1. Biomédicaments et
biosimilaires :
des médicaments d’avenir
pour l’industrie pharmaceutique
Hervé Watier
CHRU et Université de Tours
UMR CNRS 7292
GDR CNRS 3260 « Anticorps et ciblage thérapeutiques »
LabEx « MAbImprove »
8ème Printemps de la
Production Pharmaceutique
Lyon, 11 avril 2013

2. 1891-1894
Les premiers anticorps sur le marché
« Le remède spécifique »
La première thérapie ciblée !
Watier H. De la sérothérapie aux anticorps recombinants « nus »,
plus d’un siècle de succès en thérapie ciblée. Med Sci. 2009; 25: 999-1009.

3. Le chimiste,
le médicament (drug),
la synthèse chimique en laboratoire
Le biologiste,
la collecte d’un produit biologique (biologics),
la fabrication par le vivant (ex. sérothérapie)
Médicaments et biomédicaments :
Deux conceptions historiquement opposées…

4. Les 4 périodes des anticorps thérapeutiques
1 - L’antique sérothérapie
sérum anti-tétanique, sérum anti-venimeux
sérum anti-lymphocytaire, anti-dotes
2 - Les anticorps humains d’origine plasmatique
gamma-globulines anti-tétaniques, anti-rhésus D
immunoglobulines intra-veineuse
Médicaments
extraitsd’organismes

5. Y
Antigène
Anticorps
Anticorps monoclonaux
1975, César Milstein et Georges Köhler
Cellules
productrices
d’anticorps
Clones
producteurs
d’anticorps

6. Les 4 périodes des anticorps thérapeutiques
1 - L’antique sérothérapie
sérum anti-tétanique, sérum anti-venimeux
sérum anti-lymphocytaire, anti-dotes
2 - Les anticorps humains d’origine plasmatique
gamma-globulines anti-tétaniques, anti-rhésus D
immunoglobulines intra-veineuse
3 - Le faux-départ des anticorps monoclonaux murins
OKT3
4 - L’envol des anticorps monoclonaux recombinants
Médicaments
extraitsd’organismes
Médicaments
debiotech

7. Les anticorps recombinants, des médicaments issus du
génie génétique, fabriqués par des cellules-usines
Gènes
codant
l’anticorps
d’intérêt
Production des
anticorps
recombinants
= biomédicament, comme l’insuline, les facteurs de croissance,
l’érythropoïétine, les interférons, le facteur VIII,…
Multiplication cellulaire
en bioréacteur
CHO
Sp2/0
NS0

8. Acm murins
1975
Acm chimériques
1984
Acm humanisés
1988-1991
Acm intégralement
humains
1994-1999
Humanisation
Hybridome
Ac. monoclonal
Transfectants cellulaires
Ac. monoclonal recombinant
Recombinaison
génétique
Manipulation de l’ADN
codant l’anticorps
Avancées technologiques - brevets

10. 12 Ac anticancéreux sur le marché (sur 35 Ac)
Aucun issu de la recherche française
Un seul sur le point d’être produit en France
~355 Ac en essais cliniques dont
165 Ac anti-cancéreux (soit ~45 %)
~1 Ac anti-cancéreux / an est approuvé
Anticorps monoclonaux thérapeutiques
en Oncologie
Classification par aires thérapeutiques des anticorps
monoclonaux en développement (source: Leem)

11. Médicaments…. et biomédicaments
insuline
5 700 Da
aspirine
180 Da
anticorps
monoclonal
150 000 Da
Biomédicaments =
protéines ou glycoprotéines recombinantes
Traitements substitutifs
- Hormones,
- Facteurs de croissance,
- Facteurs de coagulation,
- Enzymes du métabolisme
Traitements modificatifs
- Enzymes fibrinolytiques,
- Vaccins,
- Interférons et cytokines
- Anticorps monoclonaux et protéines de fusion  infinité de cibles

12. Médicament (smd)
vs biomédicament ?
Ce qu’ils ont en commun,
- produits inertes (≠ biothérapie)
- produits formulés
- PK et pharmacodynamie,
- développement pré-clinique et clinique
- variabilité inter-individuelle (dont pharmacogénétique)
- effets indésirables (c’est du bio mais pas de la médecine douce…)

13. Médicament (smd)
vs biomédicament ?
Ce qui est spécifique
aux biomédicaments
- biodégradables ! (à défaut d’être issus de l’agriculture bio…)
- uniquement voie parentérale
- galénique spécifique aux protéines (agrégats)
- risque plus élevé d’immunogénicité (pas des haptènes),
parfois recherchée dans le cas des vaccins
- propriétés pharmacologiques restreintes par la barrière d’espèce
- repliement des protéines et mélanges de glycoformes,
impactant la pharmacodynamie et l’immunogénicité
Structure 3D
de l’étanercept

14. Particularités structurales d’un biomédicament (1)
Eventualité de modifications post-traductionnelles,
en particulier glycosylation (C. eucaryotes)
Techniques analytiques sophistiquées,
type spectrométrie de masse,
pour chaque site de glycosylation
Polypeptide : fidélité de la transcription
et de la traduction par la cellule-usine
Glycosylation : processus difficilement
contrôlable a priori

15. Dépend de la cellule-usine :
- profil de glycosylation propre à chaque
cellule / lignée / isolat cellulaire
- rendement de synthèse 
glycosylation incomplète
- mélange de glycoformes, quasi-impossibles
à séparer
Risques sur la solubilité, l’agrégabilité, la demi-vie,
et l’immunogénicité ! (décor antigénique)
Particularités structurales d’un biomédicament (2)

16. On ne copie pas un biomédicament
comme on copie un médicament
(la copie conforme est impossible à obtenir
en pratique)
Un biomédicament
n’est pas généricable
Il ne peut y avoir que des biosimilaires
dont il faut prouver la « biosimilitude »

17. « Better antibodies, better developed, better used »
http://mabimprove.univ-tours.fr/
GDR n°3260 « Anticorps et ciblage thérapeutique »
100 équipes en 2013, dont 1/3 privées

18. http://antibodybiosimilars.fr
Ambition R&D 2020
Biomédicaments