3. CLORANFENICOL
Histórico
Obtido a partir do Streptomyces venezuelae;
Introduzido na prática clínica em 1948;
Com o uso começaram a ser observadas discrasias
sanguíneas graves e fatais;
Reservado, hoje, em casos:
De infecções graves e sem outras alternativas de
tratamento antimicrobiano;
Felipe Ximenes
4. CLORANFENICOL
Mecanismo de Ação
Atua nos ribossomos;
Penetra na célula bacteriana por difusão facilitada;
Ação em mitocôndrias de células eucarióticas;
Felipe Ximenes
5. CLORANFENICOL
Aplicação Clínica
É um antimicrobiano de amplo espectro;
Tem ação bacteriostática para a maioria dos gram
positivos e negativos e ação bactericida sobre:
H. influenzae;
Neisseria meningitidis;
S. pneumoniae
Felipe Ximenes
6. CLORANFENICOL
Aplicação Clínica
Apresentam boa resposta ao cloranfenicol:
N. gonrrhoeae; Bordetella pertussis;
Brucella spp.; Rickettsia;
Anaeróbios, incluindo cocos gram positivos,
Clostridium spp., e bastonetes gram negativos,
como B. fragilis;
Alguns cocos gram positivos aeróbios são
suscetíveis , como Streptococcus pyogenes,
Felipe Ximenes
Streptococcus agalactiae e S. pneumoniae;
7. CLORANFENICOL
Resistência Bacteriana
Cepas de Staphyloccus aureus;
Chlamydia, Pseudomonas aeruginosa e
enterobactérias (maior parte);
Mecanismo de resistência: acetiltransferase, codificada
por plasmídios, inativando o fármaco;
Felipe Ximenes
8. CLORANFENICOL
Farmacocinética
Rápida absorção pelo TGI (ésteres palmitato);
Alcança concentrações máximas de 10-13
microgramas/ml em 2-3 horas após administração de
1g;
Meia vida de 4,1h;
Uso parenteral: succinato sódico de cloranfenicol (pró-
droga) IM ou IV;
Felipe Ximenes
Hidrólise por esterases;
9. CLORANFENICOL
Farmacocinética
Altamente lipossolúvel;
Concentrações terapêuticas no LCR (valores
equivalentes a 60% do plasma);
Dectado no leite, na bile, humor aquoso e no líquido
amniótico;
Conjugação: ácido glicurônico no fígado;
Excreção pelos rins (principalmente), bile e fezes;
Felipe Ximenes
10. CLORANFENICOL
Ajuste de Dose
Não necessário na insuficiência renal;
Hepatopatas;
Pacientes cirróticos submetidos à diálise (administrar
ao final);
Recém-nascidos;
Felipe Ximenes
11. CLORANFENICOL
Uso Terapêutico
“A terapia com cloranfenicol deve limitar-se a
infecções para as quais o benefício do fármaco
supera os riscos de toxicidade potencial. Quando se
dispuser de outros agentes antimicrobianos
igualmente eficazes e potencialmente menos
tóxicos, eles devem ser utilizados em substituição ao
cloranfenicol.” (Wareham e Wilson, 2002);
Felipe Ximenes
12. CLORANFENICOL
Uso Terapêutico
Febre Tifóide:
Cefalosporinas de 3ª geração e quinolonas são os
fármacos de 1ª escolha;
Posologia: 1g de 6/6h por 4 semanas;
Resposta mais rápida via oral;
Felipe Ximenes
13. CLORANFENICOL
Uso Terapêutico
Meningite bacteriana:
Pacientes com intolerância aos beta-lactâmicos e
que tem MB por H. influenzae, N. meningitidis ou S.
pneumoniae;
Posologia: 50-100mg/kg/dia; em crianças:
25-50mg/kg/dia;
Felipe Ximenes
14. CLORANFENICOL
Uso Terapêutico
Riquetisioses:
Tetraciclinas são a primeira escolha;
Pacientes alérgicos, crianças <8 anos, grávidas,
redução da função renal e que precisam de doses
prolongadas ou repetidas, o cloranfenicol pode ser
droga de 1ª escolha;
Posologia:
Adultos: 50mg/kg/dia;
Felipe Ximenes
Crianças: 75mg/kg de 6/6h ou 8/8h;
15. CLORANFENICOL
Uso Terapêutico
Brucelose:
Tetraciclinas são mais eficazes;
Quando estas forem contra-indicadas, usar 750mg a
1g de cloranfenicol, VO, de 6/6h;
Felipe Ximenes
16. CLORANFENICOL
Efeitos Adversos
Hipersensibilidade:
Exantemas cutâneos;
Febre;
Angioedema;
Reações de Jarisch-Herxheimer após tratamento de
sífilis, brucelose e febre tifóide;
VO: náuseas, vômitos, gosto desagradável, irritação
perineal;
Felipe Ximenes
Visão embaçada e parestesia digital (raros);
17. CLORANFENICOL
Efeitos Adversos
Toxicidade Hematológica (afetado em 2 formas):
Efeito dose-dependente -> anemia, trombocitopenia ou
leucopenia;
Pode evoluir para aplasia medular;
Resposta idiossincrática -> Anemia Aplásica ( terapias
prolongadas ou em várias ocasiões);
Incidência de 1: 30:000
Alto índice de Leucemia Aguda nos que se recuperam;
Felipe Ximenes
Relacionada a concentrações plasmáticas em torno de
25 microgramas/ml ou mais;
18. CLORANFENICOL
Efeitos Adversos
Síndrome do Bebê Cinzento:
Deficiência da glicuronil-transferase nas primeiras 3-4
semanas de vida e excreção renal inadequada devido à
não conjugação.
Síndrome surge em 2-9 dias;
Nas primeiras 24h: recusa alimentar, vômitos, distensão
abdominal, taquipnéia, fezes moles e esverdeadas e
cianose;
Nas próximas 24h, tornam-se cinzentas, hipotérmicas e
flácida;
Felipe Ximenes
Mortalidade de 40% em 2 dias; RNs que se recuperam
não apresentam sequelas;
19. CLORANFENICOL
Intoxicação
É removido do sangue por exsanguineo transfusão e
hemoperfusão com carvão ativado;
Hemodiálise e diálise peritoneal não eliminam a droga
de forma satisfatória;
Felipe Ximenes
20. CLORANFENICOL
Interações Medicamentosas
Prolonga a meia-vida dos seguintes
fármacos: Clorpropamida;
Varfarina; Rifabutina;
Dicumarol; Tolbutamida;
Fenitoína; Inibidores da protease anti-retrovirais.
Fármacos que encurtam a meia-vida do cloranfenicol:
Fenobarbital;
Felipe Ximenes
Rifampicina;
24. AMINIOGLICOSÍDEOS
Mecanismo de Ação
Inibe a síntese protéica bacteriana;
Efeito bactericida;
Transporte dependente de oxigênio;
Transporte intensificado por drogas que atuam sobre a
parede celular;
Isabela Dias
25. AMINIOGLICOSÍDEOS
Mecanismos de Resistência
Inativação através de adenilação, fosforilação ou
acetilação por enzimas microbianas;
Interferência na entrada do aminoglicosídeo na célula;
Proteína da subunidade 30S pode sofrer deleção ou
ser alterada por mutação;
Isabela Dias
26. AMINIOGLICOSÍDEOS
Farmacocinética
Não há absorção gastrointestinal;
Administrados IM ou IV;
Eliminação por filtração glomerular;
Isabela Dias
27. AMINIOGLICOSÍDEOS
Uso Clínico
Bactérias Gram-negativas resistente a drogas;
Suspeita de sepse;
Uso associado com B-lactâmico;
Endocardite enterotóxica;
Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa;
Isabela Dias
28. AMINIOGLICOSÍDEOS
Efeitos Adversos
Ototoxicidade:
Lesão auditiva: zumbido e perda de audição;
Lesão vestibular: vertigem, ataxia e perda do
equilíbrio;
Nefrotoxicidade:
Lesão dos túbulos renais;
Reversível;
Bloqueio neuromuscular:
Isabela Dias
Paralisia respiratória;
30. AMICACINA
Introdução
Espectro antimicrobiano mais amplo;
Efetiva em resistentes à gentamicina e tobramicina;
M. tuberculosis resistentes a múltiplas drogas (7,5-15
mg/kg/dia associado a outro fármaco);
Nefrotóxico e ototóxico;
Isabela Dias
32. GENTAMICINA
Introdução
Aminoglicosídeo isolado de Micromonosporo purpurea;
Eficaz contra Gram-positivos e Gram-negativos;
Sem atividade contra anaeróbios;
Resistência: estreptococos e enterecocos;
Desenvolvimento de resistência nos estafilococos
Isabela Dias
33. GENTAMICINA
Uso Clínico
Infecções graves:
Pseudomonas, Enterobacter, Serratia, Proteus,
Acinetobacter e Klebsiella;
Via intravenosa, 5-6mg/kg/dia;
Endocardite por estreptococos viridans ou enterococos
e por estafilococicos;
Administração tópica;
Isabela Dias
34. GENTAMICINA
Reações Adversas
Nefrotoxicidade reversível e habitualmente leve;
5-25% em uso por mais de 3-5 dias;
Ototoxicidade com disfunção vestibular;
Pode ocorrer perda da audição;
1-5% em uso por mais de 5 dias;
Isabela Dias
36. ARBICACINA
Introdução
Infecções sistêmicas, septicemias, infecções dos tratos
respiratórios e urinário;
Evitar na gravidez, risco de feto com surdez;
150 a 200 mg/dia 2x em duas aplicações, IM ou IV;
Isabela Dias
38. MACROLÍDEOS
Introdução
“Macro”- grande, “olídeo”- lactona;
Agem inibindo a Síntese Proteica – impedem o
crescimento bacteriano;
Têm sido utilizados principalmente em indivíduos
alérgicos à Lactona;
A eritromicina foi o primeiro macrolídeo a ser
comercializado – isolado em 1952 a partir do
Dandara Bandeira
Streptomyces erythreus;
40. MACROLÍDEOS
Mecanismo de ação
Ligação do macrolídeo à subunidade 50 S do
ribossomo bacteriano;
Impede a transpeptidação e translocação, liberando
peptídeos incompletos;
Dandara Bandeira
41. MACROLÍDEOS
Indicações
INDICAÇÕES DOENÇAS
• Streptococcus • Otite média,
pneumoniae, • Bronquite,
• Streptococcus pyogenes, • Pneumonias
• Streptococcus agalactiae, comunitárias,
• Haemophylus Influenzae, • Úlcera péptica,
• Chlamydia pneumoniae, • Doenças bacterianas do
• Mycoplasma sistema gastrointestinal,
pneumoniae, • Malária,
• Moraxella catarrhalis • Doenças sexualmente
• Espécies de Legionella transmissíveis
• Infecções do aparelho
respiratório inferior e
Dandara Bandeira
superior
• Alérgicos à Penicilina
42. MACROLÍDEOS
Mecanismos de Resistência
Mediado por Plasmídeos:
Mecanismo que afeta a acumulação de droga na
célula;
Mecanismo envolvendo a modificação do alvo da
droga;
Mecanismo baseado na modificação da droga;
Dandara Bandeira
44. ERITROMICINA
Introdução
Formulada em 1952 através de meios de cultura do
Streptomyces erythreus;
Bacteriostático, sendo algumas vezes bactericida;
Brasil: somente a formulação por VO;
Sofre ação do pH ácido – estearato de eritromicina;
Dandara Bandeira
45. ERITROMICINA
Farmacocinética
Meia-vida de 1,5 a 2h;
Absorção no segmento superior do intestino delgado;
80% da dose administrada sofre inativação no fígado;
5% é eliminada pela urina;
Alcança na bile uma concentração de até 25x mais alta
que a concentração sérica;
Dandara Bandeira
Atinge o intestino e parte é reabsorvida;
46. ERITROMICINA
Administração
Deve ser evitada em pacientes com insuficiência
hepática;
Não precisa de reajustes em pacientes nefropatas;
Concentra-se bom no fígado, baço, bile, líquido
peritoneal, pleura e secreções brônquicas;
Taxas baixas no líquido cefalo-raquidiano;
Dandara Bandeira
Apenas 30% da dose sérica é encontrada no feto;
47. ERITROMICINA
Indicações
Gram-positivos: especialmente pneumococos,
estreptococos, estafilococos e corinebacterias;
Outros: Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Listeria, e
algumas micobacterias;
Uso clínico
• Infecções por corinebacterias: difteria,
eritrasma;
• Infecções respiratórias, neonatais, oculares e
Dandara Bandeira
genitais causadas por clamídia;
• Pneumonias adquiridas na comunidade;
48. ERITROMICINA
Posologia
Adultos: 250 ou 500mg de 6/6h;
Crianças: 30 a 50mg/kg/dia de 6/6h ou 8/8h;
RN: 30mg/kg/dia de 8/8h;
Preço: 1 cx 500mg 21 comprimidos: R$31,20
Dandara Bandeira
50. CLARITROMICINA
Introdução
É derivada da eritromicina;
Tem maior potência contra os mesmos agentes;
Tem as mesmas indicações: a escolha deve ser
conveniente com o custo/benefício e tolerância;
Preço: 1 cx 500mg com 10 cp: R$42,50;
Dandara Bandeira
51. CLARITROMICINA
Introdução
Mais potente contra o complexo Mycobacterium
avium ;
Atividade contra M. leprae e Toxoplasma gondii;
Dandara Bandeira
52. CLARITROMICINA
Farmacocinética
Semelhante à eritromicina;
Meia-vida de 4 a 5h;
Não deve ser administrada em mulheres grávidas (C);
Dose:
Adultos: 250 a 500mg 12/12h;
Dandara Bandeira
Crianças: 15mg/kg/dia;
54. ESPIRAMICINA
Introdução
Aspecto antimicrobiano semelhante a Eritromicina;
Resistência cruzada;
Usada na toxoplasmose sensível a Espiramicina;
Uso exclusivo por via oral;
Cápsulas de 250 mg (1,5 mi UI);
Higor Ramalho
55. ESPIRAMICINA
Introdução
Concentração terapêutica em quase todos os tecidos;
Fígado, Rins, Pulmão e Baço;
Não se concentra no LCR e nas células do SNC;
Eliminada principalmente na bile;
Não atravessa a barreira placentária em doses
terapêuticas;
Higor Ramalho
56. ESPIRAMICINA
Introdução
Indicada principalmente na Toxoplasmose gestacional
e como alternativa a Pirimetamina;
Efeitos Colaterais: Naúseas, vômitos, diarreias,
disfunção hepática, fadiga, sudorese;
Preço unitário da cápsula: R$ 2,00.
Higor Ramalho
58. AZITROMICINA
Introdução
Possui um anel lactona modificado pela adição de um
grupo amino terciário;
Melhor classificado como azalídeo;
Meia vida sérica de 68 h até 76 h.
Acentuada e prolongada penetração tecidual e
intracelular;
Semelhante a Eritromicina contra a maioria das cepas
Higor Ramalho
de Estreptococos e Estafilococos;
59. AZITROMICINA
Introdução
Superior a Eritromicina :
Haemophilus; Neisseria;
Moxarella catarrhalis; Chlamydia pneumonia;
Mycoplasma C. jejuni;
pneumoniae;
Ureaplasma uralyticum;
C. trachomatis;
Higor Ramalho
L. pneumophila;
60. AZITROMICINA
Introdução
Resistência: S. aureus resistente à oxacilina;
Acentuada e prolongada penetração tecidual e
intracelular;
Via oral e baixa disponibilidade;
Excreção predominantemente biliar;
Ação bacteriostática;
Higor Ramalho
Dose única diária – 3 a 5 dias;
61. AZITROMICINA
Introdução
Principais indicações terapêuticas:
Infecções do trato respiratório,
Infecção intestinal por C. jejuni;
Erradicação da H. pylori;
Infecções de pele e partes moles;
Uretrites não gonorreicas e cancro mole;
Gonorreia;
Higor Ramalho
Micobacteriose;
62. AZITROMICINA
Introdução
Forma Endovenosa:
PAC Grave;
DIP;
7 a 10 dias;
500 mg/dia;
10 mg/kg/dia;
Higor Ramalho
63. AZITROMICINA
Introdução
Superior a Eritromicina em tolerância e efeitos e efeitos
adversos;
Principais efeitos colaterais:
Diarreia (6%), dor e cólica abdominal (2,5%),
nauséas (2%), vômitos, flatulência, colite
pseudomembranosa, dor torácica, palpitação,
reação alérgica, angioedema, urticária, cefaléia,
tonteira, vertigem, entre outros;
Higor Ramalho
64. AZITROMICINA
Introdução
Apresentação:
Cápsulas de 500 mg;
Cápsulas de 250 mg;
Suspensão 200 mg/5ml
EV por infusão lenta;
Preço unitário:
Suspensão R$ 8,80 a 12,50;
Higor Ramalho
Comprimido 500 mg R$ 6,00 a 8,00;
66. ROXITROMICINA
Introdução
Vatagens sobre a Eritromicina:
1/5 da dose, 4 vezes maior concentração sérica;
Meia vida de 13h;
Carlos Bronzeado
67. ROXITROMICINA
Introdução
Eficácia comprovada
Pneumonias por chlamydia e mycoplasma;
Infecções urinárias por chlamydia e ureaplasma;
Toxoplasma;
Mycobacterium avium intracelullare;
Carlos Bronzeado
69. TETRACICLINA
Introdução
Clortetraciclina (protótipo da classe): 1948;
Origem variada (sintética, orgânica);
Conhecidos como de “amplo espectro”;
Não possuem atividade anti fúngica, nem contra
pseudomonas;
Carlos Bronzeado
71. TETRACICLINA
Introdução
Uso sistêmico:
Demeclociclina, Tetraciclina, oxitetraciclina,
minociclina e doxiciclina;
Oftálmológicas:
Clortetraciclina e oxitetraciclina;
Carlos Bronzeado
72. TETRACICLINA
Introdução
Sensibilidade Bacteriana
Gram + são mais sensíveis que os Gram –;
Resistência das cepas depende da região;
Neisseiria gonorrhoeae: não mais sensível;
Ação contra riquitérias;
Carlos Bronzeado
Boa ação contra epiroquetas;
Aeróbios e anaeróbios;
73. TETRACICLINA
Resistência Bacteriana
Mecanismos de resistência:
Diminuição do acúmulo de tetraciclina (alteração no
influxo ou via de efluxo);
Proteína de proteção ribossômica;
Inativação enzimática;
Carlos Bronzeado
A resistência cruzada entre tetraciclinas dependerá do
mecanismo de resistência atuante;
74. TETRACICLINA
Farmacocinética
Absorção:
Incompleta;
Porcentagem não absorvida aumenta com a dose
Principalmente no estômago e a delgado proximal
Reduz: lacticineos, Al(OH)3, sais de Ca, Mg e Fe
Distribuição
Difunde-se em todos os tecidos;
Carlos Bronzeado
Acumula-se no fígado, baço e medula óssea;
Presente em líquidos e secreções corporais;
75. TETRACICLINA
Farmacocinética
Excreção:
Renal (principal, excessão: doxiciclina);
Presente na bile;
Quanto maior a meia vida, excreção fecal aumenta;
Podem causar desconforto gástrico, nauseas e
Carlos Bronzeado
vômitos;
Ingerir 2h antes ou 2h depois das refeições;
76. TETRACICLINA
Uso Terapêutico
Riquetioses (Rickettsia): Febre maculosa das
montanhas rochosas, tifo epidêmico, tifo rual…;
Infecções por micoplasmas, clamídia, tracoma, DSTs,
antraz;
Brucelose, Cólera e Tularemia;
Carlos Bronzeado
77. TETRACICLINA
Efeitos Colaterais
Gastrointestinais: queimação, desconforto, náuseas,
vômitos e diarréia;
Reações de fotossensibilidade;
Toxicidade hepática e renal;
Carlos Bronzeado
Acastanhamento dos dentes das crianças;
81. DOXICICLINA
Introdução
Tetraciclina semi-sintética, criada em 1962;
Tetraciclinas de “segunda geração” ou ação lenta;
Meia-vida: 18 horas;
93% de ligação à proteína plasmática;
5 vezes mais hidrossolúvel que as outras tetraciclinas;
Gabriela Toscano
82. DOXICICLINA
Introdução
Alcança altas taxas de concentração na bile, seios da
face, secreção brônquica, órgão genitais femininos e
próstata, junto com a minociclina;
Propriedade de penetração no parênquima renal;
Eliminação principal através das fezes, na sua forma
inativada (65%);
Não utilizar em pacientes com insuficiência renal,
Gabriela Toscano
hepatopatia, menores de 8 anos e gestantes;
83. DOXICICLINA
Introdução
Absorção menos prejudicada ao ser ingerida com
cálcio e antiácidos;
Dose: 100 mg de 12/12 horas ou 5 mg/kg/dia;
Reações adversas: Distúrbios vestibulares;
Tonturas, vestigens, náuseas e vômitos, principalmente
com doses acima de 100 mg;
Gabriela Toscano
85. MINOCICLINA
Introdução
Tetraciclina semi-sintética, criada em 1966;
Tetraciclinas de “segunda geração” ou ação lenta;
Meia-vida: 15-20 horas;
76% de ligação à proteína plasmática; alcance do
cordão umbilical e líquido amniótico;
5 vezes mais lipossolúvel que as outras tetraciclinas
Gabriela Toscano
em ph fisiológico, facilitando sua penetração nos
tecidos;
86. MINOCICLINA
Introdução
Alcança altas taxas de concentração na bile, seios da
face, secreção brônquica, órgão genitais femininos e
próstata, assim como a doxiciclina;
Altas concentrações na vesícula biliar, intestino
delgado, intestino grosso e amigdalas palatinas;
80% da sua dosagem é absorvida no tubo digestivo;
Absorção menos prejudicada ao ser ingerida com
Gabriela Toscano
cálcio e antiácidos;
87. MINOCICLINA
Introdução
Alimentos potencializam sua absorção;
Apenas 10% eliminado através da urina; grande parte
sobre metabolização hepática,; presença de outra
forma de eliminação ainda não desvendada;
Dose: 100 mg de 12/12 horas ou 4 mg/kg/dia;
Reações adversas: Distúrbios vestibulares;
Gabriela Toscano
Tonturas, vestigens, náuseas e vômitos, principalmente
com doses acima de 100 mg;
90. TIGECICLINA
Introdução
Única representante do grupo das glicilciclinas;
Estruturalmente similar às Tetraciclinas;
Esqueleto central de quatro anéis carboxílicos,
derivando diretamente da Minociclina;
A substituição na posição D-9 lhe confere um amplo
espectro de atividade;
Gustavo Pires
91. TIGECICLINA
Mecanismo de ação
Inibe a síntese protéica por união à subunidade do
ribossomo bacteriano 30S e é bacteriostático;
Não é afetada pelos dois principais mecanismos de
resistência às tetraciclinas:
Proteção ribossômica;
Efluxo;
Gustavo Pires
92. TIGECICLINA
Administração
Disponível somente para uso endovenoso;
Administra-se em infusão intravenosa lenta, diluída em
solução salina a 0.9% de 100ml;
Não necessita ajustar dose em caso de insuficiência
renal ou hepática;
Gustavo Pires
Só indicado em idade adulta;
93. TIGECICLINA
Administração
Excelente distribuição tecidual;
Concentrações mais altas: bexiga, pulmão, cólon,
baço e rim;
Eliminada predominantemente pelas vias biliares em
sua forma ativa;
Cerca de 30% são eliminados pelos rins;
Gustavo Pires
94. TIGECICLINA
Indicações
Aprovada pela ANVISA para o tratamento de infecções
complicadas de partes moles e intra-abdominais;
Cocos gram-positivos (incluindo MRSA, enterococos
resistentes à vancomicina e estreptococos resistentes
às penicilinas ou cefalosporinas);
Bacilos gram-negativos (exceto P. aeruginosa e
Gustavo Pires
Proteus mirabilis);
95. TIGECICLINA
Indicações
Maioria dos anaeróbios de importância clínica;
Maioria das enterobactérias (Klebsiella pneumoniae
produtora de betalactamase de espectro estendido);
Alguns bacilos gram-negativos não fermentadores
(Acinetobacter spp. e Stenotrophomonas maltophilia);
Bactérias anaeróbias (Bacteroides fragilis e Clostridium
Gustavo Pires
difficile);
96. TIGECICLINA
Efeitos colaterais
Náusea e vômitos;
Leves a moderados; Primeiros 2 dias;
Não comumente: diarréia, dor abdominal e cefaléia;
Evitar durante a gravidez e a infância, devido a
possíveis efeitos sobre dentes e ossos;
Gustavo Pires
97. TIGECICLINA
Referências
http://www.anvisa.gov.br/
Rose W, Rybak M Rose W, Rybak M (2006).
Tigecycline: first of a new class of antimicrobial agents..
26. pp. 1099-110
Gustavo Pires