Monografías Nature. Enfermedades autoinmunes: Febrero 2012

ciclo de
conferencias y debates en
ciencias
monografía
FUNDACIÓN RAMÓN ARECES
NATURE PUBLISHING GROUP
When the immune system stops recognising self tissues
Cuando el sistema inmune deja de reconocer su propio cuerpo
AUTOIMMUNE DISEASES
Enfermedades autoinmunes

ciclo de
conferencias y debates en
ciencias
monografía
NATURE PUBLISHING GROUP
Madrid, 2 de febrero de 2012
C/ Vitruvio, 5 • 28006 Madrid
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
A U T O I M M U N E D I S E A S E S
When the immune system stops recognising self tissues
Cuando el sistema inmune deja de reconocer su propio cuerpo

© 2012 Nature Publishing Group Iberoamérica, S. L.
C/ Orfila 3, 2º izq., 28010 Madrid (España)
Tel.: (+34) 91 447 46 43
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Depósito legal: M-7656-2012
Impreso en España – Printed in Spain

3
Enfermedades autoinmunes
Presentación
RaimundoPérez-HernándezyTorra____________________________________________________ 7
JoséMaríaMedinaJiménez___________________________________________________________ 8
JavierCazañaAguilar_______________________________________________________________ 9
Introducción
JuanCarlosLópez________________________________________________________________ 13
Conferencias
¿Quiénpadecelaenfermedadautoinmunediabetestipo 1yporqué?
MarkPeakman__________________________________________________________________ 17
Dellaboratorioalaclínica:retostraslacionalesenartritisinfantil
BerentPrakken__________________________________________________________________ 25
Creandoelmapadelasusceptibilidadgenéticayunmodelodepatogénesis
JorgeR.Oksenberg________________________________________________________________ 31
Avancesenlapatogénesisyelmanejodellupussistémicoeritematoso
AnneDavidson__________________________________________________________________ 39
Debate
Moderador:JuanCarlosLópez
Mesa redonda:MarkPeakman,BerentPrakken,JorgeR.OksenbergyAnneDavidson_______________ 47
Autoimmune diseases
Presentation
RaimundoPérez-HernándezyTorra___________________________________________________ 55
JoséMaríaMedinaJiménez__________________________________________________________ 56
JavierCazañaAguilar______________________________________________________________ 57
Introduction
JuanCarlosLópez________________________________________________________________ 61
Lectures
Whogetstheautoimmunediseasetype 1diabetes,andwhy?
MarkPeakman_ _________________________________________________________________ 65
From bench to bedside: translational challenges in childhood arthritis
BerentPrakken__________________________________________________________________ 71
Mapping genetic susceptibility and modeling pathogenesis in multiple sclerosis
JorgeR.Oksenberg________________________________________________________________ 75
Advances in the pathogenesis and management of systemic lupus erythematosus
AnneDavidson__________________________________________________________________ 81
Discussion
Moderator:JuanCarlosLópez
Round table:MarkPeakman,BerentPrakken,JorgeR.OksenbergandAnneDavidson_______________ 89
ÍNDICE

5
Enfermedadesautoinmunes
presentación
Raimundo Pérez-Hernández y Torra
Director de la Fundación RamónAreces
Javier Cazaña Aguilar
Director General de
Nature Publishing Group Iberoamérica
José María Medina Jiménez
Miembro del Consejo Científico de la
Fundación RamónAreces

7
D
eseo expresar mi satisfacción personal e institucional por la colaboración
que la Fundación Ramón Areces ha establecido con Nature Publishing
Group Iberoamérica (NPGI). Ésta es la cuarta edición de la colaboración
entre nuestra institución y la editorial, por lo que ya casi podemos decir que se trata de
un encuentro científico y divulgativo obligado para los colectivos médico,científico y del
público general interesado por estos temas.
Las tres ediciones anteriores han abordado materias extraordinariamente interesan-
tes, como la medicina personalizada, la revolución nanotecnológica y las pruebas gené-
ticas. Los contenidos de las ponencias y los consiguientes debates entre ponentes y asis-
tentes han sido fielmente recogidos en unas monografías divulgativas que han permitido
potenciar la difusión de los contenidos abordados.
Nuestra colaboración con NPGI se justifica por tres importantes razones: porque
se trata de una institución de reconocido prestigio dentro del sector de la divulgación
científica; porque compartimos una vocación científica y una pasión auténtica por la
ciencia y la investigación, y porque hablamos de materias de enorme actualidad: la na-
notecnología, la medicina personalizada, el estudio genómico y, ahora, las enfermedades
autoinmunes, tema de mayor repercusión y frecuencia de lo que podríamos imaginar.
También me complace enormemente que esta jornada se haya convertido ya casi en
un referente y,para aquellos que son fieles y que disfrutan con este acontecimiento,tene-
mos que decirles que hay una absoluta vocación de continuidad. ❙
Raimundo Pérez-Hernández y Torra
Director de la Fundación RamónAreces
Presentación

N
os encontramos ya en la cuarta edición de unas jornadas producto de la
colaboración entre la Fundación Ramón Areces y NPGI. En este caso tie-
nen un particular interés porque se abordan las enfermedades denomina-
das autoinmunes, aquellas que son el resultado de la lucha de nuestro organismo contra
una o varias proteínas propias,dirigiéndose a las células que las contienen y produciendo
devastadores efectos.
La selección de los temas a revisar ha sido excelente, más aún cuando nos enfrenta-
mos a trastornos que suponen una gran preocupación para la sociedad actual por dos
importantes razones: la primera, por sus graves efectos deletéreos, que llevan al sufri-
miento de los enfermos; y,la segunda,porque por el momento no tenemos ningún arma
terapéutica definitiva que pueda detener o de alguna manera paliar eficazmente todos
sus efectos.
En la jornada se va a hablar de la diabetes de tipo 1, que es una de las enfermeda-
des autoinmunes que situaron este grupo de enfermedades en un plano más general, no
como algo tan raro como se consideraba hasta ese momento,en el que sólo se conocía el
lupus eritomatoso sistémico y unos pocos trastornos más.Aunque la diabetes de tipo 1 es
mucho menos frecuente que la de tipo 2, su impacto sociosanitario es muy significativo.
Desde hace ya cierto tiempo se conoce su carácter autoinmune, donde el enfermo lucha
contra sus propias células y produce su muerte, lo que provoca una insuficiencia en la
segregación de insulina.
También se revisarán otras enfermedades de creciente importancia, como la artritis
infantil, el lupus sistémico eritematoso o la esclerosis múltiple, un problema importan-
tísimo en nuestra sociedad. La temática escogida es de gran actualidad y trascendencia,
sobre todo porque no sólo conocemos más sobre las enfermedades autoinmunes, sino
que también empezamos a disponer de recursos terapéuticos que podrían ayudar en su
control y curación en un futuro próximo. ❙
José María Medina Jiménez
Miembro del Consejo Científico de la Fundación RamónAreces

9
Presentación
E
n nombre de NPGI quiero agradecer un año más a la Fundación Ramón Are-
ces, representada aquí por el Sr. Pérez Hernández y Torra y el Prof. Medina Ji-
ménez,su mecenazgo que,como en ediciones anteriores,hace posible que esta
conferencia-debate sea un hecho.A lo largo de estos cuatro años de colaboración,hemos
difundido el conocimiento de temas de actualidad e interés científico como han sido las
pruebas genéticas, la nanotecnología y la medicina personalizada.
Quiero dar también las gracias a los profesores Peakman, Prakken, Oksenberg y Da-
vidson por haber aceptado nuestra invitación para participar en este evento en el que se
abordarán patologías como la diabetes tipo 1,la artritis infantil,la esclerosis múltiple y el
lupus sistémico eritematoso.
Agradecer también la fundamental participación del Dr.Juan Carlos López,editor de
la revista Nature Medicine, publicación número uno en la categoría “Medicine, research
and experimental”y con un factor de impacto de 25,43.
En Nature Publishing Group creemos que la ciencia y la innovación son claves para
el desarrollo internacional y para mejorar la calidad de vida de la población.Acercar los
resultados de la investigación a una audiencia global es una forma de impulsar la innova-
ción,y sigue siendo fundamental dentro de la misión de nuestro grupo.Una manera en la
que sabemos que estamos consiguiendo cumplir con esta misión son las citas recibidas,
en términos de factor de impacto, del contenido que difundimos, que sigue siendo un
claro indicador del uso, la relevancia y el valor científico.
Estamos orgullosos de que la revista Nature,en los recientes datos del Journal of Cita-
tion Reports, llegue a alcanzar un factor de impacto de 36,10.Los nuevos artículos publi-
cados en esta revista recibieron más de medio millón de citas durante el año 2010,siendo
la publicación más citada en términos absolutos. Dieciséis títulos de nuestro grupo lide-
ran su categoría en términos de factor de impacto y diecisiete publicaciones del grupo
están entre las cincuenta primeras revistas de mayor factor de impacto a nivel mundial.
Nos esforzamos por ser responsables y contar con la visión de futuro en la práctica
de nuestra actividad,que nos permita continuar proporcionando los mejores contenidos
y servicios a la comunidad y muy especialmente a los científicos.
Por encima de todo,el compromiso de nuestro grupo es de servicio a la ciencia y a los
científicos. Muchas gracias de nuevo a la Fundación Ramón Areces por compartir esta
meta con nosotros y ayudarnos a hacerlo posible. ❙
Javier Cazaña Aguilar
Director General de Nature Publishing Group Iberoamérica

11
introducción
Juan Carlos López
Editor de Nature Medicine
Licenciado en Investigación biomédica por la Uni-
versidad Nacional Autónoma de México, obtuvo
el doctorado en neurobiología y conducta en Co-
lumbia University (Nueva York), donde se dedicó al
estudio de los mecanismos celulares y moleculares
de formas simples de memoria, en el laboratorio de
Eric Kandel. Antes de introducirse en el mundo edi-
torial, Juan Carlos trabajó en el Instituto Cajal (CSIC,
Madrid), estudiando aspectos funcionales de la neu-
rotransmisión inhibitoria. En noviembre de 1999 fue
galardonado con el premio europeo de divulgación
científica “Estudi General” por su libro El Taller de
la Memoria. Actualmente es editor jefe de la revis-
ta Nature Medicine y previamente lo fue de Nature
Reviews Neuroscience.

13
E
l sistema inmune tiene como función de-
fendernos de agentes externos que puedan
dañar nuestro organismo, como virus, bac-
terias o cualquier otro agente biológico (microorga-
nismos), químico o físico. En condiciones normales,
el sistema inmune los detecta y ataca con procesos
como la inflamación y la generación de anticuer-
pos. Sin embargo, en ocasiones, este sistema deja
de reconocer como propios a uno o varios tejidos o
componentes del organismo, generando anticuerpos
que atacan a sus propias células, tejidos y órganos.
Todo este proceso produce la inflamación, la lesión
y la destrucción de células sanas, dando lugar a en-
fermedades autoinmunes, como la diabetes tipo I, la
esclerosis múltiple, la psoriasis, la artritis reumatoide
o el lupus.
Se desconoce con exactitud la causa de esta pérdi-
da de reconocimiento y todavía se sigue investigando.
Sin embargo, parece que en muchos casos existe una
predisposición genética y en otras ocasiones un fac-
tor externo. ¿Qué peso tiene el componente genético
frente al ambiental? ¿Por qué el sistema autoinmune
ataca a su propio cuerpo? ¿Están aumentando estas
enfermedades? Estas y otras dudas tratarán de res-
ponderse en estas conferencias.
Normalmente en este tipo de reuniones tendemos
a hablar de cosas que realmente son muy futuribles
y de las que aún no se cuenta con resultados; fue el
caso de la reunión del pasado año, sobre medicina
personalizada, con avances muy prometedores, pero
aún en el terreno de la especulación y la teoría. Con
frecuencia se eligen temas como el cáncer, donde sólo
hay modestos avances.
En el caso de la autoinmunidad, los avances en ese
ámbito son muy profundos y personalmente soy muy
optimista al respecto. Ya hay ciertas terapias nuevas
para algunas de esas patologías y habrá más, porque
la ciencia en ese campo ya ha realizado significativos
progresos en los últimos años; para variar, está muy
bien poder hablar de algo que sí que ha obtenido re-
sultados patentes.
Cuando empezamos a preparar este programa,
comenzamos a pensar en qué ponentes podríamos
escoger para esta reunión.Así, después de seleccionar
las cuatro enfermedades autoinmunes que nos pare-
cían más relevantes, quisimos dar un paso más. De
esta forma, pensamos que había distintos aspectos de
estas patologías que eran muy específicos y en los que
ha habido progresos interesantes, lo que nos llevó a
contactar con expertos de referencia en cada campo,
capaces de ofrecer una visión práctica y a caballo en-
tre la ciencia básica y la ciencia aplicada.
Estoy muy satisfecho con el resultado y estoy se-
guro de que las charlas serán muy interesantes. ❙
Introducción
“En las enfermedades
autoinmunes, el organismo genera
anticuerpos que atacan a sus
propias células, tejidos y órganos.”

15
conferencias
¿Quiénpadecelaenfermedadautoinmunediabetestipo 1
yporqué?
Mark Peakman
Catedrático de Inmunología clínica en la Facultad de Medicina del King’s College
de Londres,Reino Unido
Dellaboratorioalaclínica:retostraslacionalesen
artritisinfantil
Berent Prakken
Catedrático de Inmunología pediátrica en el Centro de Intervención Molecular y
Celular de la Universidad de Utrech,Países Bajos
Creandoelmapadelasusceptibilidadgenéticay
unmodelodepatogénesisenesclerosismúltiple
Jorge R. Oksenberg
Jefe del Departamento de Neurología,Universidad de California,
San Francisco,Estados Unidos
Avancesenlapatogénesisyelmanejodellupus
sistémicoeritematoso
Anne Davidson
Investigadora del Instituto Feinstein de Investigación Médica,Manhasset,
Estados Unidos

17
L
a diabetes tipo 1 es una enfermedad autoin-
mune,de carácter metabólico y que se caracte-
riza por una destrucción selectiva de las célu-
las β del páncreas causando una deficiencia absoluta de
insulina. Se estima que tan sólo 1 de cada 20 personas
diabéticas tiene diabetes tipo I, la cual se presenta más
frecuentemente en jóvenes y niños.
En los últimos 35 años se ha llevado a cabo un in-
tenso y extenso trabajo de investigación inmunológica
de la diabetes tipo 1, lo que ha permitido desarrollar un
modelo capaz de facilitar el conocimiento fisiopatológi-
co de este trastorno y orientar así un tratamiento más
efectivo.
Genes y determinados factores ambientales se unen,
en una “tormenta perfecta”, para desencadenar la apa-
rición de la enfermedad en determinados sujetos; sin
duda, la comprensión e identificación de los genes in-
volucrados en este proceso y los factores ambientales
capaces de interaccionar negativamente para originar
la enfermedad está aportando grandes avances en su
manejo clínico. De hecho, se están generando nuevos
abordajes inmunológicos, que en un futuro próximo
podrían dar lugar a innovadoras terapias.
Aproximación a la enfermedad
A principios del siglo xx, la diabetes era una enferme-
dad sin causa médica conocida que afectaba principal-
mente a niños y jóvenes adultos; su pronóstico era fa-
tal y mortal: en ese momento, el único tratamiento era
una rigurosa dieta que, sin embargo, no era funcional
¿Quién padece la enfermedad
autoinmune diabetes tipo 1 y por qué?
Mark Peakman
Catedrático de Inmunología clínica en la Facultad de Medicina del King’s College de Londres,Reino Unido
porque finalmente mataba a todo aquel que la sufría,
muchas veces semanas o meses después de haber sido
diagnosticada la enfermedad.
Recientemente se ha celebrado el 90 aniversario
del descubrimiento científico que cambió la manera de
afrontar la enfermedad: en 1922 se usó por primera vez
la insulina para tratar a un paciente con diabetes tipo 1.
Frederick Banting fue el principal responsable del des-
cubrimiento (junto con otros científicos de renombre,
como Charles Best) y su trabajo ha salvado incontables
vidas alrededor del mundo. Su intervención exitosa en
un perro diabético dio lugar a las inyecciones de insu-
lina, que se ha convertido en el tratamiento estándar
para estos pacientes.Actualmente muchas personas que
sufren la enfermedad viven una vida larga y saludable
Reseña biográfica
El Dr. Peakman se licenció en
Medicina y luego llevó a cabo sus
estudios de doctorado sobre la
respuesta autoinmune de los linfo-
citos T en la diabetes tipo 1, lo cual
se ha convertido en su área de es-
pecialización. En la actualidad di-
rige un grupo de investigación en
el Departamento de Inmunología
del King’s College, centrado prin-
cipalmente en definir los objetivos moleculares de las células T
autorreactivas en las enfermedades autoinmunes y en el empleo
de la modulación inmune específica de antígeno para combatir la
pérdida de tolerancia subyacente a estas patologías. En la actua-
lidad es el editor jefe de Clinical and Experimental Immunology.
Mark Peakman

gracias al tratamiento con insulina.Sin embargo,si bien
es cierto que se ha recorrido un largo camino desde la
primera inyección de insulina en 1922, el problema aún
no está totalmente resuelto.
Y es que, como indicó el Dr. Mark Peakman,“con la
insulina se han conseguido importantes beneficios para
los pacientes,pero no se ha logrado controlar totalmen-
te la glucosa en sangre que se distribuye por el cuerpo
y, por lo tanto, debido a la presencia de hiperglucemia
crónica se originan en muchos casos graves complica-
ciones, que van desde el fallo renal o la ceguera hasta la
aparición de eventos cardiovasculares precoces”.
Pero, aparte de las consecuencias sociosanitarias,
esta enfermedad está teniendo un grave impacto en
económico. Por ejemplo, tanto sólo en el Reino Unido,
los costes de la diabetes en el National Health Service
se sitúan en 6-9 mil millones de euros (prácticamente
la mitad se dedica a la diabetes tipo 1).Y su prevalencia
va en aumento,por lo que cabe esperar que en los próxi-
mos años aumente el número de casos (especialmente
en los países occidentales), un hecho que resulta espe-
cialmente importante si se tiene en cuenta que, a día de
hoy, no se conoce ninguna cura para la enfermedad ni
tampoco se produce su remisión espontánea.
Una aproximación patológica a la diabetes tipo 1
permite determinar el papel y la función que desempe-
ña la insulina en estos casos, así como el proceso que se
sigue hasta llegar a un déficit crónico de la misma.
La insulina es la hormona que permite disponer a
las células del aporte necesario de glucosa para los pro-
cesos de síntesis con gasto energético. De esta glucosa,
mediante glucólisis y respiración celular, se obtendrá la
energía necesaria en forma de adenosina trifosfato. Su
función es la de favorecer la incorporación de la glucosa
sanguínea en las células, de manera que es liberada por
las células pancreáticas cuando el nivel de glucosa en
sangre es alto.
Una manera de detectar si las células β del páncreas
producen insulina, es analizando la presencia del pépti-
do C en sangre.Este péptido se libera a la sangre cuando
las células β procesan la proinsulina, convirtiéndola en
insulina. Cuando sólo entre un 10 y un 20% de las cé-
lulas β están en buen estado, comienzan a aparecer los
síntomas de la diabetes. En el momento del diagnóstico
de la diabetes tipo 1, más del 80% de los islotes pancre-
táticos están destruidos.
La diabetes tipo 1 es el resultado de que el sistema
inmunológico ataque y destruya a las células pancreá-
ticas que producen insulina. Hasta el momento, el me-
canismo por el cual el cuerpo ataca sus propias células
productoras de insulina en el páncreas no se entiende
completamente. Sin embargo, el equipo del Dr. Peak-
man ha logrado aislar una célula T de un paciente con
diabetes tipo 1 para ver la interacción molecular que
da como resultado la muerte de células productoras de
insulina en el páncreas. Así, se ha descubierto que los
linfocitos T, que ayudan a protegernos de la enferme-
dad, en determinadas condiciones pueden convertir-
se en citotóxicos y destruir las células que producen
insulina. En definitiva, se ha logrado demostrar cómo
las células T pueden desempeñar un papel importan-
te en las enfermedades autoinmunes, como la diabetes,
comprobándose, por primera vez, el mecanismo por el
cual estas células pueden atacar las células del cuerpo
para causar la enfermedad. Para el Dr. Peakman, “esta
primera visión de cómo las células T asesinas entran en
contacto con las células que producen la insulina es muy
esclarecedor y aumenta nuestra comprensión de cómo
puede surgir la diabetes tipo 1”.
“Este conocimiento se utilizará en el futuro para pre-
decir quién podría desarrollar la enfermedad y también
para crear nuevos enfoques que impidan su aparición.
Nuestro objetivo es detectar la enfermedad temprano,
antes de que muchas células productoras de insulina
“Actualmente no se conoce
ninguna cura para la diabetes.”

19
¿Quién padece la enfermedad autoinmune diabetes tipo 1 y por qué? | Mark Peakman
“En la diabetes tipo 1, el sistema
inmune ataca y destruye las
células pancreáticas productoras
de insulina.”
hayan sido dañadas”, añadió este experto. Según opina,
una mejor comprensión de este proceso pondrá a los in-
vestigadores de diabetes tipo 1 en una posición mucho
más fuerte para explorar nuevas formas de prevenir o
detener la enfermedad.
Pero no sólo desde el punto de vista patológico se
ha dado un paso adelante en este ámbito; también se
ha avanzado significativamente en el descubrimiento
de los factores genéticos predisponentes. En la última
década se ha amplificado sobremanera el conocimiento
que se tiene sobre la diabetes tipo 1 gracias, fundamen-
talmente, a la revolución de la genética y, más específi-
camente, al empleo y abaratamiento de los estudios de
genoma completo. Por ejemplo, se han logrado identi-
ficar variantes de genes normales que son mucho más
frecuentes en los diabéticos.
Un modelo a seguir
Partiendo de estos progresos en el conocimiento de la
patología y genética de la diabetes, el grupo de Mark
Peakman ha definido un modelo en el que se incluyen
los principales protagonistas del sistema inmunitario
implicados en la génesis de esta enfermedad.
En la diabetes tipo 1,los islotes pancreáticos son ata-
cados y agredidos por factores inmunitarios. Se causa
inflamación en las células β y las células presentadoras
de antígeno viajan hasta el ganglio linfático pancreáti-
co más cercano, destruyendo en su camino las células
β. Este proceso, donde también interviene el complejo
mayor de histocompatibilidad (HLA),termina por acti-
var los linfocitos T que,a su vez,promueven la aparición
de citocinas proinflamatorias. Estos factores inflama-
torios se trasladan por medio de la sangre a los islotes
pancreáticos, cerrándose así un círculo vicioso nefasto
e imparable.
En todo este proceso descrito, según subrayó en su
conferencia el Dr. Peakman,“la presentación de antíge-
nos a los linfocitos T es un paso clave, erigiéndose en
el factor genético predisponente más importante”. En la
susceptibilidad genética a la diabetes mellitus autoin-
mune de tipo 1A (DM1A) intervienen múltiples genes.
El principal gen de predisposición a la enfermedad se
localiza en la región HLA del cromosoma 6. Los poli-
morfismos en este complejo parecen representar del
40 a 50% del riesgo genético de padecer DM1A. Esta
región contiene genes que codifican las moléculas del
complejo mayor de histocompatibilidad de clase II, que
presentan el antígeno a las células T colaboradoras y por
tanto participan en el inicio de la reacción inmunitaria.
La capacidad de las moléculas de clase II del MHC de
presentar el antígeno depende de la composición de
aminoácidos en el lugar de unión del antígeno. Las sus-
tituciones de aminoácidos pueden influir en la especifi-
cidad de la respuesta inmunitaria, alterando la afinidad
de los diferentes antígenos por las moléculas de clase II.
La mayoría de los diabéticos de tipo 1A tienen los
haplotipos HLA DR3, HLA DR4 o ambos. La depura-
ción de los procedimientos de genotipificación de los
loci HLA ha permitido demostrar que los haplotipos
DQA1*0301, DQB1*0302, DQA1*501 y DQB1*0201
están más fuertemente asociados con la diabetes 1A.
Estos haplotipos están presentes en 40% de los niños
con DM1A, pero sólo en el 2% de la población sana de
Estados Unidos.
Además de las asociaciones al HLA de clase II, al
menos 17 loci diferentes pueden contribuir a la vulnera-
bilidad a la DM1A.Por ejemplo,algunos polimorfismos
en la región promotora del gen de la insulina explican
casi 10% de la predisposición a esta diabetes. También
existen genes que confieren protección contra el desa-
rrollo de la enfermedad.Así,los haplotipos DQA1*0102
y DQB1*0602 están presentes en 20% de la población

de Estados Unidos, pero son extremadamente raros en
individuos con DM1A ( 1%).
En general, según los estudios del Dr. Mark Peak-
man, se podrían distinguir tres conjuntos de genes im-
plicados en tres momentos diferentes de la enfermedad,
interviniendo en distintos procesos involucrados en la
predisposición o no a sufrir este trastorno. Según co-
mentó,“aparte del conjunto de genes relacionados con
la presentación de antígenos a los linfocitos T, se han
identificado genes especialmente asociados con la regu-
lación del sistema inmune (donde desempeñan un pa-
pel determinante las citocinas antiinflamatorias, como
IL10) y otro grupo de genes que modulan la susceptibi-
lidad patogénica”.De esta forma,un estímulo medioam
biental adecuado o no sobre estos grupos de genes de-
terminará la protección frente a la enfermedad o, por el
contrario,iniciará la“tormenta perfecta”que inducirá la
destrucción de las células β pancreáticas.
Durante los últimos años, el Instituto Nacional de
Investigación en Salud (NIHR) y el Centro de Investi-
gación Biomédica del King’s College de Londres se han
ocupado preferentemente del estudio de los péptidos
que participan en el proceso de presentación de antí-
genos a las células T, lo que les ha permitido identificar
células T citotóxicas que tenían como diana la insulina
y que asesinaban a las células β humanas. Entre otros
estudios se ha procedido a clonar estas células extraídas
de pacientes diabéticos, demostrando por primera vez
que éstas podían realmente eliminar células β humanas.
De esta manera, se ha demostrado la asociación di-
recta de las células T autorreactivas con la destrucción
de las células β en los islotes pancreáticos humanos de la
diabetes tipo 1, así como se ha arrojado algo más de luz
sobre la progresión de la enfermedad después del diag-
nóstico. Una vez conocida la existencia de células T ci-
totóxicas que reconocen la insulina y que son capaces de
matar a la células β humanas, el siguiente paso ha sido
determinar si estas células podrían estar presentes en los
islotes donde fallecen las células β humanas. Un trabajo
de Coppieters et al. ha confirmado que las células T que
provocan la muerte de las células β no sólo se encuen-
tran en la sangre, sino que también están en los islotes.
Otro de los ámbitos incipientes de investigación del
grupo de trabajo de Peakman se ha centrado en tratar
de comprender mejor desde el punto de vista mole-
cular esta interacción entre las células T citotóxicas y
las células β. Un artículo de Bulek et al., que próxima-
mente se publicará en Nature Immunology, ha desen-
trañado las bases estructurales del asesinato de célu-
las β humanas por parte de las células T CD8+ en la
diabetes tipo 1. Aunque se había conseguido conocer
las características estructurales de la relación entre los
autoantígenos del complejo de histocompatibilidad de
clase II con los receptores de células T autorreactivas,
se desconocía cómo los receptores para el antígeno de
células T interactuaban con complejos de autopéptido
y complejos de histocompatibilidad clase I. Sin embar-
go, como llamó a atención el ponente,“esta interacción
documentada ha sido extraordinariamente débil (es la
más leve afinidad al antígeno agonista natural encon-
trada hasta el momento) debido, fundamentalmente, a
los contactos limitados con el complejo de histocom-
patibilidad de clase I. La unión a los receptores de an-
tígeno de células T está dominada por dos residuos de
la región determinante de la complementariedad que
actúan como un aromatic cap sobre el complejo del
péptido y el complejo de histocompatibilidad de clase I.
Gracias a estas investigaciones, y tratando de dar
un paso más en la traslación de los resultados hacia el
manejo clínico de la diabetes tipo 1, se ha llegado a en-
contrar que un único receptor de célula T autoinmune
es capaz de reconocer más de un millón de péptidos
diferentes. Un análisis experimental y matemático idea-
do por Wooldridge et al. ha revelado que un único clon
de célula T CD8+ autoinmune derivado de un paciente
con diabetes tipo 1 es capaz de reconocer más de un mi-
llón de distintos péptidos en el contexto de una simple
molécula del complejo de histocompatibilidad de cla-

21
se I. En este estudio también ha sido posible identificar
un gran número de péptidos que actúan como mejores
agonistas que los péptidos derivados de la preproin-
sulina; así, por ejemplo, el péptido RQFGPDFPTI fue
más de 100 veces más potente que el péptido índice, a
pesar de que difería de su secuencia en 7 de 10 posicio-
nes. Para los autores de este trabajo, la cuantificación de
elevados niveles de reactividad cruzada delas células T
CD8+ previamente inapreciados representa un impor-
tante paso para entender mejor los requerimientos de
la inmunidad adaptativa y arroja una información de-
terminante sobre el potencial que tiene la degeneración
de receptores de las células T como factor causante de
enfermedades autoinmunes. Como mensaje para la re-
flexión extraído de este estudio, el Dr. Peakman desta-
có que “nos ha sugerido que el péptido antigénico que
estimula la muerte de las células T podría no proceder
originariamente de la insulina”.
En cuanto a la influencia de ciertos genes en la in-
munorregulación, un estudio recientemente publicado
por Arif et al. ha señalado que las respuestas de las cé-
lulas T autorreactivas muestran una polarización proin-
flamatoria en la diabetes, pero no así en un fenotipo re-
gulatorio en modelos sanos. Por su parte, Tree et al. han
concluido que las células T CD4 humanas surgidas de
forma natural y que reconocen los islotes autoantígenos
y secretan IL10 se encargan de regular las respuestas de
las células T proinflamatorias por medio de un proceso
de supresión. Se pone de manifiesto que el balance de
células Th específicas de los islotes en sangre periférica
en la diabetes tipo 1 es anormal.
En la diabetes se produce un fenómeno de inmu-
norregulación defectuosa,en el que está involucrado un
conjunto definido de genes que se encargan de contro-
lar la respuesta inmunitaria (CD25, CTLA4, IL10). En
este sentido,el ponente recordó que la IL10 se comporta
de forma protectora frente a la diabetes, existiendo en
estos momentos estudios en los que se apunta que las
personas con niveles elevados de esta interleucina desa-
rrollan la enfermedad, por término medio, unos 7 años
más tarde en comparación con aquellas que registran
tasas más bajas.
El tercer conjunto de genes sobre el que se está cen-
trando la investigación de Mark Peakman es el que está
implicado en la susceptibilidad patógena.Ahí se han lo-
grado identificar los siguientes genes candidatos: IFIH1,
EBI2, TLR7/TLR8, BACH2 y FUT2. Se ha sugerido que
este grupo de genes,que se encargan de controlar cómo
se interactúa con patógenos externos, podrían estar
relacionados con un complejo proceso de sensibilidad
frente a los patógenos, informado incluso sobre cuándo
es demasiado elevada la respuesta inmunológica frente
al daño progresivo que se produce en las células β de las
personas con riesgo de sufrir diabetes.
Opciones terapéuticas
Una vez diseñado y asumido el modelo patogénico y ge-
nético de la diabetes tipo 1, se abren numerosas opcio-
nes terapéuticas. Para el Dr. Peakman, se plantean dos
posibles tipos de abordaje de esta enfermedad.
Por un lado, se puede optar por la denominada su-
presión inmunológica.En pacientes con diabetes tipo 1,
la respuesta autoinmune destruye las células producto-
ras de insulina en los islotes pancreáticos; para evitar
la enfermedad, las células inmunoautorreactivas nece-
sitan ser suprimidas o eliminadas sin producir efectos
secundarios. Como ejemplo de este tipo de abordaje, se
cuenta con datos sugerentes con antiCD3, rituximab o
abatacept.
Una de las terapias desarrolladas frente a la eli-
minación de las células productoras de insulina es la
administración de un anticuerpo contra la molécula
“El rituximab, utilizado para
tratar el cáncer y la artritis
reumatoide, podía retrasar el
desarrollo de la diabetes tipo 1.”

CD3 que producen la mayoría de las células T. Este an-
ticuerpo promueve el funcionamiento de las células T
reguladoras, que frenan una respuesta inmune excesiva.
Se ha apuntado que la combinación de un tratamiento
oral de anticuerpos CD3, además de la administración
intranasal de péptidos proinsulínicos, consigue revertir
en ratones la diabetes tipo 1 de reciente aparición, con
resultados mucho más satisfactorios que en el caso de
la monoterapia antiCD3 o de péptidos en solitario. La
supresión de la respuesta inmune en este sentido pro-
mueve la regeneración de las células pancreáticas pro-
ductoras de insulina mediante un proceso regenerativo
natural en modelos animales.
Lograr depleciones selectivas de los linfocitos B
gracias al uso de rituximab, un anticuerpo antiCD20,
también ha despertado un gran interés terapéutico.Este
anticuerpo, que se utiliza para tratar ciertos tipos de
cáncer y artritis reumatoide, también podría tener un
buen efecto en el retraso del desarrollo de la diabetes
tipo 1. Distintos trabajos han indicado que el uso de
este fármaco puede agotar las células B relacionadas con
el desarrollo de diabetes; después de una eliminación
exitosa de las células B, las células reguladoras (B y T)
emergen para continuar con la supresión de la respuesta
inflamatoria y autoinmune aún después de que regresen
las células B. La evidencia experimental muestra que,
en ratones mutados, las células B desempeñan un papel
fundamental en las enfermedades autoinmunes al inte-
ractuar con las células T del sistema inmune, las cuales
destruyen las células productoras de insulina en el pán-
creas, provocando la diabetes tipo 1.
Por su parte, abatacept es un modulador de coes-
timulación selectivo, dado que inhibe la coestimula-
ción de las células T. Este fármaco impide que la célula
presentadora de antígeno tipo 1 (APC) envíe la señal
coestimuladora a las células T con el fin de activarlas.
Generalmente,la activación total de la célula T requiere:
1) la unión del receptor de células T al antígeno HLA en
la célula presentadora de antígeno; y 2) una señal coes-
timuladora provista por la unión de la proteína CD28
de las células T a la proteína B7 de la APC. Abatacept,
que posee un sitio de alta afinidad al B7, actúa unién-
dose a la proteína B7 en las APC, evitando así que es-
tas células envíen la señal coestimulatoria al linfocito T
para su activación total. En pacientes diabéticos que se
encuentran en la denominada “fase de luna de miel” de
la enfermedad (período en el que disminuye momen-
táneamente la necesidad diaria de insulina), abatacept
ha demostrado que puede proteger a las células β del
ataque autoimmune.
Sin embargo, Mark Peakman también encuentra
algunas limitaciones a este tipo de abordaje, “puesto
que la diabetes tipo 1 afecta sobre todo a niños y no
debemos olvidar que este tipo de tratamiento que se
está investigando se basa en una estrategia inmuno-
supresora, lo cual despierta muchos recelos cuando se
plantea su administración a largo plazo en una pobla-
ción tan susceptible”.
Por este motivo,Mark apuesta por otro tipo de tera-
pias que, de una forma más sutil, pueden combatir los
déficits inmunitarios encontrados en la génesis de esta
enfermedad. En este sentido, emerge el concepto de la
inmunoterapia específica de antígeno para hacer frente
a las enfermedades autoinmunes. Se trata, en definiti-
va, de administrar autoantígenos para inducir o rees-
tablecer la tolerancia al mismo antígeno o a los tejidos
diana de la respuesta autoinmune. Patologías alérgicas
y enfermedades como la esclerosis múltiple ya se están
beneficiando de este tipo de estrategia terapéutica. Sin
embargo,como recordó el experto británico,“esta forma
de tratar las enfermedades no es nueva” y ya hay ejem-
plos en la literatura médica de hace casi un siglo que
“Es posible que en la próxima
década haya una revolución
terapéutica que permita curar la
diabetes.”

23
evidencian, por ejemplo, el beneficio de la inoculación
profiláctica capaz de desarrollar una inmunidad activa
frente a la toxina responsable de la fiebre del heno.
Como ejemplo de una aproximación terapéutica
similar, recientemente se ha utilizado una sofisticada
“vacuna” basada en nanotecnología para curar a ra-
tones con diabetes tipo 1 y frenar el comienzo de la
enfermedad en otros en riesgo de contraerla. Un es-
tudio, llevado a cabo en la Universidad de Calgary en
Alberta (Canadá), ha mostrado que es posible detener
la respuesta autoinmune causa de la diabetes tipo 1 sin
dañar las células inmunitarias que brindan protección
contra infecciones. Los investigadores desarrollaron
una vacuna única compuesta por nanopartículas,cuyo
tamaño es miles de veces más pequeño que el de una
célula. Estas nanopartículas están revestidas con pép-
tidos específicos de la diabetes tipo 1 y se unen a mo-
léculas HLA, que desempeñan un papel crítico en la
presentación de péptidos a las células T. La función de
la vacuna de nanopartículas consiste en incrementar el
número de células reguladoras T específicas del pép-
tido que suprimen la agresión inmunitaria específica
responsable de la destrucción las células β. Las célu-
las reguladoras específicas de péptido así fortalecidas
neutralizan la agresión autoinmune al prevenir que
las células autoinmunitarias agresivas se vean estimu-
ladas, ya sea por los péptidos presentes en la vacuna
o por cualquier autoantígeno específico de la diabetes
tipo 1 presente simultáneamente en la misma célula
portadora del antígeno. Esta investigación también
abre importantes perspectivas respecto a la posibili-
dad de traducir estos resultados obtenidos con rato-
nes en terapias para diabéticos: unas nanopartículas
que contenían moléculas humanas relacionadas con la
diabetes pudieron restablecer niveles glucémicos nor-
males en un modelo de diabetes humana reproducida
en ratones. Sólo aquellas células inmunitarias especí-
ficamente centradas en la agresión y destrucción de
células β respondieron a la vacuna de nanopartículas
antígeno-específica, por lo que el tratamiento no afec-
taba al resto del sistema inmune.
También ha despertado grandes perspectivas una
terapia específica que explota las ventajas de la inmuno-
terapia para prevenir y revertir la diabetes tipo 1, como
es la inmunoterapia de péptidos de proinsulina. Un tra-
bajo ya clásico de Thrower et al. mostró los resultados
de seguridad obtenidos con esta terapia (inyecciones
intradérmicas mensuales,probándose dosis de 10,100 y
1.000 μg) en el primer paciente sometido a una adminis-
tración intradérmica de un péptido natural de proinsu-
lina (C19-A3). El estudio evidenciaba que este recurso
es seguro y bien tolerado, no asociándose con el riesgo
de hipersensibilidad alérgica sistémica o indución/reac-
tivación de daño proinflamatorio mediado por células
T.Se observa cómo tras la administración de dosis bajas
del péptido de proinsulina se induce una respuesta IL10;
no se aprecia incremento de autoanticuerpos ni de an-
ticuerpos antipéptido, ni inducción de citocinas proin-
flamatorias. Gracias a estos hallazgos, se está evaluando
si esta inmunoterapia podría tener efectos beneficiosos
sobre los marcadores de autoinmunidad de la células T
y sobre la preservación de la masa de células β. Incluso,
se ha puesto en marcha un estudio fase Ib para tratar de
reproducir estos resultados.
Sin duda, concluyó el ponente, “con estos avances
y, especialmente con el conocimiento que se está acu-
mulando en relación con la patogénesis y la implicación
genética de esta enfermedad,esperamos que en la próxi-
ma década haya una verdadera revolución terapéutica
que permita la curación de la diabetes tipo 1”. ❙

25
Del laboratorio a la clínica: retos
traslacionales en artritis infantil
Berent Prakken
Catedrático de Inmunología pediátrica en el Centro de Intervención Molecular y Celular de la Universidad de
Utrech,Países Bajos
L
a artritis infantil y juvenil es un trastorno que,
a pesar de su trascendencia sociosanitaria y
económica,suele infravalorarse.Para avanzar
en su manejo, y según se desprende de un documen-
to de consenso de expertos reunidos en la Royal Aca-
demy of Sciencies, se deben superar con éxito los tres
grandes retos que se plantean actualmente en relación
con el abordaje de las enfermedades autoinmunes:
1) impulsar una medicina personalizada, capaz de
ofrecer una terapia a la medida de cada paciente (o
subgrupo de pacientes); 2) alcanzar una remisión du-
radera de la enfermedad (con prolongados períodos
de tiempo libres de progresión); y 3) identificar y em-
plear nuevos biomarcadores.
Partiendo de esta exigencia,y puntualizando uno de
los aspectos señalados, el Prof. Berent Prakken insistió
especialmente en el beneficio que se puede extraer de
un tipo de aproximación terapéutica más personalizada,
puesto que “esto no sólo supondría aumentar las tasas
de eficacia actuales, sino también reducir significativa-
mente los frecuentes (y en algunos casos debilitantes y
graves) efectos adversos derivados del tratamiento”.
Un primer paso,esencial,para acercar la posibilidad
de establecer terapias más individualizadas es identi-
ficar adecuadamente los distintos subtipos de artritis
existentes, ya que esto abre la posibilidad de adecuar
los recursos terapéuticos a las características propias de
cada subclase de patología. En estos momentos se dis-
tinguen,básicamente,tres subtipos de artritis idiopática:
no remitente, autolimitante y autoinflamatoria.
La artritis idiopática juvenil (AIJ) es un grupo hete-
rogéneo de enfermedades que afecta a niños menores
de 16 años; en la mayor parte de los casos, se desconoce
la inmunopatogénesis.Aunque el inicio y el curso de la
enfermedad difieren mucho de unas a otras, los subti-
pos de AIJ comparten algunos rasgos comunes: apari-
ción de inflamación crónica en las articulaciones, con
infiltraciones de células inmunocompetentes que secre-
tan mediadores inflamatorios.
En la AIJ, el sistema inmunitario ataca a la mem-
brana sinovial (tejido que recubre la articulación). La
membrana sinovial se inflama, causando hinchazón,
Reseña biográfica
Estudió Medicina en la Universi-
dad de Groningen y se especiali-
zó en Pediatría en la Universidad
de Utrecht, donde también reali-
zó su residencia en Inmunología
clínica y se doctoró cum laude en
1997. Continuó su investigación
en la Universidad de California,
San Diego. Desde el año 2000
dirige un grupo de investigación
que estudia la regulación de la inflamación en las enfermedades
inflamatorias crónicas, centrándose principalmente en el papel
de las células reguladoras en el control de la inflamación, el de-
sarrollo de una terapia inmune para la artritis y el papel de las
proteínas heat shock como dianas para la regulación inmune
específica. El trabajo de este grupo de investigación ha recibido
numerosos premios nacionales e internacionales. EL Dr. Prakken
también es el director científico del Instituto Eureka para Medi-
cina Traslacional.
Berent Prakken

dolor y rigidez. Este proceso puede diseminarse a los
tejidos circundantes, lo que deteriora el cartílago y el
hueso.
No se sabe exactamente qué es lo que provoca la
artritis reumatoide en los niños. Las investigaciones in-
dican que se trata de una enfermedad autoinmune En
las enfermedades autoinmunes, los glóbulos blancos
pierden la capacidad de detectar la diferencia entre las
células y los tejidos del propio cuerpo,por un lado,y los
gérmenes invasores como las bacterias y los virus, por
el otro. El sistema inmunitario, que se supone debería
proteger al organismo de esos invasores nocivos, libera
unas sustancias químicas que atacan a los tejidos sanos
del propio cuerpo, provocando inflamación y dolor.
El papel de la inflamación
Estudios pivotales publicados en los últimos 5-6 años en
pacientes con AIJ han supuesto un importante progre-
so en varias áreas, desde una mejor clasificación de los
subtipos de artritis juvenil hasta el desarrollo de nuevos
tratamientos.
Por su parte, los estudios de perfiles de expresión
génica han hecho posible además la identificación de
diferentes mecanismos inmunológicos en distintos sub-
tipos de la enfermedad,y están ayudando a redefinir los
criterios para clasificar la AIJ.Sin embargo,“a diferencia
de lo que sucede con la diabetes tipo 1,la AIJ es tremen-
damente heterogénea y hay muchos genes implicados
en su desarrollo; además, también los factores ambien-
tales desempeñan en este caso un papel determinante”,
afirmó el Dr. Prakken; en concreto, aventuró, “puede
haber un millón de desencadenantes, lo que produce
daños tisulares e inflamación local en la articulación”.
En el momento en el que existe inflamación en la
articulación, se evidencia la expresión de autoantígenos
y empieza a ponerse en marcha la maquinaria del sis-
tema inmunológico. Una vez establecida la inflamación
local, existen factores capaces de empeorar el proceso
inflamatorio iniciado.
Estudios inmunológicos han conseguido demostrar
que la artritis idiopática juvenil sistémica es una enfer-
medad autoinflamatoria adquirida,lo que ha dado lugar
a estudios que han alcanzado un relevante grado de éxi-
to a la hora de confirmar el beneficio que se puede deri-
var del bloqueo de las interleucinas 1 (IL1) y 6 (IL6).En
algunas formas de la enfermedad, la inflamación sino-
vial es la consecuencia de un balance alterado de células
efectoras proinflamatorias (como las células Th17) y las
células antiinflamatorias reguladoras (como las células
T reguladoras, Treg).
El equilibrio inflamatorio es un delicado proceso,
que puede alterarse por la mínima influencia de una
serie de factores desencadenantes o precipitantes. La ci-
rugía cardíaca se ha convertido en un modelo adecuado
para analizar estos aspectos, dado que se trata de una
situación en la que se consigue reproducir una acusa-
da y aguda inflamación que tiene un carácter remiten-
te y transitorio. En este modelo se puede obtener una
muestra del paciente antes (en una hipotética situación
de equilibrio inflamatorio),durante (con un repunte ex-
traordinario de los factores proinflamatorios) y después
de la intervención (cuando el sistema inmunológico
tiende a equilibrar los factores pro y antiinflamatorios);
por todo ello,la cirugía cardíaca se ha constituido en un
modelo adecuado para visualizar claramente el proceso
de activación inmunológica.
Recientemente,Schadenberg et al.han publicado un
estudio que ofrece pistas cruciales sobre el papel de las
células Treg en el proceso inflamatorio, utilizando para
ello un modelo de inflamación transitorio (cirugía pe-
diátrica para corrección de un defecto en el septum car-
díaco). Asumido el rol protagonista de las células Treg
“Para establecer terapias
individualizadas es necesario
identificar los subtipos de artritis
existentes.”

27
Del laboratorio a la clínica: retos traslacionales en artritis infantil | Berent Prakken
en el control de la inflamación,los expertos que trabajan
con el Dr. Prakken han dado un paso más. Aunque el
factor de transcripción FOXP3 es el marcador fenotípi-
co más aplicable para las Treg, éste no caracteriza indis-
cutiblemente por sí solo la función supresora durante
la activación de las células T in vitro. Por ello, se trató
de dilucidar cuál es la funcionalidad de las células T
FOXP3(+) durante la inflamación in vivo.
Estos expertos han investigado las células T
FOXP3(+) en un modelo humano de inflamación agu-
da debido a la realización de una cirugía cardíaca. Tras
la intervención quirúrgica pudieron observar una res-
puesta inflamatoria sistémica transitoria acompañada
por un aumento de la proporción de células T CD25
con un fenotipo Treg mantenido. Durante esta acti-
vación inmunitaria transitoria, se elevó tanto el por-
centaje de células CD4(+) FOXP3(+) como el nivel de
expresión de FOXP3 en la población CD4(+), CD25 y
CD127. Mientras que las células Treg estuvieron pre-
sentes durante la inflamación sistémica y continuaron
siendo anérgicas, se redujo la capacidad de suprimir
células T efectoras. Se sugiere, además, que el estado
supresor reducido de las Tregs pudo inducirse in vi-
tro con plasma obtenido durante el pico inflamatorio
tras la cirugía.Según los autores de este estudio,los ha-
llazgos obtenidos revelan que la inflamación inhibe la
función Treg por medio de factores solubles presentes
en el plasma, así como subrayan el papel funcional de
Treg FOXP3(+) durante la inflamación in vivo.
Partiendo de estas explicaciones, el ponente se pre-
guntó por qué no todos somos capaces de desarrollar
autoinmunidad ante una pequeña inflamación. Son
muchas las respuestas que se están defendiendo, pero
posiblemente la clave está en las células T reguladoras
del sistema inmunológico.
La principal dificultad, según comentó el Berent,“es
que la mayor parte de evidencias que acumulamos en
este ámbito de la investigación proceden de la experi-
mentación animal y luego tenemos serias dificultades
para trasladar los hallazgos a humanos”. Hay más de
4.000 artículos recogidos en PubMed sobre el trata-
miento de la artritis en ratas, pero no hay un modelo
validado para la AIJ y,por lo tanto,ninguno de esos tra-
tamientos estudiados puede actualmente aplicarse en
los pacientes que sufren esta enfermedad.
Artritis oligoarticular y sistémica
La mejor forma de afrontar este obstáculo es basarse en
subtipos de AIJ bien definidos clínicamente, como la
AIJ oligoarticular, una enfermedad autoinmune, autoli-
mitante y autorremitente. En este grupo, la artritis afec-
ta a cuatro o menos articulaciones en los primeros seis
meses de la enfermedad. Si después de estos seis meses
se ven afectadas más de cuatro articulaciones, se define
como artritis oligoarticular extendida; de lo contrario,
se conoce como artritis oligoarticular persistente.
Principalmente afecta a niñas de 1 a 3 años de edad,
que superan a los niños en una proporción de 4:1. A
pesar de que todas las razas pueden verse afectadas,
ocurre con menor asiduidad en no caucásicos. Cerca
del 70% de los pacientes con AIJ oligoarticular tienen
anticuerpos antinucleares (ANA) positivos. En orden
de frecuencia, las articulaciones más afectadas son las
rodillas, los tobillos y las articulaciones pequeñas de las
manos.La mayoría de los niños se quejan de dolor,rigi-
dez matinal y limitación funcional.Sin embargo,el 25%
de los niños niega dolor y sólo se observa hinchazón
articular.En la oligoartritis,hasta el 20% de los pacientes
pueden desarrollar iridociclitis, que suele ser asintomá-
tica,siendo más frecuente en los niños con ANA positi-
vo.En cuanto al laboratorio,los reactantes de fase aguda
pueden estar elevados, pero esto no siempre ocurre. El
“A pesar de haber múltiples
estudios en ratas, ningún modelo
de artritis juvenil se ha validado
en humanos.”

hemograma no presenta mayores alteraciones y el fac-
tor reumatoide es negativo.
Tratando de hallar justificación al carácter auto-
rremitente de este subtipo de AIJ, el experto holandés
retomó su discurso sobre la importancia de las células
Treg. Se han descrito dos tipos de células T regulado-
ras en la artritis idiopática infantil: 1) las células Treg
CD4+FOXP3+ naturales; y 2) las células T Hsp60-es-
pecíficas. Una mayor o menor presencia de cada una de
ellas podría determinar, en gran parte, el pronóstico de
los pacientes.
En cuanto a la artritis sistémica, se caracteriza por
artritis, fiebre diaria de 39 ºC o más durante más de
dos semanas y al menos uno de los siguientes trastor-
nos: exantema evanescente, linfadenopatía, serositis o
hepatoesplenomegalia. La fiebre se presenta caracte-
rísticamente en picos diarios de al menos 39 °C, una
o dos veces al día, acompañada de una erupción eva-
nescente macular/urticariforme. La complicación más
seria de este tipo de AIJ es el síndrome de activación
de macrófagos (SAM), que se caracteriza clínicamente
por anemia, ictericia, hepatoesplenomegalia, púrpura y
encefalopatía; la determinación de laboratorio incluye
anemia, pancitopenia (mínimo de dos líneas celulares),
aumento de aminotransferasas y bilirrubina, prolonga-
ción del TP y del TTPA, hipofibrinogenemia, elevación
de ferritina, CD25 y CD163 solubles. La mortalidad es
elevada y el tratamiento controvertido, utilizándose al-
tas dosis de esteroides, ciclosporina o etoposide. En los
estudios de laboratorio de la AIJ de inicio sistémico, se
pueden encontrar niveles muy elevados de proteína C
reactiva y velocidad de sedimentación globular, neutro-
filia, trombocitosis y anemia. El ANA es negativo y el
factor reumatoide puede estar normal o elevado.
Aunque es una patología con una significativa carga
genética,se trata de una enfermedad adquirida en la que
se han dado importantes pasos en los últimos años para
conocer la causa que la provoca. La opción de emplear
citocinas como biomarcadores en esta enfermedad está
plenamente justificada,tanto por el hecho de que la fase
efectora de la autoinmunidad está dirigida por citocinas
como por la posibilidad de utilizar los receptores de las
citocinas diana como caldo de cultivo para el desarrollo
de terapias específicas.
Dando el paso hacia la clínica
En este sentido,el Dr.Prakken resaltó los estudios (gran
parte de ellos firmados por Jager et al.) que han permi-
tido identificar biomarcadores específicos que pueden
servir de guía para un tratamiento individualizado de
esta enfermedad, situando la IL18 como un factor de
esencial trascendencia en estos casos.
Utilizando el immunoassay multiplex, el equipo del
Prof. Prakken examinó 30 citocinas en el plasma de
65 pacientes con artritis idiopática juvenil; estos datos
fueron comparados con plasma de 20 controles sanos
y de 9 pacientes con diabetes tipo 1. Los autores con-
cluyeron que varias citocinas (IL18, MIF, CCL2, CCL3,
CCL11, CXCL9 y CXCL10) podrían corresponderse
con el estatus de activación durante la inflamación en la
AIJ, pudiéndose utilizar para monitorizar la actividad
de la enfermedad y los resultados de posibles inmuno-
terapias.
Partiendo de estos hallazgos, recientemente se ha
hipotetizado que la IL18 podría elevar la función de
las células natural killer (NK), inducir la liberación de
perforina y la expresión de IFNγ, y tener una señaliza-
ción similar a la producida en la vía IL1. Este grupo ha
comprobado en sus estudios cómo la IL18 se une al re-
ceptor de células NK en la AIJ sistémica,aunque fracasa
a la hora de inducir la señalización downstream debido
a un defecto de fosforilación en el receptor β de la IL18.
“Aunque los niveles de citocinas en plasma por sí so-
“La investigación de enfermedades
pediátricas no es un interés
prioritario para la industria.”

29
Del laboratorio a la clínica: retos traslacionales en artritis infantil | Berent Prakken
los tienen un valor muy limitado, un análisis múltiple
podría ofrecer una información adicional de interés”,
declaró Berent.
Estas evidencias han abierto numerosas posibilida-
des terapéuticas. Actualmente está pendiente de publi-
cación un estudio de de Jager y Vastert en el que han in-
vestigado si el bloqueo con un antagonista del receptor
IL1 restaura el eje IL18/células NK en la artritis juvenil
idiopática. Los resultados preliminares muestran cómo
el antagonista IL1R es altamente eficaz como primera
línea de tratamiento en la AIJ y se correlaciona con un
incremento del número de células NK y una mejora en
la funcionalidad de estas células. Por lo tanto, adelantó
el ponente,“un tratamiento precoz basado en el bloqueo
de la IL1 podría restaurar la biología de la artritis juvenil
idiopática sistémica,reestableciendo el nivel de IL18; en
concreto, se ha observado que casi el 80% de los casos
refieren remisión de la enfermedad y en la mayor parte
de ellos se ha podido suspender la medicación”.
Sin embargo, desde el punto de vista clínico, Berent
Prakken reconoció las dificultades para trasladar estos
hallazgos a enfermedades pediátricas.“Por una parte, la
investigación en enfermedades pediátricas no es la pun-
ta de lanza de la investigación ni de primer interés para
la industria, la prensa, las fundaciones, la universidad…
Junto a ello, es evidente la completa falta de modelos
relevantes aplicables. Además, muchos de los fármacos
investigados no han sido adecuada ni suficientemente
probados en niños. Finalmente, la posible aparición de
efectos secundarios es un problema de primer orden,
que despierta especiales susceptibilidades cuando con-
curren en la población pediátrica.”
Como ejemplo de estas dificultades, cabe reseñar
la reciente advertencia de la FDA sobre el uso de tra-
tamiento anti-TNF en niños. Este anuncio viene mo-
tivado por el aumento de incidencia de tumores en
niños tratados con bloqueantes del TNF, así como el
incremento de otras enfermedades inmunes asociadas
al cáncer (linfoma, leucemia...). Dado el número y los
tipos de tumores referidos, así como el reducido núme-
ro de niños tratados con esta terapia, esta alarma está
plenamente justificada.
El Dr. Prakken puso punto y final a su alocución
destacando el papel que está desarrollando el Eureka
Institute for Translational Medicine, una institución de
reconocido prestigio que se ha marcado como objetivo
preparar a la comunidad de profesionales para asumir
los dictados de la medicina traslacional, que facilita la
evolución desde la identificación de la prueba de con-
cepto hasta los humanos. ❙

31
E
l modelo más aceptado hasta el momento en
la comunidad científica para estudiar y en-
tender la esclerosis múltiple (EM) esboza el
siguiente escenario patológico: por mecanismos aún no
bien conocidos, se inicia una respuesta inmunitaria no
regulada en la periferia que termina por inducir infla-
mación en el sistema nervioso central (donde se produ-
ce una lucha por defenderse de la excesiva respuesta in-
munitaria), dando lugar finalmente a neurogeneración
(caracterizada fundamentalmente por una destrucción
de la mielina).
Sin embargo, recientemente algunos científicos han
propuesto un nuevo escenario que explicaría el desa-
rrollo patogénico de la EM, señalando que al menos en
algunos individuos la enfermedad muestra un patrón di-
ferente:la esclerosis múltiple comienza como un proceso
neurodegenerativo y de destrucción de la mielina,lo que
provoca una respuesta inmune que, a su vez, precipita
una exagerada inflamación en el sistema nervioso cen-
tral que agrava la neurodegeneración. Se establece, por
lo tanto, un círculo vicioso retroalimentado que tiene la
neurodegeneración como principal factor precipitante.
Una visión de la esclerosis múltiple
La EM es una enfermedad debilitante y discapacitan-
te que consiste en la aparición de lesiones desmieli-
nizantes, neurodegenerativas y crónicas del sistema
nervioso central. Se trata de una enfermedad inflama-
toria crónica, con un fuerte componente genético y,
de hecho, varias líneas de evidencia apoyan un papel
Creando el mapa de la susceptibilidad
genética y un modelo de patogénesis
en esclerosis múltiple
Jorge R. Oksenberg
Catedrático del Departamento de Neurología,Universidad de California.San Francisco,Estados Unidos
Reseña biográfica
El Dr. Oksenberg ostenta la
Cátedra G.A. Zimmermann de
Neurología en la Universidad de
California. Realizó su doctorado
en Inmunología en la Universidad
de Jerusalén, Israel, y se trasladó
a la Universidad de California en
1993 después de realizar una es-
tancia posdoctoral en la Univer-
sidad de Stanford. Desde 1979,
su investigación se ha centrado en el área de la inmunogenética
humana y el control de la respuesta inmune. Es autor de nume-
rosos artículos y revisiones en este campo. El Dr. Oksenberg es
el investigador principal del Consorcio Internacional de Genética
de Esclerosis Múltiple. Desde 2005, además, es editor asociado
de Annals of Neurology.
Jorge R. Oksenberg
importante los factores genéticos (que influyen tanto
en la susceptibilidad a la enfermedad como en los re-
sultados clínicos).
La incidencia de EM se ha elevado sin pausa duran-
te el siglo xx. Se cree que, en la actualidad, hay aproxi-
madamente de 250.000 a 350.000 personas en Estados
Unidos con EM diagnosticada por un médico, lo que
indicaría que cada semana se diagnostican aproxima-
damente 200 casos nuevos en este país. Lo cierto es que
su prevalencia es especialmente elevada en Europa del
Norte y América del Norte; en estas zonas,aproximada-
mente una de cada 1.000 personas sufre EM (en Europa
Central es la enfermedad inflamatoria del sistema cen-
tral nervioso más común).

El clima, la dieta, el geomagnetismo, ciertas toxinas,
la luz solar, los factores genéticos y las enfermedades
infecciosas se han propuesto como posibles causas de
estas diferencias regionales.
Los primeros síntomas suelen aparecer en personas
con edades comprendidas entre los 20 y los 40 años, y
rara vez por debajo de los 15 o por encima de los 60.
Como es el caso de muchas enfermedades autoinmunes,
es de 2 a 3 veces más común entre mujeres que en hom-
bres. Entre los niños, que rara vez desarrollan la enfer-
medad, la proporción puede llegar a tres niñas por cada
niño; pero en los casos de personas de más de 50 años
suele tratarse de hombres.
Como factores relacionados con la probabilidad
de aparición de esta enfermedad, el Prof. Oksenberg
destacó “los estudios que han demostrado cierta in-
fluencia de la latitud, así como de la herencia, en el
riesgo de desarrollo”. Especialmente importante, a su
juicio, es la carga genética, “registrándose en aproxi-
madamente un 20% de los casos una historia familiar
de enfermedad”. Y es que, según la calificó, “la EM se
inscribe dentro de las llamadas enfermedades genéti-
cas humanas complejas”.
Generalmente, las enfermedades genéticas com-
plejas se caracterizan por un riesgo de heredabilidad
modesto y unas polifacéticas y multifactoriales interac-
ciones entre ambiente y genes.En el caso de la EM,más
allá del impacto de las configuraciones germinales, el
riesgo de aparición y progresión está influenciado por
mecanismos epigenéticos. Por ello, como explicó el ex-
perto argentino,“últimamente el principal objetivo que
nos planteamos en la investigación biomédica de la EM
no es sólo tratar de explicar su heredabilidad, sino ir
más allá y tratar de entender los mecanismos subya-
centes de la enfermedad y usar este conocimiento para
desarrollar estrategias preventivas y terapéuticas”.
Desentrañando las bases genéticas
Los factores genéticos pueden desempeñar un papel re-
levante para determinar la susceptibilidad de una per-
sona a desarrollar EM. Algunas poblaciones, como los
gitanos, los esquimales y los bantúes, nunca contraen la
EM. Los indios nativos de Norteamérica y Sudamérica,
los japoneses y otros pueblos asiáticos tienen tasas de
incidencia de EM muy bajas. Sin embargo, aún no está
claro si esto se debe principalmente a factores genéticos
o a factores ambientales.
En la población en general, la probabilidad de ad-
quirir EM es muy baja. Sin embargo, si un miembro de
una familia tiene EM, los familiares de primer grado
(padres, hijos y hermanos) de esa persona tienen una
probabilidad del 1-3% de contraer la enfermedad. En
el caso de los gemelos idénticos, la probabilidad de que
el segundo gemelo pueda contraer EM si el primero la
tiene es de un 30% aproximadamente. Los gemelos fra-
ternos (que no heredan fondos de genes idénticos) tie-
nen una probabilidad mayor que la de los hermanos no
gemelos (un 4%).El hecho de que los gemelos idénticos
contraigan la EM en una tasa significativamente más
baja del 100% indica que la enfermedad no está total-
mente controlada por factores genéticos.
Indicaciones adicionales de que más de un gen entra
en juego en la susceptibilidad a la EM provienen de los
estudios de familias en las que más de un miembro pa-
dece EM.Varios equipos de investigación han encontra-
do que las personas con EM heredan ciertas regiones en
genes individuales más frecuentemente que las perso-
nas sin EM.De interés particular es la región del antíge-
no de leucocitos humanos (HLA,en sus siglas en inglés)
o del complejo de histocompatibilidad principal en el
cromosoma 6.Los antígenos de leucocitos humanos son
proteínas genéticamente determinadas que influyen en
el sistema inmunológico.
“Cada semana se diagnostican
200 casos nuevos de esclerosis
múltiple.”

33
Creando el mapa de la susceptibilidad genética y un modelo de patogénesis en esclerosis múltiple | Jorge R. Oksenberg
Los patrones de antígenos de leucocitos humanos de
los pacientes que padecen EM tienden a ser diferentes
de los de las personas libres de la enfermedad.Las inves-
tigaciones realizadas en Europa del Norte y en Estados
Unidos han detectado tres antígenos de leucocitos hu-
manos más prevalecientes en las personas con EM que
en la población general.
Los estudios de los pacientes norteamericanos con
EM han demostrado que las personas con EM también
tienden a presentar estos antígenos de leucocitos huma-
nos en combinación (tienen más de uno de los tres an-
tígenos de leucocitos humanos) con más frecuencia que
el resto de la población. Además, hay pruebas de que
diferentes combinaciones de antígenos de leucocitos
humanos pueden corresponder a variantes tanto en la
gravedad como en el progreso de la enfermedad.
Los estudios de familias con casos múltiples de EM
y la investigación en la que se comparan las regiones
genéticas de seres humanos con las de ratones con en-
cefalomielitis alérgica experimental (modelo murino de
la EM) indican que otra área relacionada con la suscep-
tibilidad a la EM puede estar situada en el cromosoma
5.También se han identificado otras regiones en los cro-
mosomas 2,3,7,11,17,19 y X como posibles lugares que
contienen genes involucrados en el desarrollo de la EM.
Estos estudios fortalecen la teoría de que la EM es
el resultado de un número de factores combinados, en
vez de ser el resultado de un solo gen u otro agente. Es
probable que el desarrollo de la EM esté influenciado
por las interacciones de cierto número de genes, cada
uno de los cuales (individualmente) surte sólo un efecto
moderado.
“Aunque la caza de posibles genes y variantes gené-
ticas implicados en el desarrollo de la EM se inició hace
más de cuatro décadas, con el descubrimiento del HLA
como un determinante importante del riesgo, es aho-
ra, gracias a recursos tecnológicos potentes y un mejor
conocimiento de la patogénesis, cuando estamos dando
un salto definitivo”, aseguró el Dr. Oksenberg. En el De-
partamento de Neurología de la Universidad de Califor-
nia se está haciendo un especial hincapié en el estudio
de la base genética de la EM utilizando el estudio de
asociación del genoma completo (GWAS),que“permite
en un único experimento capturar la mayor parte de las
variaciones en el genoma humano individual”.
Explicando una de sus investigaciones llevadas a
cabo en este ámbito, el ponente describió cómo utiliza-
ron miles de marcadores para tratar de valorar posibles
variaciones genéticas entre pacientes con EM y contro-
les. En la EM se han publicado actualmente unos diez
GWAS, el primero de los cuales data de 2007, con el
primer informe llevado a cabo por el Wellcome Trust
Case-Control Consortium, y el último de 2011, promo-
vido por el International Multiple Sclerosis Genetics
Consortium (IMSGC).Salvo este último caso (en el que
se emplearon 9.772 casos y 17.376 controles), la mayor
parte de los estudios incorporaba un número relativa-
mente pequeño de casos y controles. Con todo, gracias
a estos estudios, en opinión del Dr. Jorge R. Oksenberg,
“ha sido posible crear un verdadero mapa genético de
la EM”.
Hasta hace poco tiempo, el único locus de suscep-
tibilidad a la EM claramente confirmado en múltiples
estudios, tanto de ligamiento como de asociación, era el
HLA de clase II. Sin embargo, se desconoce si los pro-
pios alelos de susceptibilidad en los genes del HLA o
otros en desequilibrio de ligamiento con ellos son los
responsables del incremento de susceptibilidad en los
pacientes.
Por este motivo, ha sido de especial interés el tra-
bajo desarrollado por el IMSGC, señalando claramente
las perspectivas de uso de ciertos genes para predecir
el riesgo de aparición de la EM. En este estudio cola-
“Uno de cada 5 pacientes con EM
tiene un pariente de primer grado
con esta enfermedad.”

borativo de asociación de genoma completo no sólo se
han logrado replicar las evidencias obtenidas en otros
muchos ensayos previos, en relación con locus de sus-
ceptibilidad,sino que también se han podido identificar
otros nuevos loci. Este mejor conocimiento de los genes
de riesgo ha permitido establecer un modelo genético
de riesgo.
En este trabajo se emplearon datos de genotipado
de 6 genes de riesgo en 591 pacientes con EM y en 600
controles, con el objetivo de investigar el valor predicti-
vo de la combinación de alelos de riesgo.Seguidamente,
los loci de riesgo de EM (tanto el nuevo como el ya re-
plicado) se utilizaron para construir modelos de riesgo
genético simulando una población de 100.000 personas.
Finalmente,se evaluaron los número requeridos,las fre-
cuencias y las razones de riesgo (OR) de polimorfismos
de un solo nucleótido (SNP).
Así, se comprobó que los individuos con 10-12 ale-
los de riesgo tenían una probabilidad significativamente
más elevada de sufrir EM que los controles. En el estu-
dio de simulación,se demostró que el área bajo la curva
(AUC, en sus siglas en inglés) para un riesgo basado en
6 SNP fue de 0,64; esta cifra se elevó hasta 0,66 usando
los 24 SNP que ya se habían replicado adecuadamente y
hasta 0,69 cuando se incluyeron en el modelo de riesgo
tanto los SNP replicados como los hallados por primera
vez. Se calcula que para elevar el AUC hasta el nivel de
0,70 serían necesarios 20 SNP adicionales, pudiéndose
elevar hasta 0,84 con al menos 50 variantes nuevas más.
Debido a estos y otros trabajos,actualmente se cuen-
ta con un amplio listado de genes candidatos que se aso-
cian, en mayor o menor medida, con la susceptibilidad
a sufrir EM. Aunque ninguna de las variantes genéticas
documentadas es capaz de explicar por sí sola la apari-
ción de la enfermedad o el riesgo a desarrollarla, com-
binadas ofrecen una visión mucho más útil y completa.
Además, muchas de estas variantes genéticas tienen un
efecto muy profundo en la función del gen que codifi-
can,por lo que se hace necesario distinguir entre estima-
ciones estadísticas del riesgo y el efecto biológico en los
pacientes. En cualquier caso, lo más importante, como
expuso el Dr.Oksenberg,“es que muchas de estas varian-
tes genéticas son prometedoras dianas terapéuticas”.
Resumiendo las principales lecciones que deja este
amplio registro de genes de riesgo, el ponente indicó
que “ha permitido descubrir que la mayor parte de los
genes identificados tienen un cierto aire inmunológi-
co, es decir, que son principalmente genes inmunorre-
lacionados”; así, por ejemplo, se ha objetivado el rele-
vante papel que desempeñan muchos de estos genes de
susceptibilidad en la vía de diferenciación de células T
colaboradoras (T helper). Este hecho vendría a confir-
mar, desde el punto de vista genético, el patrón de au-
toinmunidad que rige esta enfermedad. Y, como otra
consecuencia práctica que se desprende de este hallaz-
go, apostilló: “nos estamos dando cuenta de que la EM
comparte muchos puntos en común con otras enferme-
dades autoinmunes y, por ese mismo hecho, algunos de
los fármacos que se están utilizando con éxito en algu-
nos de estos trastornos podrían rescatarse o extender su
uso a otros donde hay menos opciones terapéuticas o
éstas son menos eficaces”.
Sin embargo, la respuesta inmunitaria no propor-
ciona, por sí sola, la solución definitiva y completa so-
bre la genética de la EM. No hay genes buenos ni genes
malos, sino que hay redes de genes que actúan en cola-
boración y que pueden desencadenar eventos positivos
o negativos; en ciertas situaciones, capaces de alterar el
funcionamiento de estas redes, surgen modificaciones
en la forma de actuar de estos genes y aparecen pro-
blemas. Teniendo esto en cuenta, Baranzini et al. han
desarrollado una forma de analizar los genes (no sólo
“Dentro de un par de años
un solo técnico podrá secuenciar
el genoma completo de un
paciente a tiempo real.”

35
atendiendo a su funcionamiento individual) cuando
están en conexión con otros genes afines; su grupo de
trabajo ha sido capaz de construir algoritmos para es-
tudiar redes de genes que se asocian con la presencia
de EM (solapando para ello los datos extraídos de los
GWAS con redes de interacción proteína-proteína). En
definitiva, ahora más que tener genes que informan de
forma limitada sobre un posible riesgo de desarrollar
EM, se han identificado redes de genes afines que, en
conjunto,marcan un importante riesgo de padecer o no
este trastorno.
El ejemplo de los multicasos familiares
Todo esto ha dado lugar a la creación del denominado
MS Genetic Burden (MSGB), un concepto basado en la
idea de agregar múltiples variantes genéticas de riesgo.
Aproximadamente uno de cada cinco pacientes con EM
va a tener un pariente de primer grado afectado con esta
enfermedad. Estos individuos (conocidos como multi-
casos) parece que portan más alelos de susceptibilidad
que los casos esporádicos de EM, es decir, poseen una
mayor carga genética que podría explicar por qué en ese
núcleo familiar se registra más de un caso. Un estudio
de Gourraud et al. ha comparado la agregación de mar-
cadores de riesgo genético de EM en familias multicaso
y en familias con un caso esporádico, corroborando que
existe una alta agregación de variantes de susceptibilidad
en los multicaso (las madres presentan una mayor carga
genética de riesgo que las madres de los casos aislados);
además, este análisis subraya la alta variabilidad de la
carga familiar, con variantes genéticas comunes y cono-
cidas. Para el Dr. Oksenberg, “la trascendencia de este
concepto reside en su capacidad para integrar de forma
acumulativa factores genéticos de riesgo para sufrir EM”.
Otra reciente evidencia obtenida del análisis por-
menorizado de la carga genética en las familias con
multicasos de EM ha puesto de relieve que los her-
manos afectados de EM portan un número similar
de genes asociados con la enfermedad, mientras que
los hermanos que no tienen la enfermedad tienen una
carga genética de riesgo mucho menor para esta en-
fermedad.
Partiendo de estas observaciones,cabe preguntarse
si a día de hoy es posible predecir con cierto grado de
éxito qué componentes de una familia van a desarro-
llar EM o no. Sin embargo, siendo tajante, el Dr. Ok-
senberg aseguró que“en estos momentos no somos ca-
paces de llevar a cabo esta misión, sobre todo porque
nos enfrentamos a variantes genéticas que son muy
comunes en la población general”. Por eso, propuso,
“quizá podemos dar una mejor respuesta si, en lugar
de ocuparnos de las variantes de riesgo frecuentes en
la población, nos centramos en aquellos alelos raros e
infrecuentes que se asocian con un mayor riesgo de
EM; seguramente estas variantes más inusuales pue-
den tener una mayor penetrancia y capacidad de pre-
decir los miembros de una familia que sufrirán o no la
enfermedad en un futuro”.
Mirar al pasado para avanzar
Para tratar de progresar en el conocimiento de las
bases genéticas de la EM, se debe echar la vista atrás.
Aunque es difícil fijar una fecha exacta en la que se
documente por primera vez un caso de EM, dadas las
limitaciones del análisis clínico-patológico en Neuro-
logía antes del siglo xx,se suele fijar en 1822 la primera
descripción clara de la enfermedad; esta identificación
se hace en los diarios escritos por Augustus D’Este,
nieto ilegítimo del rey Jorge III.A partir de esta prime-
ra documentación de la EM, se empezó a constatar un
imparable y abrupto crecimiento en las tasas de preva-
lencia de la enfermedad, con una especial progresión
en las últimas décadas.
“Los gitanos, los equimales y los
bantúes no padecen esclerosis
múltiple.”

Vista esta tendencia, la primera explicación lógica
aceptada sobre las causas de EM se centró en la pre-
sencia de algunos factores medioambientales desenca-
denantes. Sin embargo, Jorge Oksenberg propuso otra,
basada en la vertiginosa mutación experimentada por
el genoma humano. En tan sólo los últimos dos siglos,
donde ha habido cerca de una decena de generaciones,
se ha producido un extraordinario aumento mutacional
en el genoma del hombre (por lo menos en Europa, se
asume que en cada generación se produce un aumento
del 8-10% en el número de mutaciones). De esta ma-
nera, la población contemporánea arrastra un número
exageradamente elevado de mutaciones en su genoma.
La publicación del Proyecto Genoma Humano
(PGH), en el año 2001, con la secuenciación por pri-
mera vez del genoma del hombre, no sólo cambió el
devenir de la investigación básica y clínica de las en-
fermedades, modificando incluso la forma de prevenir,
diagnosticar,tratar y seguir estos trastornos,sino que ha
supuesto una revolución médica que está cambiando la
concepción tradicional de la medicina.
La posibilidad de secuenciar el genoma humano y,
además, de una forma más económica y rápida, tam-
bién ha contribuido a alumbrar una nueva época en
el estudio genético de la EM. El PGH, que consistió
en secuenciar alrededor de una decena de genomas y
ensamblarlo todo, fue un esfuerzo descomunal de 13
años de duración, con 16 centros, 6 países, casi 3.000
investigadores y técnicos, y un coste total de dos mil
millones de euros.
En el año 2007 se publicó la primera secuencia
completa de una persona conocida: Venter, uno de los
padres del PGH. Esto se hizo con técnicas y platafor-
mas de secuenciación más avanzadas que las del PGH,
y para ello se tardaron 4 años, intervinieron 31 investi-
gadores, participaron muchos menos países y centros,
y fue casi 30 veces más barato que el PGH. Un año
después se publicó la secuencia completa de Watson,
otro de los pioneros del PGH, que se realizó con una
plataforma de nueva generación en 4,5 meses, con 27
investigadores, 2 instituciones y solo país, y que costó
un millón de euros.
Esta evolución hace que los expertos planteen que
en únicamente un par de años un solo técnico y por
un coste muy asequible (unos 800 euros) será posible
secuenciar, en tiempo real, el genoma completo de un
paciente. Las posibilidades que esto abre para la medici-
na genómica y la Individualiza son enormes. Por eso, el
cuello de botella de las investigaciones en este ámbito,en
palabras del Dr.Oksenberg,“no es ahora la tecnología ni
su precio, sino la bioinformática: necesitamos personal
suficiente y adecuadamente formado,y potentes equipos
de análisis, para poder almacenar y manipular adecua-
damente todos los datos que estamos generando”.
Ya, a modo de ejemplo práctico, el ponente mostró
la secuencia genómica completa de algunas de las fami-
lias con EM multicaso que están analizando en su cen-
tro,“donde se localizan más de 4,5 millones de variantes
genéticas que deberían analizarse”.
Aunque aún se sabe demasiado poco sobre las rela-
ciones genotipo-fenotipo, las interacciones de distintas
variantes génicas entre sí y con el ambiente, y sobre los
mecanismos moleculares que determinan la susceptibi-
lidad a padecer esta enfermedad complejas, cada día se
conocen nuevos genes de riesgo: VCAM, PLEK, MERT,
SP140, EOMES, CD86, IL12B, BACH2, THEMIS, MYB,
IL22RA2, TAGAP, ZNF767, MYC, PVT1, CLECL1, ZF-
P36L1, BATF, GALC, MALT1, TNFSF14, MPV17L2,
DKKL1, MAPK1, SCO2, NFKB2, CXCR5, SOX8, RP-
S6KB1, TNFRSF6, CYP27B1 y CYP24A1. Desde que
en 1972 se documentó por primera vez la asociación
entre la EM y el HLA (que sigue siendo el predictor
más fuerte de la enfermedad), se han ido acumulando
numerosos hitos que han permitido progresar en la
identificación de la susceptibilidad genética a la EM:
primera y segunda generación de estudios de genoma
completo,primera generación de GWAS,metanálisis de
los GWAS, secuenciación de todo el genoma de geme-

37
los con EM,segunda generación de GWAS (con más de
10.000 pacientes), etc.
Gracias a todos estos avances, en menos de medio
siglo se ha dado un vuelco definitivo en el manejo de
la esclerosis múltiple. La situación actual dista mucho
de la descrita por el Dr. John N. Walton en 1958 (en
Harrison’s Principles of Internal Medicine), que señalaba
que“lo único que se puede hacer en la EM es reconfor-
tar y animar al paciente a través de la práctica de ejer-
cicio moderado y medidas de ayuda […]; durante un
episodio agudo de la enfermedad,lo preferible es decirle
al enfermo que se va a recuperar y mantener el silencio
a su alrededor”.
La situación es radicalmente distinta ahora.“No sólo
disponemos ya de un completo, eficaz y cada vez mejor
tolerado arsenal terapéutico para hacer frente a la EM,
sino que existe una enorme y prometedora cartera de
fármacos (tanto por vía inyectable como oral) que están
en distintas fases de investigación y desarrollo clínico
(interferones, vacunas, dirigidos específicamente a la
regulación inmune o a regular el tráfico de linfocitos,
agentes antiproliferación…)”, resaltó el ponente, quien
certificó que “la medicina molecular y la biogenética
van a deparar grandes avances en el manejo de esta en-
fermedad, ayudando a seleccionar el mejor tratamiento
para cada paciente”.
Enlaúltimadécada,lastecnologíasdesecuenciación
han mejorado sensiblemente; además, en los últimos
cinco años se ha registrado un progreso extraordina-
rio en las tecnologías de imagen (tanto a nivel orgá-
nico como tisular), permitiendo una deconstrucción
no invasiva del fenotipo (por ejemplo, ahora se puede
saber cuánto glutamato hay en el cerebro destruyendo
las neuronas). Por su parte, los avances en microscopía
hacen posible la observación de células individuales,in-
cluyendo la posibilidad de evaluar el comportamiento
de las neuronas cuando los genes están activados o no.
Las mejoras también son más factibles con la obtención
de modelos de resolución celular y molecular del sis-
tema nervioso central. Igualmente, el progreso también
viene determinado e impulsado por las mejoras en el
desarrollo de sistemas y aproximaciones basadas en el
trabajo en red, facilitando la interpretación de los datos
biológicos.
En definitiva, sentenció Oksenberg,“la convergencia
de las ciencias -ómicas con la próxima generación de sis-
temas médicos electrónicos de registro, de imagen e in-
formática permitirá,entre otras cosas,aplicar estos cono-
cimientos en los puntos de atención a los pacientes y de
toma de decisiones,generar un mapa genético que guíe el
descubrimiento y la síntesis de nuevos fármacos,y poner
en práctica una verdadera medicina personalizada”. ❙

39
E
l lupus sistémico eritematoso (LSE) es un
trastorno sistémico crónico que puede afec-
tar a la piel, las articulaciones, los riñones, el
cerebro y otros órganos diana. Se trata de una enfer-
medad autoinmune en la que existe una inflamación
prolongada (crónica).El LSE puede ser leve o tan grave
como para causar la muerte. La enfermedad es mucho
más común en mujeres que en hombres y puede pre-
sentarse a cualquier edad, pero aparece con mayor fre-
cuencia en personas cuyas edades están comprendidas
entre los 10 y 50 años. Las personas de raza negra y
las asiáticas resultan afectadas con más frecuencia que
las personas de otras razas. Se caracteriza clínicamente
por cursar con sucesivas exacerbaciones y remisiones,
serológicamente por la presencia de múltiples autoan-
ticuerpos (en especial anticuerpos antinucleares) y
patológicamente por inflamación en diversos órganos
con depósitos inmunes.
El lupus es una enfermedad autoinmune de la que
se desconocen realmente sus causas. Aunque en su
desarrollo existe un componente genético y heredi-
tario, y probablemente también tenga un importante
componente ambiental, aún no se entiende bien qué la
produce. Haciendo una aproximación a la patogénesis
de la enfermedad, la investigadora resumió en tres los
tipos de factores que están en la génesis del LSE: el ries-
go genético, la exposición ambiental y la casualidad. La
combinación de estos tres factores provoca respuestas
inmunes adaptativas e innatas, que dan como resultado
el fenotipo de enfermedad. Se produce así un daño en
Avances en la patogénesis y el manejo
del lupus sistémico eritematoso
Anne Davidson
Investigadora del Instituto Feinstein de Investigación Médica,Manhasset,Estados Unidos
Reseña biográfica
Investigadora en el Instituto Feins-
tein de Investigación Médica,
los intereses de la Dra. Davidson
son la patogénesis y los nuevos
tratamientos del lupus sistémi-
co eritematoso. Es responsable
de organizar los seminarios de
Reumatología experimental y las
conferencias de Inmunología del
Instituto.
Tiene una amplia experiencia docente en Reumatología de su
anterior puesto como Directora de la Facultad de Medicina Al-
bert Einstein y en la Universidad de Columbia. Actualmente es
miembro de los comités científicos de las Fundaciones para la
Artritis y el Lupus Sistémico Eritematoso de Nueva York.
Anne Davidson
los órganos diana, que interactúa con el sistema inmu-
ne; además, en este proceso se descubre un mecanismo
de amplificación que termina perpetuando la patología
aunque ya no exista la causa original.
Autoinmunidad sistémica
El LSE suele ser un rasgo familiar y existe un compo-
nente genético. Para los gemelos idénticos, la probabi-
lidad de que ambos reproduzcan la enfermedad es del
30%,pero para hermanos esta probabilidad sólo es del 2
o 3% (al igual que de madres a hijos).Es común,sin em-
bargo, que los hijos puedan desarrollar otro tipo de en-
fermedades autoinmunes, como trastornos tiroideos o
diabetes, porque algunos de los genes que causan lupus
también pueden provocar este tipo de enfermedades.

Una hipótesis emergente sobre su origen es que el
lupus se debe a una excesiva respuesta del cuerpo ante
la muerte celular.Millones de células mueren cada día y
el cuerpo debe afrontarlo sin activar su sistema inmune.
Además, se ha identificado una serie de defectos
genéticos que causan una sobrecarga de complejos in-
munológicos o de partículas apoptóticas, como los po-
limorfismos del receptor F, una eliminación alterada de
la nucleasa (por ejemplo, la mutación en el gen Trex1),
un aclaramiento ineficiente (como, por ejemplo, las defi-
ciencias del complemento) o un exceso de muerte celular.
En la inmunopatología del LSE están involucrados
múltiples mecanismos, destacando la pérdida de los
mecanismos reguladores de la tolerancia, que llevan a
la activación de linfocitos T y linfocitos B autorreacti-
vos.En sus eventos iniciales se encuentran las alteracio-
nes de la apoptosis y la falla en el barrido de los restos
apoptóticos,lo que se traduce en la liberación constante
de autoantígenos modificados que son expuestos a un
sistema inmune con susceptibilidades genéticas para
autoinmunidad.
“El LSE se asocia con un aclaramiento anómalo de
los desechos que contienen ácidos nucleicos. Diaria-
mente se produce en el organismo una ingente cantidad
de residuos, producto de la muerte celular, que debe re-
tirarse de forma segura para evitar la aparición de po-
sibles trastornos asociados”, defendió la Dra. Davidson.
Bajo un contexto genético que predispone a algunos
individuos a sufrir una enfermedad autoinmune, la efi-
ciencia de los responsables de retirar la basura decrece
y, por lo tanto, disminuye su capacidad para depurar las
células apoptóticas.En estas condiciones,se incrementa
el tiempo de vida y la cantidad de productos de degra-
dación circulantes.
Cuando existe un exceso de este detritus en el or-
ganismo, se puede sobrecargar el sistema inmunológico
y, como resultado, se puede producir una inmunorres-
puesta frente a estos componentes.Se distinguen dos ti-
pos de inmunorrespuesta en esta situación: 1) la innata,
inmediata ante cualquier agresión para el sistema inmu-
ne; y 2) la adaptativa,que es el resultado de la activación,
proliferación y expansión de los linfocitos B y T.
El sistema inmune innato actúa como la primera
línea de defensa contra los microorganismos invaso-
res, pero también tiene funciones importantes en la
regulación de la respuesta inmune adaptativa. En los
últimos años se ha asignado un rol clave en la etio-
patogenia del LSE al sistema inmune innato debido
a que la mayoría de los pacientes con LSE muestran
un aumento de la expresión de los genes reguladores
de interferones (IFN) de tipo I.En el sistema inmune
innato, los IFN de tipo I, producidos principalmente
por las células dendríticas plasmocitoides (también
llamadas células naturales productoras de IFN) en
respuesta a la unión de complejos inmunes que con-
tienen ácidos nucleicos,promueven y mantienen una
respuesta inmune autorreactiva debido a sus efec-
tos inmunomoduladores sobre la respuesta inmune
adaptativa.
El ADN y el ARN viral son los típicos activado-
res de la producción de IFN de tipo I, los que actúan
sobre la célula diana para inducir la producción de
proteínas que inhiben la replicación viral.Diversos ti-
pos celulares producen pequeñas cantidades de IFN
de tipo I, pero son las células dendríticas plasmoci-
toides las que producen grandes cantidades de IFNα
en respuesta a infecciones virales, algunas bacterias y
protozoos.
La síntesis de IFN de tipo I se logra a través de la ac-
tivación de receptores de tipo Toll (TLR) de membrana
(TLR3) y endosomales (TLR7 y TLR9) que reconocen
ARN y ADN. Los TLR4 (receptores de membrana para
lipopolisacáridos) también inducen la expresión de IFN
“El sistema inmune innato es la
primera línea de defensa contra
los microorganismo invasores.”

41
Avances en la patogénesis y el manejo del lupus sistémico eritematoso | Anne Davidson
de tipo I a través del reconocimiento de ciertas proteí-
nas virales. Por otra parte, existen vías intracelulares in-
dependientes de los TLR que median la producción de
IFN de tipo I a través de la entrada de ARN al citosol.
En el LSE, las células dendríticas plasmocitoides
son activadas a través de la unión de complejos in-
munes (que contienen ácidos nucleicos) a los recep-
tores FcγRIIa expresados sobre su superficie, siendo
internalizados para alcanzar los endosomas y estimu-
lar vía TLR la activación de factores de transcripción
que resulta en una masiva producción de IFNα
En base a sus propiedades antivirales, los IFN de
tipo I tienen profundos efectos inmunomoduladores en
el sistema inmune adaptativo. De esta manera, los IFN
de tipo I actúan como puente entre la respuesta inmune
innata y la respuesta inmune adaptativa, y pueden ver-
se como una“hormona de estrés”en el sistema inmune,
señalando peligro y contribuyendo a su activación. Sin
embargo,esto también puede promover y mantener una
respuesta inmune autorreactiva.
Evidencias de los estudios genéticos
Los GWAS (capaces de evaluar la variabilidad genética
a lo largo de todo el genoma, sin el soporte de una hi-
pótesis previa) realizados en LSE, además de identificar
un gran número de genes o loci de susceptibilidad, han
confirmado de forma consistente la asociación con la
enfermedad de factores genéticos ya conocidos,como el
antígeno leucocitario humano (HLA), IRF5, FCGR2A,
PTPN22 y STAT4. Una conclusión de interés que se ex-
trae de estos análisis, según la Dra. Davidson,“es que la
mayor parte de los genes asociados con el lupus inter-
vienen, en mayor o menor medida, en la inducción y la
respuesta al IFN de tipo 1”.
Éste se entiende como un claro indicio de la activa-
ción del sistema inmunológico innato en el lupus. Más
recientemente, también se ha observado como no son
sólo los TLR los que desempeñan un papel determinan-
te en este sistema, sino que también hay otros recepto-
res inmunológicos que eliminan ácidos nucleicos del
citoplasma.Esto puede inducir la aparición de citocinas
inflamatorias y agravar el daño tisular.
La formación de complejos inmunes es el meca-
nismo de daño tradicionalmente descrito para el LSE,
principalmente aquellos formados por anticuerpos an-
tiADNds que participan en el daño renal y cutáneo. Sin
embargo, hay otros mecanismos de daño celular.
Como principales ideas aportadas en relación con
estetema,laDra.Davidsonpusodemanifiestoquelascé-
lulas moribundas terminan dejando residuos que sirven
como dianas antigénicas para las células autorreactivas.
Los complejos inmunes formados de autoanticuerpos y
de autoADN yARN pueden depositarse en órganos dia-
nas, activar complementos y la respuesta innata, activar
a las células B autorreactivas, unirse al FcyR en células
inmunes (con la consiguiente liberación de IFN de tipo
I y citocinas), activar células presentadoras de antígeno,
activar macrófagos infiltrantes tisulares y la respuesta in-
flamatoria.Todo ello provoca una lesión tisular.
En cuanto a la aportación concreta de los estudios
genéticos al conocimiento del lupus y su abordaje, la
Dra.Davidson se mostró cauta pero esperanzada.“Estos
estudios (GWAS) han servido para identificar vías pa-
togénicas (como TLRs, ITF, activación linfocitaria…) y
pueden llevarnos hacia una medicina más personaliza-
da; sin embargo, sólo han ofrecido pequeñas contribu-
ciones sobre el riesgo genético y,por lo tanto,se precisan
otros abordajes para identificar alelos raros con un alto
grado de riesgo de susceptibilidad”, afirmó.
En cuanto al sistema inmunológico adaptativo,acla-
ró que las células B y T desempañan un papel crucial,
siendo especialmente llamativa su capacidad para de-
cidir en qué tipo de células se quieren convertir. Los
“El estrés y el tabaco pueden
impulsar y agravar el daño en la
barrera hematoencefálica”.

linfocitos B participan en la patogénesis del lupus a
través de la formación de autoanticuerpos y a través
de la presentación de péptidos propios a los linfocitos
T autorreactivos.Con respecto a los linfocitos T,se ha
descrito una disminución de la función de los Treg,no
siendo capaces de suprimir la presencia de los linfocitos
T helper autorreactivos. El grupo de trabajo de la Dra.
Davidson ha abierto una línea de investigación fructí-
fera, con la que no sólo se pretenden conocer mejor los
factores que impulsan a las células T,sino también suge-
rir nuevas dianas terapéuticas.
Recientemente, Tsokos et al. han evidenciado que
las células T en pacientes de lupus reaccionan de forma
anormal. En este sentido, destacó la ponente,“debemos
quedarnos con la idea de que se produce una elevación
significativa de las concentraciones de calcio celular,
dando lugar a una regulación a la baja de IL2 y una re-
gulación al alza de IL17”.
Daño orgánico local
Aparte de la respuesta sistémica inflamatoria que se des-
cribe en el lupus,cobra también una gran trascendencia
su impacto a nivel local. En el LSE se encuentran an-
ticuerpos y muchos mediadores inflamatorios solubles
que pueden producir daño en diferentes órganos y de
distintas maneras.
Por ejemplo, los autoanticuerpos por sí solos pue-
den llegar a producir directamente lesiones cerebrales,
sin necesitar muchos más mediadores inflamatorios; la
existencia de un daño en la barrera hematoencefálica
puede permitir la entrada de los anticuerpos, iniciando
así un importante deterioro cerebral. El estrés, el tabaco
y otros desencadenantes exógenos ambientales, son al-
gunos de los factores conocidos que pueden impulsar y
agravar el daño en la barrera hematoencefálica.
Sin embargo, la situación es distinta en otros órga-
nos. En el caso del riñón, los anticuerpos entran en este
órgano, pero es necesaria la existencia de una cascada
inflamatoria mediada por el receptor Fc y el comple-
mento para que se inicie el daño.
La distinta forma de afectación orgánica en el lupus,
a juicio de esta experta, tiene especial interés a la hora
de desarrollar algunos estudios clínicos, “puesto que si
estudiamos los mediadores inmunológicos en pacien-
tes con lupus que tienen enfermedad cerebral y en otros
que presentan daño renal, los resultados serán muy dis-
tintos”.
En pacientes con lupus se ha objetivado la existen-
cia una disfunción endotelial, encontrándose algunos
desórdenes de interés clínico: reducción de células pro-
genitoras circulantes, aumento de micropartículas en-
doteliales circulantes, presencia de anticuerpos antien-
doteliales, defectos de reparación y diferenciación en
ratas, aumento del riesgo cardiovascular (en concreto,
se ha estimado que el riesgo a los 10 años de sufrir un
evento coronario o un ictus es 5,5-17 veces más elevado
en estos pacientes).
En el paciente con LSE que tiene el riñón afectado se
distingue claramente la presencia de una lesión tisular,
que se debe a trastornos como inflamación, hiperten-
sión, estrés, hipoxia y fibrosis/remodelado tisular. Sin
embargo, existe una importante heterogeneidad en la
expresión de este tipo de lesiones.
Aunque los modelos de experimentación animal
utilizados en estos momentos para estudiar el LSE dis-
tan mucho de ser óptimos, en una experiencia propia la
Dra. Davidson mostró los hallazgos obtenidos en mo-
delos de ratones con lupus. Se ha estudiado y compara-
do la expresión génica en el riñón en tres cepas de ratón,
registrándose entre ellas grandes diferencias: así, mien-
tras que en una predomina el componente de citocinas,
células T y macrófagos,en otra hay una preponderancia
“La mayor parte de los
genes asociados con el lupus
intervienen en la inducción y la
respuesta al IFN1.”

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