Tuberculosis Pulmonar

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inmunopatogenesis de la tuberculosis pulmonar

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Tuberculosis Pulmonar

  1. 1. INMUNOPATOGENESIS DE LA TUBERCULOSIS PULMONAR GEFFERSON STEVEN SÁNCHEZ MUÑOZ UNIVERSIDAD SURCOLOMBIANA FACULTAD DE SALUD PROGRAMA DE MEDICINA NEIVA-2015
  2. 2. Conceptos generales sobre la tuberculosis. Para empezar a hablar de esta enfermedad infecto-contagiosa es necesario conocer un poco sobre la el origen del agente micobacteriano que la produce, conocido como Mycobacterium tuberculosis (MTB) o bacilo de koch, esta micobacteria ha sido comparada con el árbol filogenético del ser humano y presentan similitudes en sus procesos evolutivos. Esta micobacteria se originó hace al menos 70.000 años en África. Así pues los seres humanos y las bacterias de la tuberculosis no solo han surgido en la misma región del mundo, sino que también han emigrado fuera de África juntos, expandiéndose por todo el mundo. Convirtiéndose en una enfermedad cada vez más mortal, presentando resistencia a los tratamientos y convirtiéndose en la segunda causa de muerte por enfermedades infecciosas en todo el mundo. INMUNOPATOGENESIS DE LA TUBERCULOSIS PULMONAR. El proceso infeccioso comienza cuando el agente etiológico y antigénico de la tuberculosis humana (Mycobacterium tuberculosis) ingresa al organismo a través del tracto respiratorio, teniendo su primer contacto con la mucosidad de las vías respiratorias altas, mecanismo favorecido por la ventilación pulmonar, al inhalarse estas micobacterias inician procesos de desarrollo y adaptabilidad en el sistema respiratorio, las cuales alcanzan un tamaño de 1-2 mm o menos hasta llegar a las vías respiratorias bajas y unidad fisiológica en los alveolos pulmonares, donde la micobacteria puede tener contacto con agentes efectores solubles como las proteínas surfactantes A (SP-A) y D (PS-D), opsonizadoras del bacilo. La opsonización de Mycobacterium tuberculosis por SP-A induce a fagocitosis por el macrófago alveolar (célula de polvo), mientras que PS-D la reduce. La expresión de CD206 (receptor de manosa) en macrófagos es inducida por PS-A, aunque este receptor regula negativamente la producción de intermediarios reactivos de nitrógeno (IRNs), a favor del patógeno. El componente C3b del complemento es liberado por los neumocitos tipo II, así como por células de polvo, contribuyentes de la opsonización y fagocitosis del bacilo de koch, dichas células de la primera línea de defensa reconoce moléculas extrañas a través de receptores de reconocimientos de patrón (PRRs), por ejemplo: receptores toll like (TLRs), que se unen a motivos de patógenos altamente conservados, conocidos como patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) de la micobacteria. La manifestación patológica depende de la anidación y proliferación de estos bacilos virulentos, así como de la respuesta inmune del huésped. Una vez la micobacteria gram positiva ingresa afecta a su principal órgano blanco (el pulmón), aunque iniciado el proceso infeccioso en este órgano puede viajar a otros por circulación sanguínea o linfática. Al momento de contacto con Mycobacterium tuberculosis humana pueden desencadenarse cuatro eventos: 1) una respuesta inmune inicial del anfitrión que permite matar a todos los bacilos efectivamente, por tanto la persona no desarrollará la enfermedad tuberculosa; 2) el microorganismo empieza a multiplicarse inmediatamente transcurrida la infección, causando una tuberculosis primaria; 3) la micobacteria llega y se
  3. 3. establece pero no manifiesta la patología, logrando un “equilibrio” con el huésped; estos pacientes tendrán una enfermedad latente; por último 4) la Mycobacterium tuberculosis puede salir del periodo de latencia, crecer y desarrollar tuberculosis, rompiendo el “equilibrio” anteriormente mencionado. La MTB puede subvertir la respuesta inmune por diferentes mecanismos, uno de ellos es por interrupción en la maduración del fagosoma del macrófago alveolar, evitando la acidificación por la bomba de protones vesicular y fusión con el lisosoma (fagolisosoma). El control de la Mycobacterium tuberculosis requiere de las células T y macrófagos. Ósea una reacción temprana mediada por la inmunidad innata donde van a actuar macrófagos, células NK, células dendríticas, proteínas sanguíneas y citoquinas. La respuesta inicial innata implica la liberación de citoquinas proinflamatorias y lípidos para reclutar y activar otras células inmunes, la fagocitosis del patógeno y finalmente la apoptosis. Si la respuesta innata no es favorable la micobacteria puede subvertir este proceso y sobrevivir dentro del macrófago; en este hecho el sistema inmune innato también produce un patógeno específico además de su respuesta primaria. Por suerte solo el 5-10% de personas infectadas con Mycobacterium tuberculosis desarrollan la enfermedad. Si el periodo infeccioso persiste los fagocitos estimularan el proceso mediado por la inmunidad adaptativa como respuesta tardía, mediante la presentación de antígenos para activar a las células mononucleares, linfocitos B y T, que a su vez median dos proceso inmunes: 1) inmunidad humoral: donde el linfocito B secreta anticuerpos contra la micobacteria extracelular, bloqueando la infección y eliminando la micobacteria. Esta respuesta inmune humoral es el principal mecanismo de defensa contra microbios extracelulares y sus toxinas. 2) inmunidad celular: la micobacteria es fagocitada por el macrófago, el linfocito T cooperador activa al fagocito e induce muerte a la micobacteria fagocitada. La función de la célula T es modulada por el ambiente de citoquinas, que en infecciones por micobacterias ocurre un equilibrio proinflamatorio mediado por IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α); citoquinas claves en las etapas tempranas de la infección, así como eventos inhibitorios o antiinflamatorios mediados por IL-10 y factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), este último puede activar los perfiles T-reg, TH17 o TH9 en el linfocito T CD4; en el T-reg favoreciendo la liberación de su citoquina activadora (TGF-β), así como de IL-10, a través de su factor de transcripción Foxp3, contribuyendo a la homeostasis inmune; estas células T-reg también expresan marcadores de superficie celular como CD4, CD25 (actuando como cadena α para la IL-2) y favorecer su proliferación, así como expresión de PD-1 y CTLA-4 para mantener al linfocito T en un estado anérgico o inactivo como mecanismo de regulación celular. En TH17 TGF-β favorece la liberación de IL-17, IL-21 por medio de su factor de transcripción Rorγt, contribuyendo a la defensa contra hongos y bacterias extracelulares, la IL-17 atrae y activa neutrofilos y la IL-21 cumple un papel crucial por ser la principal citoquina que induce al cambio de isotipos de inmunoglobulinas en el linfocito B. finalmente el perfil TH9 diferenciado también por estimulación del linfocito T CD4 con TGF-β e IL-4 favorece la liberación de IL-9 e IL-10, a través de su factor de transcripción Pu1(IRF4), contribuyendo a la homeostasis de la piel en respuesta a la inflamación tisular. Sin embargo la IL-10 puede ser producida por casi todas las células del sistema inmune innato y adaptativo, incluyendo células dendríticas, macrófagos, linfocitos B y células T
  4. 4. CD4 y CD8. Los niveles plasmáticos de IL-10 van a estar aumentados en pacientes con tuberculosis pulmonar (PTB), como respuesta a la infección micobacteriana, para regular la respuesta inmune y limitar la lesión tisular como consecuencia de la inflamación excesiva, sin embargo una sobreexpresión de esta citoquina inhibirá directamente la respuesta de las células T CD4, induciendo incapacidad de control ante el proceso infeccioso, para evitar este suceso actúan dos citoquinas cruciales, la IL-27 y TGF-β, como mecanismos de regulación en la expresión de IL-10 y en menor medida CTLA-4 y PD-1. La IL-1 y el TNF-α inician la cascada de la inflamación, la IL-8 atrae neutrófilos al sitio de la inflamación, hay sobreexpresión del neutrófilo lo que produce una neutrofilia, mientras que la IL-12 producida por el macrófago diferencia al linfocito T CD4 hacia un perfil TH1, previo a la presentación del antígeno al linfocito T CD4 a través del MHC-II, como un mecanismo de defensa contra hongos, virus y parásitos intracelulares, estimulando la expresión del factor transcripcional T-bet en el linfocito T para producir IL-2 e interferón gamma (IFN- γ), esta ultima citoquina liberada también por linfocitos T CD8 y NK se une al receptor en el macrófago mediado también por la interacción CD40-CD40L, de esta forma se activa al macrófago por la vía clásica permitiendo la liberación de TNF-α como respuesta inflamatoria tisular primaria e induciendo la producción de intermediarios reactivos de nitrógeno, para favorecer la destrucción de la bacteria fagocitada. El IFN-γ también suprime el perfil TH2 y facilita el cambio de isotipo en el linfocito B favoreciendo la producción de IgG3 e IgG2a, catalogada como una de las principales inmunoglobulinas en la activación del complemento por la vía clásica, facilitando también la inmunidad adaptativa como un mecanismo de defensa especializado, diverso y poseedor de memoria inmunológica. Las células T CD8 cumplen también un papel efector en la producción de IFN-γ o respuesta citotóxica contra macrófagos infectados. Las CD8 reconocen el antígeno peptidico micobacteriano en el contexto MHC-I (reconocimiento clásico) y en CD1 (reconocimiento no clásico) en la célula presentadora de antígeno. La lisis celular mediada por las células CD8 es dependiente de las vías de las perforinas, granzimas o de Fas/FasL. La perforina forma el poro en la célula fagocitica infectada y la granzima induce la muerte de la micobacteria. Si estos mecanismos de defensa no son llevados a cabo efectivamente se desarrollará la enfermedad. Un hallazgo reciente importante es atribuido al gen CMAS, asociado con eQTL, responsable de la respuesta a infección por Mycobacterium tuberculosis. Otros genes asociados con la susceptibilidad a desarrollar tuberculosis son NRAMP, receptor de vitamina D y receptor de IFN-γ. Aspectos relevantes:  La sobreexpresión de IL-2, favorece la proliferación de células T, B, NK y células T-Reguladoras. Y CD14, expresado en células mielomonociticas, actuando como receptor del complejo de lipopolisacárido y proteína de unión a lipopolisacárido (LBP) en pacientes con tuberculosis pulmonar activa.  IL-1, TNF-α, IL-12 e IL-8 son importantes en etapas tempranas de la infección como respuesta a la inflamación.  La expresión de IL-10 es un importante mecanismo de control de la inmunidad en la tuberculosis durante el desarrollo de sus diferentes estadíos.
  5. 5.  IL-27 y TGF-β, cumplen un papel importante en la regulación de la expresión de IL-10. REFERENCIAS 1. Blischak JD, Tailleux L, Mitrano A, Barreiro LB, Gilad Y. Sci Rep. 2015 Nov 20;5:16882. doi: 10.1038/srep16882. Mycobacterial infection induces a specific human innate immune response. 2. Ndishimye P, Seghrouchni F, Domokos B, Soritau O, Sadak A, Homorodean D, Aouada RE, Pop CM. Clujul Med. 2015;88(2):164-7. doi: 10.15386/cjmed-459. Epub 2015 Apr 15. Evaluation of interleukin-10 levels in the plasma of patients with various stages of tuberculosis. 3. Kumar NP, Moideen K, Banurekha VV, Nair D, Sridhar R, Nutman TB, Babu S. Immun Inflamm Dis. 2015 Sep;3(3):289-99. doi: 10.1002/iid3.68. Epub 2015 Jun 18. IL-27 and TGFβ mediated expansion of Th1 and adaptive regulatory T cells expressing IL-10 correlates with bacterial burden and disease severity in pulmonary tuberculosis. 4. Prezzemolo T, Guggino G, La Manna MP, Di Liberto D, Dieli F, Caccamo N. Front Immunol. 2014 Apr 22;5:180. doi: 10.3389/fimmu.2014.00180. eCollection 2014. Review. Functional Signatures of Human CD4 and CD8 T Cell Responses to Mycobacterium tuberculosis. 5. Rojas, RE, KN Balaji, A Subramanian and WH Boom 1999. Regulation of human CD4+ αβ TCR+ and γδ TCR+ T cell responses to Mycobacterium tuberculosis by interleukin-10 and transforming growth factor β. Infect. Immun. 67: 6461– 6472. 6. Adrián G. Rosas Taraco1,2 y Alma Yolanda Arce Mendoza1 . 1 Departamento de Inmunologia, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León (Monterrey, N.L., México) 2 Department of Microbiology, Immunology and Pathology, College of Veterinary Medicine and Biomedical Sciences, Colorado State University. (Colorado, United States)} 7. ABC. / MADRID Día 01/09/2013 - 20.28h. La tuberculosis se originó en África hace 70.000 años

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