El 3 de noviembre de 2015, la Fundación Ramón Areces organizó en su sede en Madrid (C/ Vitruvio, 5) una jornada sobre ‘El cáncer como consecuencia del envejecimiento: posibles soluciones’. Coordinado por la investigadora María Vallet Regí, del Departamento de Química Inorgánica y Bioinorgánica de la Universidad Complutense de Madrid, contó con la presencia, entre otros científicos, de Mariano Barbacid, Lodovico Balducci y Theresa Guise.

1. Tumores infantiles, el cáncer de
quien no ha envejecido
El cáncer como consecuencia del
envejecimiento: posibles soluciones
Madrid, 03 de noviembre de 2015
MANUEL RAMÍREZ ORELLANA
Servicio de Oncohematología.
Hospital Infantil Universitario Niño Jesús

2. Tumores infantiles, el cáncer de quien no ha envejecido

3. Fuente: RNTI-SEHOP
FRECUENCIA
0,5-1% de todo el cáncer
CÁNCER INFANTIL (0-14 años)
PRIMERA CAUSA DE MUERTE INFANTIL POR ENFERMEDAD
EN LOS PAÍSES DESARROLLADOS TRAS EL 1º AÑO DE VIDA
155,3 casos por 106
0-14 años (ASRw)
153,5 casos por 106
0-14 años (Bruta)
EL CÁNCER OCASIONA
24-25% de las muertes entre 1-14 años
12-14% de las muertes entre 15-19 años
≈1 nuevo caso de cáncer por cada 7.000 niños menores de 15 años
› 1.000 casos nuevos de 0-14 años de edad al año
ASRw: Tasa estandarizada por edad por la población mundial

4. Epidemiología del cáncer infantilEpidemiología del cáncer infantil
LLALLA
LMALMA

5. RETI-SEHOP. Todos los tumores. Supervivencia a 5 años del
diagnóstico por cohortes de año de incidencia.
0-14 años, 1980-2007. Excluidos no clasificables en la ICCC y Id: Síndrome mielodisplásico y otras
enfermedades mieloproliferativas. N casos = 16.347

6. SUPERVIVENCIA A 5 AÑOS POR COHORTES
DE TODOS LOS TUMORES INFANTILES (0-14 años)
España (1980-2003)
Fuente: RNTI-SEHOP
54
63
69
74
77
37
31
26
23
46
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
80-84 85-89 90-94 95-99 00-03
%Supervivenciaa5añosdel
diagnostico
Cohortes de
diagnóstico
Riesgo de
muerte*
disminuye 50%
Supervivencia
aumenta 23 puntos
(43%)
% Supervivencia
Riesgo acumulado de muerte en los 5 años siguientes al
diagnóstico

7. MEJORÍA EN TASAS DE SUPERVIVENCIA A
LOS 5 AÑOS
CÁNCER INVASIVO, 1975 A 1999
1.3 1.3
1.4
1.0
1.3
1.5
1.5
1.8 1.8
1.6
1.4
0.9
0
0.4
0.8
1.2
1.6
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85
Edad al Diagnóstico (años)
Cambio
Anual (%)
- 0.1
0.7
0.5
0.5
0.4
0.6

8. 1. Enfermedad del paciente
- Distinta biología de los tumores
- Intolerancia a la quimioterapia
1. Sistema de salud
- Médicos no acostumbrados a esta edad
- Retraso en el diagnóstico
- No ensayos clínicos
1. Aspecto psicosocial
- Baja adhesión al tratamiento
- No optan por ensayo clínico
- No van al médico a pesar de síntomas
¿Por qué esta diferencia?

9. Age (Years) Birth 5 10 18
All Cancers

10. Age (Years) Birth 5 10 18
Neuroblastoma
Wilms’ Tumor
Retinoblastoma
PNET
All Cancers

11. Age (Years) Birth 5 10 18
Neuroblastoma
Wilms’ Tumor
Retinoblastoma
PNET
ALL
NHL
Glioma
All Cancers

12. Age (Years) Birth 5 10 18
Neuroblastoma
Wilms’ Tumor
Retinoblastoma
PNET
ALL
NHL
Glioma
Sarcomas
Osteosarcoma
Ewing Sarcoma
Soft-Tissue Sarcoma
Hodgkin disease
Testicular Cancer
Ovarian Cancer
Melanoma
All Cancers

13. Manifestaciones clínicas
MAYOR RIESGO DE
RETRASO EN EL
DIAGNÓSTICO

14. Tiempo hasta el diagnóstico…
Cancer <12 years old >12 years old
Osteosarcoma 2.6 months 3.8
Ewing Sarcoma 3.7 6.3
Goyal 2004,
Eden et al
2008

15. 16 – 23 años Leucemia linfoblástica aguda
Pediatric CCG: 64%
SLE 6 años
Adult CALDG: 38%
Diferentes resultados…
Stock et al. BLOOD 1996

16. En el MD Anderson, la superviviencia de los
adolescentes y adultos jóvenes con LMA
aumenta significativamente cuando se
empezaron a utilizar los protocolos pediátricos
National Cancer Database: adolescentes (15-19
años) con LNH, leucemia, Ca. hígado, tumores
óseos: ventaja en la supervivencia si son
tratados en instituciones NCI pediátricas
Kantarjian JCO 2000
Albritton, Bleyer. Eur J Cancer 2003
Diferentes resultados…

17. Farmacología y toxicidad específica para los AAA
• La biología del
AAA tiene
influencia en la
tolerancia de la
QT (TMZ, dexa,
VP-16, MTX)
Se incluye la
mielosupresión y el
cuidado personal
Considerar el embarazo y
la lactancia
Veal et al, JCO 2010

18. Mala adherencia al tto
• > riesgo de recaída
• < supervivencia
• 27-60% !!!
– Enfermedad de mal pronóstico
– Tratamientos orales largos (LLA)
– Efectos secundarios

19. Tumores infantiles, el cáncer de
quien no ha envejecido

20. RNTI-SEHOP: Leucemias linfoblásticas agudas (LLA)
Supervivencia a 5 años del diagnóstico por cohortes de
año de incidencia.
0-14 años, 1980-2007. N casos = 3.338

21. 1960s
TRATAMIENTO DE LAS LEUCEMIAS
1950s
1970s
Prednisone
Methotrexate
Mercaptopurine
Thioguanine
Cyclophosphamide
Asparaginase Doxorubicin
Vincristine Cytarabine
Daunorubicin
Etoposide

23. OTROS TUMORES0.25.5.751
NEUROBLASTOMA
DÍAS
SUPERVIVENCIA TOTAL
23,3% ± 9,1% (8,5% - 42,3%)
OSTEOSARCOMA
0.25.5.751
0 1000 2000 3000 4000
17,6% ± 9,2% (9,3% - 38,3%)
0 1000 2000 3000 4000
SARCOMA DE EWING
6,7% ± 5,7% (0,6% - 23,6%)
0.25.5.751
0 1000 2000 3000 4000
RABDOMIOSARCOMA
0 1000 2000 3000 4000
21,4% ± 10,9% (5,2% - 44,8%)
0.25.5.751

24.  La supervivencia ha mejorado gracias a ensayos colaborativos
internacionales.
 Posibilidades de supervivencia se han estabilizado.
 A pesar del tratamiento multimodal, la supervivencia para
tumores de alto riesgo es baja.
 Los supervivientes tienen muchas toxicidades a largo plazo.
 Tratamientos actuales – intensidad máxima tolerable.
 Hay una necesidad urgente de introducir tratamientos
moleculares en la primera línea de tratamiento.
 Pocas dianas terapéuticas en cánceres pediátricos.
 Oportunidades limitadas de acelerar la investigación
translacional en el cáncer pediátrico.
SE NECESITAN NUEVOS FÁRMACOS PARA
EL CÁNCER INFANTIL

25. Genética del cáncer pediátrico

26. Iniciativas de Secuenciación del Genoma del Cáncer
Infantil en los Estados Unidos
TARGET Initiative (Therapeutically Applicable Research to
Generate Effective Treatments)
- ALL; High risk ALL
- NBL, RMS
Department of Defense (DoD)
- RMS, Ewing, Osteosarcoma, AML
St. Jude Children’s Research Hospital/Washington
University
- ALL, AML, Brain tumors, Select Solid Tumors
SIGMA initiative (Broad Institute of MIT-
Harvard/DFCI/HSJD)
- Pediatric ALL and solid tumors, rare pediatric cancers

27. Genética del cáncer pediátrico

28. PRIMER HALLAZGO: TASA DE MUTACIONES MUY BAJA

29. Mutaciones somáticas: tasas variables entre neoplasias (~3000 exomas)
HPV
SEGUNDO HALLAZGO: INCREMENTO MARCADO EN TASAS
DE MUTACIÓN DESPUÉS DE TRATAMIENTO

30. Medicina Personalizada
Genética del cáncer pediátrico

32. Genética del cáncer pediátrico

33. LDK378
Sólo neuroblastoma,
rabdomiosarcoma y
linfomas ALK+
ALKen 15%
neuroblastomas
LDE225
Sólo en
Meduloblastomas
SHH+
SHHen 10%
meduloblastomas
Genética del cáncer pediátrico

34. IMMUNOTERAPIA
•Anticuerpo monoclonal anti-GD2 para NEUROBLASTOMA.
•Conjugado anticuerpo-droga (toxina) brentuximab vedotin para Linfoma Hodgkin
y Linfoma Anaplásico.
•Anticuerpo biespecífico (BiTE) Blinatumomab para Leucemia Linfoblástica Aguda
(recaídas).
•Receptor antigénico quimérico T (CART) dirigido contra el antígeno CD19 de las
Leucemias Linfoblásticas Agudas.
•CART para tumores sólidos pediátricos.
•Anticuerpos inhibidores anti CTLA-4 y anti PD-1 en linfocitos T (o anti PD-L1 en
células tumorales) ya están en ensayos clínicos infantiles.
SE NECESITAN NUEVOS FÁRMACOS PARA
EL CÁNCER INFANTIL

35. SE NECESITAN NUEVOS FÁRMACOS PARA
EL CÁNCER INFANTIL

36. SE NECESITAN NUEVOS FÁRMACOS PARA
EL CÁNCER INFANTIL

37. Puesta en marcha de la Unidad de Investigación
Clínica CNIO-HNJ para Ensayos Clínicos fase I/II
(Abril 2013 – Enero 2015)
¿CÓMO SEGUIR MEJORANDO LA
SUPERVIVENCIA DEL CÁNCER
INFANTIL ?

38. Desarrollo de nuevos fármacos
Fase I Fase II Fase III
Uso
clínico
Fase de laboratorio
-Caracterización de los
tumores
-Líneas celulares
-Estudios en modelos
animales
First-in-child;
Averiguar dosis
Toxicidad
Pocos
pacientes
 Eficacia
preliminar
Toxicidad
Estudio
aleatorizado
en muchos
pacientes
¿Es eficaz?
Datos de adultos

39. Desarrollo de nuevos fármacos
Fase I Fase II Fase III
Uso
clínico
Fase de laboratorio
-Caracterización de los
tumores
-Líneas celulares
-Estudios en modelos
animales
First-in-child;
Averiguar dosis
Toxicidad
Pocos
pacientes
 Eficacia
preliminar
Toxicidad
Estudio
aleatorizado
en muchos
pacientes
¿Es eficaz?
Datos de adultos
Caracterización molecular
Modelos pediátricos
Acceso a
fármacos
Pocos
pacientes
Ensayos
académicos
Toxicidades
específicas

40. Unidad CNIO-HNJ: Objetivos
1. Incrementar el portfolio de ensayos
clínicos en fases precoces (fase I/II)
2. Abrir ensayos fase I first-in-child y de
terapias dirigidas frente a dianas
moleculares
3. Aumentar el reclutamiento y ofrecer
acceso a nuevos tratamientos a niños
y adolescentes con cánceres
avanzados en todo nuestro territorio
4. Liderar ensayos clínicos
internacionales específicamente en
neuroblastoma

41. ENSAYOS FASE I FIRST-IN-CHILD
OBJETIVOS ALCANZADOS
Ensayos fase I First-in-child
4 first-in-child abiertos
-LDK378 (inhibidor de ALK)
-Celyvir (virus oncolítico) – fase I institucional
-Abraxane (Nab-paclitaxel), lider internacional
en reclutamiento
-Dabrafenib (inhibidor de BRAF)
Acreditados por el consorcio ITCC para realizar ensayos fase I/II en Onco-
Hematología pediátrica
Ensayo First-in-child del inhibidor de Aurora Kinasas AT9283 publicado

42. MEDICINA PERSONALIZADA EN
CÁNCER PEDIÁTRICOPaciente con tumor
refractario/recaída
Caracterización
molecular
(secuenciación)
Alteración genómica –
ensayo clínico disponible
Alteración genómica
– No ensayo clínico
No alteración
genómica
Inclusión en ensayo (ALK,
BRAF, ESMART)
Acceso a ensayo tipo
“basket” MAPPYACTS Otros ensayos fase I/II
Incorporación de
ómicas
-Modelos Avatar

43. DE LA PLATAFORMA MOLECULAR AL
TRATAMIENTO DIRIGIDO EN GLIOMA DIFUSO
DE TRONCO: BIOMEDE
- El Glioma difuso de tronco representa 15-20% de los tumores de fosa
posterior en los niños
-El pronóstico es terrible: SG mediana es 9 meses
-El único tratamiento hasta ahora es la radioterapia
-BIOMEDE es el primer ensayo clínico guiado por la biología
- Basado en la expresión de EGFR y PTEN, los pacientes se
asignarán a una de tres ramas a la vez que la radioterapia:
- Erlotinib
- Dasatinib
- Everolimus

44. Tumores infantiles, el cáncer de
quien no ha envejecido

45. Niños tratados
por año
Niños que
sobreviven
Niños que
fallecen
Supervivencia
PAR 53,000 42,000 11,000 80%
PBR 211,000 53,000 158,000 25%
Los PBR tienen el 80% de los niños con cáncer y el
90% de los lo niños que mueren de cáncer
CÁNCER INFANTIL Y NIÑOS

46. Is childhood acute lymphoblastic leukaemia treatment feasible in SouthIs childhood acute lymphoblastic leukaemia treatment feasible in South
America?America?
“The Asuncion project” as model“The Asuncion project” as model ..
Luis Madero MD, PhDLuis Madero MD, PhD
Jefe de Servicio de Onco-hematología y Trasplante de ProgenitoresJefe de Servicio de Onco-hematología y Trasplante de Progenitores
HematopoyéticosHematopoyéticos
Hospital Infantil Universitario Niño JesúsHospital Infantil Universitario Niño Jesús
Catedratico de Pediatría de la Universidad Autónoma de MadridCatedratico de Pediatría de la Universidad Autónoma de Madrid

47. GLOBALIZACIÓN Y SOLIDARIDAD
Hermanamiento (‘Twinning’)
Mejorías en Infraestructura Hospitalaria
Oncólogos Pediatras Dedicados
Enfermeras Espacializadas
Control de Infecciones
Cuidado Multidisciplinario
Medicina Basada en la Evidencia
“mejor tratamiento posible”
Soporte Social - Fundaciones
Disminución en Abandono
Disminución en Toxicidad
Mejoría en Sobrevida

48. • 1990: 1/1000 adultos jóvenes
• 2000: 1/900 adultos jóvenes
• 2010: 1/600 adultos jóvenes

49. 2
Yeh, J et al. Annals of Internal Medicine. 152(7):409-417, April 6, 2010.
Sobrevivientes de Cáncer:
Tendencias en Mortalidad

51. Donald Pinkel, MD
“ … El futuro de la oncología pediátrica reside en
una continua rebelión contra los conocimientos
convencionales … ”
“… Las nuevas generaciones habrán de luchar para
renovar, antes que petrificar, los conocimientos y
prácticas actuales …”
¿Hacia dónde vamos en el cáncer
pediátrico?

52. ¿Hacia dónde vamos en el cáncer
pediátrico?

53. Tumores infantiles, el cáncer de
quien no ha envejecido
El cáncer como consecuencia del
envejecimiento: posibles soluciones
Madrid, 03 de noviembre de 2015
MANUEL RAMÍREZ ORELLANA
Servicio de Hematología y Oncología
Pediátricas.
Hospital Infantil Universitario Niño
Jesús. Madrid