espectro: • Fenobarbital - CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 3A4 • Primidona - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 3A4 • Fenitoína - CYP2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4 • Carbamazepina - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4  Inductores selectivos CYP3A: • Oxcarbacepina - CYP3A4 a dosis altas • Topiramato - CYP3A4 a dosis altas • Felbamato - CYP3A4  Tabaco/cigarros - CYP1A2 P-Slide 30 American Epilepsy Society 2008
  • 31. DAEs Inductoras: Sistema Enzimático del Citocromo P-450  Disminución de la depuración e incremento de las concentraciones del estado estable de otros substratos  Competencia de sitios enzimáticos hepáticos específicos, disminución de la producción de la enzima o de la afinidad de la enzima a la droga  Inicio típicamente rápido y dependiente de la concentración (inhibidor)  Es posible predecir interacciones potenciales con base en el conocimiento de las enzimas hepáticas específicas y las principales vías de metabolismo de las DAEs P-Slide 31 American Epilepsy Society 2008
  • 32. DAEs Inhibidoras: Sistema Enzimático del Citocromo P-450  Valproato: • UDP glucuronosiltransferasa (UGT) • concentraciones plasmáticas de Lamotrigina, Lorazepam • CYP2C19 • concentraciones plasmáticas de Fenitoína, Fenobarbital  Topiramato & oxcarbazepina: CYP2C19 • concentraciones plasmáticas de Fenitoína  Felbamato: CYP2C19 • concentraciones plasmáticas de Fenitoína, Fenobarbital  Jugo de toronja: CYP3A4 P-Slide 32 American Epilepsy Society 2008
  • 33. Indice Terapéutico  I.T. = DE 5O% /DT 50%  “Rango terapéutico” de concentraciones séricas de DAEs • Datos limitados • Generalización amplia • Diferencias individuales P-Slide 33 American Epilepsy Society 2008
  • 34. Estado Estable y Vida Media Estado Estable Nivel Máximo Efectos tóxicos Niveles Séricos de la Droga Rango terapéutico Sin protección Nivel Mínimo Tiempo en Vidas-Medias Modificado de Engel, 1989 P-Slide 34 American Epilepsy Society 2008
  • 35. Concentraciones Séricas de DAEs  Las concentraciones séricas son útiles para la optimización de la terapia con DAEs, evaluando la combinación, o probando las interacciones entre drogas.  Se deben usar para monitorear las interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas.  Las concentraciones séricas deben de documentarse aún cuando un paciente está bien controlado. P-Slide 35 American Epilepsy Society 2008
  • 36. Concentraciones séricas de DAEs  Las concentraciones séricas son útiles cuando se documenta que la terapia con DAEs es positivo o negativa.  Con frecuencia los pacientes definen su “rango terapéutico” para DAEs de manera individual .  Para las nuevas DAEs aún no existen “rangos terapéuticos” bien definidos. P-Slide 36 American Epilepsy Society 2008
  • 37. Rangos Potenciales para las Concentraciones Séricas de DAEs DAE Concentración Sérica (µg/ml) Carbamazepina 4 - 12 Etosuximida 40 - 100 Fenobarbital 20 - 40 Fenitoína 5 - 25 (10 - 20mg/L) Ac. Valproico 50 - 100 Primidona 5 - 12 P-Slide 37 American Epilepsy Society 2008
  • 38. Rangos Potenciales para las Concentraciones Séricas de DAEs DAEs Concentraciones Séricas (µg/ml) Gabapentina 4 -16 Lamotrigina 2 - 20 Levetiracetam 20 - 60 Oxcarbazepina 5 - 50 (MHD) Pregabalina 5 - 10 Tiagabina 5 - 70 Topiramato 2 - 25 Zonisamida 10 - 40 Felbamato 40 - 100 P-Slide 38 American Epilepsy Society 2008
  • 39. Posología y Administración de DAEs Inyectables DAE Dosis/Velocidad de Infusión Estatus epilepticus: Dosis de carga: 15-20 mg PE/kg IV Fosfenitoína Dosis de carga no emergente: 10-20 mg PE/kg IV or IM; MD: 4-6 mg (Cerebyx®) PE/kg/day IV or IM Velocidad de Infusión: No debe exceder 150 mg PE/minute >16 y/o. No dosis de carga. 1000 mg/day (500 mg dos veces al día). La dosis puede incrementarse 1000 mg/día cada 2 semanas hasta una Levetiracetam dosis máxima de 3000 mg/día (Keppra®) Velocidad: Diluir en 100ml de sol. salina normal (SN), ringer de lactatos (RL) o dextrosa 5% y se infunde durante 15 minutos Dosis de carga: 10-15 mg/kg; hasta 25 mg/kg se ha utilizado en la clínica. Dosis de mantenimiento: 300 mg/día o 5-6 mg/kg/día en 3 dosis Fenitoína divididas. La vía IM no se recomienda; Diluir en SN o RL, NO (Dilantin®) COMBINAR CON DEXTROSA, no refrigerar, usar en las primeras 4 hrs. Usar en línea con filtros de 0.22-5 micron Velocidad de infusión: No debe exceder 50 mg/min; en ancianos y debilitados no debe exceder 20 mg/min Ac. Valproico No Dosis de Carga; 1000-2500 mg/día en 1-3 dosis divididas P-Slide 39 Administrar durante 60 min (<= 20 mg/min); infusión rápida 5-10 min a American Epilepsy Society 2008 (Depacon®) 1.5-3 mg/kg/min
  • 40. Farmacocinética Comparada de DAEs Tradicionales t½ Causa Droga F% Unión % CI (hrs) interacción? 100% CBZ 80 75-85 6-15 Si H* PB 100 50 75% H 72-124 Si 100% PHT 95 90 12-60 Si H** VPA 100 75-95** 100% H 6-18 Si * autoinducción ** no-linear Problemas: Poca solubilidad en el agua Unión protéica importante Metabolismo oxidativo extenso Múltiple interacción droga-droga P-Slide 40 American Epilepsy Society 2008
  • 41. Farmacocinética de DAEs Nuevas Causa T½ Droga Absorción Unión Eliminación Interacciones (hrs) ? GBP ≤ 60% 0% 100% renal 5-9 No LTG 100% 55% 100% hepatic 18-30 No LEV ~100% <10% 66% renal 4-8 No TGB ~100% 96% 100% hepatic 5-13 No TPM ≥80% 15% 30-55% renal 20-30 Yes/No ZNS 80-100% 40-60% 50-70% hepatic 50-80 No OXC/MHD 100% 40% 100% hepatic 5-11 Yes/No Ventajas potenciales: Aumenta la solubilidad en agua….biodisponibilidad predecible Poca unión protéica….no produce hipoalbuminemia Poca confianza en el metabolismo CYP…poca varaibilidad en el tiempo P-Slide 41 American Epilepsy Society 2008
  • 42. Interacciones Farmacodinámicas  Efectos deseables e indeseables en órganos blanco • Eficacia – control de las convulsiones • Toxicidad – efectos adversos (mareos, ataxia, náusea, etc.) P-Slide 42 American Epilepsy Society 2008
  • 43. Factores Farmacocinéticos en Pacientes Ancianos  Absorción – pocos cambios  Distribución • Disminución en la masa corporal importante para las drogas altamente liposolubles • Decremento de la albúmina induciendo un aumento de la fracción libre  Metabolismo – disminución del contenido enzimático hepático y flujo sanguíneo  Excreción – decremento de la depuración renal P-Slide 43 American Epilepsy Society 2008
  • 44. Factores Farmacocinéticos en Pediatría  Neonatos – con frecuencia requieren dosis bajas por kg • Baja unión a proteínas • Baja velocidad metabólica  Niños – dosis altas y más frecuentes • Metabolismo más rápido P-Slide 44 American Epilepsy Society 2008
  • 45. Farmacocinética en el Embarazo  Aumento en el volumen de distribución  Baja albúmina sérica  Metabolismo rápido  Dosis altas, pero probablemente menores que las previstas para el nivel total (medida del nivel libre)  Considerar dosis más frecuentes  Rápido regreso a las condiciones pre-embarazo (2 semanas aproximadamente) después del parto P-Slide 45 American Epilepsy Society 2008
  • 46. Cambios Metabólicos de las DAEs  Enfermedades Febriles • ↑ velocidad metabólica y ↓ concentraciones séricas • ↑ proteínas séricas que pueden unirse a DAEs ↓ niveles libres de DAEs a nivel sérico  Enfermedades Hepáticas Severas • Altera metabolismo ↑ niveles séricos de DAEs • ↓ proteínas séricas y ↑ niveles libres de DAEs a nivel sérico • Con frecuencia es difícil predecir los niveles séricos en esta situación P-Slide 46 American Epilepsy Society 2008
  • 47. Cambios Metabólicos de DAEs  Enfermedades Renales • ↓ la eliminación de algunas DAEs • Gabapentina, Pregabalina, Levetiracetam  Enfermedades Renales Crónicas • ↑ pérdida proteica y ↑ fracción libre de DAEs con alta unión a proteínas • Puede ser útil administrar dosis menores y más frecuentes para ↓ efectos adversos • Fenitoína, Ac. valproico, Tiagabina P-Slide 47 American Epilepsy Society 2008
  • 48. Efectos de Diálisis  Concentraciones séricas pre/post diálisis pueden ser benéficas en esta población de pacientes  La dosificación en bolo de DAEs en algunas ocasiones puede ser recomendada en esta situación P-Slide 48 American Epilepsy Society 2008
  • 49. Enzimas Hepáticas e Interacciones Específicas de DAEs  Fenitoína: CYP2C9/CYP2C19 • Inhibidores: valproato, ticlopidina, fluoxetina, topiramato, fluconazole  Carbamacepina: CYP3A4/CYP2C8/CYP1A2 • Inhibidores: ketoconazol, fluconazol, eritromicina, diltiazem  Lamotrigina: UGT 1A4 • Inhibidor: valproato  Nota importante relacionada con anticonceptivos orales (OCPs): • La eficacia de OCP disminuye por inductores, incluyendo: fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina; y dosis altas de topiramato y oxcarbazepina • OCPs y embarazo disminuye significativamente los niveles séricos de lamotrigina. P-Slide 49 American Epilepsy Society 2008
  • 50. Interacciones de Drogas con Isoenzimas Específicas Categoría CYP3A4 CYP2C9 CYP2C19 UGT Eritromicina Claritromicina VPA Diltiazem Fluconazol Ticlopidine Fluconazol Metronidazol Felbamato Inhibidor Itraconazol VPA Sertralina OXC/MHD Ketoconazol Paroxetina Omeprazol Cimetidina Trimetoprim/sulfa Propoxifeno Jugo de toronja CBZ CBZ PHT CBZ CBZ PHT PB PHT PHT Inductor PB Felbamato PB PB OXC/MHD Rifampin Rifampin Rifampin LTG (?) OXC/MHD P-Slide 50 American Epilepsy Society 2008
  • 51. DAEs e Interacción de Drogas  Aunque varias DAEs pueden causar interacciones farmacocinéticas, algunos agentes parecen ser poco problemáticos.  DAEs que parecen no ser inductores o inhibidores del sistema CYP incluyen a: Gabapentina Lamotrigina Pregabalina Tiagabina Levetiracetam Zonisamida P-Slide 51 American Epilepsy Society 2008
  • 52. Interacciones Farmacocinéticas: Posibles Escenarios Clínicos Las interacciones de las drogas pueden ocurrir cuando existe: • Adición de un nuevo medicamento en presencia de un inductor/inhibidor. • Adición de un inductor/inhibidor a un tratamiento médico existente. • Retiro de un inductor/inhibidor de un tratamiento médico crónico. P-Slide 52 American Epilepsy Society 2008
  • 53. Efectos Adversos  Agudos y dependientes de la dosis: reversibles  Idiosincráticos • Poco comunes - raros • Potencialmente serios o de consecuencias de por vida  Crónicos: reversibles y de gravedad variable P-Slide 53 American Epilepsy Society 2008
  • 54. 1. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las DAEs  Neurológicos/psiquiátricos: más comunes Sedación, fatiga Todas las DAEs, y poco frecuentes con LTG y FBM Más pronunciadas con las DAEs tradicionales Inestabilidad, incoordinación, vértigo Principalmente las DAEs tradicionales Puede ser signo de toxicidad con varias DAEs Tremor – Acido valproico P-Slide 54 American Epilepsy Society 2008
  • 55. 2. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las DAEs Parestesia (Topiramato, Zonisamida) Diplopía, visión borrosa, distorsión visual (Carbamazepina, Lamotrigina) Actividad mental/motora lenta o daño (Topiramato a dosis altas) Cambios conductuales o del temperamento (Levetiracetam) Cambios en el líbido o función sexual (Carbamazepina, Fenitoína, Fenobarbital) P-Slide 55 American Epilepsy Society 2008
  • 56. 3. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las DAEs  Gastrointestinal (náusea, ardor de pecho)  Cambios bajos a moderados en pruebas de laboratorio Hiponatremia: Carbamazepina, Oxcarbazepina Aumento en ALT o AST Leucopenia Trombocitopenia P-Slide 56 American Epilepsy Society 2008
  • 57. 4. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las DAEs  Aumento de peso/cambios en el apetito • Ac. Valproico • Gabapentina • Pregabalina  Pérdida de peso • Topiramato • Zonisamida • Felbamato P-Slide 57 American Epilepsy Society 2008
  • 58. Efectos Idiosincráticos Adversos de las DAEs  Rash, exfoliación  Síndrome Stevens-Johnson • Más frecuente con Lamotrigina en pacientes recibiendo valproato y/o dosificados inadecuadamente.  Signos potenciales del síndrome Stevens-Johnson • Daño hepático • Síntomas tempranos: dolor abdominal, vómito, ictericia • El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda para la detección temprana • Educación del paciente • Fiebre y membrana mucosa P-Slide 58 American Epilepsy Society 2008
  • 60. Efectos Adversos Idiosincráticos de DAEs  Daño hematológico • Aplasia de la médula ósea, agranulocitosis • Síntomas tempranos: sangrado anormal, inicio agudo de fiebre, síntomas de anemia • El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda a la detección temprana • Anemia aplástica por Felbamato en approx. 1:5,000 de pacientes tratados • Educación del paciente P-Slide 60 American Epilepsy Society 2008
  • 61. Efectos Adversos a Largo Plazo de las DAEs  Efectos Endocrinos/Metabólicos  Neurológicos Osteomalacia, osteoporosis Carbamazepina Neuropatía Fenobarbital Síndrome Cerebelar - Fenitoína fenitoína Oxcarbazepina Valproato Folato (anemia, teratogénesis)  Alteraciones Sexuales Fenobarbital - 30-60% Fenitoína Carbamazepina Fentoína Valproato Carbamazepina Metabolismo o crecimiento del tejido conectivo Fenobarbital alterado (alteraciones faciales, hirsutismo, hiperplasia gingival o contracturas) Primidona Fenitoína Fenobarbital P-Slide 61 American Epilepsy Society 2008
  • 62. Hiperplasia Gingival Inducida por Fenitoína New Eng J Med. 2000:342:325. P-Slide 62 American Epilepsy Society 2008
  • 63. Después de Retirar Fenitoína New Eng J Med. 2000:342:325. P-Slide 63 American Epilepsy Society 2008
  • 64. Hueso Trabecular Osteoporosis Avanzada http://www.merck.com P-Slide 64 American Epilepsy Society 2008
  • 65. Síndrome de Hipersensibilidad a las DAEs  Caracterizada por rash, involucramiento sistémico  Intermediarios del óxido de areno – anillos aromáticos  Baja de hidrolasa epóxida  Reactividad cruzada • Fenitoína • Carbamazepina • Fenobarbital • Oxcarbazepina  Reactividad cruzada relativa - Lamotrigina P-Slide 65 American Epilepsy Society 2008
  • 66. Hipersensibilidad a DAEs P-Slide 66 American Epilepsy Society 2008
  • 67. Trivia de Epilepsia Este personaje famoso con epilepsia llegó a ser el Papa de 1846 a 1879. ¿De quien se trata? P-Slide 67 American Epilepsy Society 2008
  • 68. Trivia de Epilepsia Este personaje famoso con epilepsia llegó a ser el Papa de 1846 a 1879. ¿De quien se trata? Papa Pio IX P-Slide 68 American Epilepsy Society 2008
  • 69. Residente Farmacólogo Estudio de Caso American Epilepsy Society Medical Education Program P-Slide 69 American Epilepsy Society 2008
  • 70. Caso #1 - Pediátrico  Tomás es un niño de 4 años de edad con historia de crisis epilépticas intratables y retraso del desarrollo desde el nacimiento.  El ha sido tratado con varias drogas anticonvulsivantes (i.e., Carbamazepina, Valproato, Etosuximida, Fenitoína y Fenobarbital) sin cambios benéficos significativos. P-Slide 70 American Epilepsy Society 2008
  • 71. Caso #1 – Pediátrico Con’t  Las crisis de Tomás son de tipo tónico y ausencias atípicas y se le ha diagnosticado con un tipo de epilepsia de la infancia conocida como síndrome de Lennox-Gastaut. P-Slide 71 American Epilepsy Society 2008
  • 72. Caso #1 – Pediátrico Con’t 1. Describir brevemente las características asociadas al síndrome Lennox-Gastaut. 2. ¿Que anticonvulsivantes están aprobados por la FDA para el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut? P-Slide 72 American Epilepsy Society 2008
  • 73. Caso #1 – Pediátrico Con’t 3. Tomás está siendo tratado con Etosuximida 250 mg y Ac. valproic acid 250 mg, dos veces al día cada uno. El neurólogo desea adicionar otro anticonvulsivante al tratamiento actual de Tomás y pregunta de tus recomendaciones. (Hint: Evaluar los anticonvulsantes comunes con base en los beneficios clínicos positivos en terapia de combinación y un perfil de efectos adversos). P-Slide 73 American Epilepsy Society 2008
  • 74. Caso #1 – Pediátrico Con’t 4. Con base en tus recomendaciones anteriores, ¿que temas en la educación del paciente deseas enfatizar? P-Slide 74 American Epilepsy Society 2008