Este documento resume las propiedades y el perfil clínico del anillo vaginal contraceptivo NuvaRing. En 3 oraciones: Resume que NuvaRing libera etinilestradiol y etonogestrel de forma constante durante 3 semanas, proporcionando una alta efectividad anticonceptiva. Explica que NuvaRing ofrece un patrón de sangrado dirigido y baja incidencia de eventos adversos. Concluye resumiendo que NuvaRing es una opción anticonceptiva segura y bien tolerada.

1. Perfil clínico de
NuvaRing®
Dr. Alfonso Lostaunau C
Gineco-Obstetra

2. Generalidades
• Propiedades Contraceptivas
• Control de ciclo
• Tolerabilidad & Seguridad
• Información adicional
• Aceptabilidad
• Consejería
• Conclusiones
0434006/2

3. Generalidades
• Propiedades Contraceptivas
– Diseño & regimen
– Farmacocinética & farmacodinámica
– Eficacia
• Control de ciclo
• Tolerabilidad & Seguridad
• Información adicional
• Aceptabilidad
• Consejería
• Conclusiones
0434006/3

4. NuvaRing
Diseño, composición y uso
• 1 anillo por ciclo
• Régimen
– 3 semanas de uso
– 1 semana libre de anillo
• Liberación diaria
– 15 µg Etinil estradiol
– 120 µg Etonogestrel
0434006/4

5. NuvaRing
Diseño & Composición
0434006/5

6. Anatomía de la vagina
0434006/6
Te Linde’s Operative Gynecology, Eight Edition,

7. INERVACION DE LA VAGINA
0434006/7
The Ciba Collection of Medical Illustrations, Volume 2, Reproductive System

8. VASCULARIZACIÓN
0434006/8

9. Histología de la pared vaginal
Squamous epithelium
Lamina propria
Capa muscular
Longitudinal lisa
Capa muscular
Circular liso
0434006/9
Capa fibrosa

10. Liberación de hormonas
0434006/10

11. Inserción de NuvaRing
0434006/11

12. Inserción de NuvaRing
0434006/12

13. NuvaRing
Perfil farmacocinético del Etinilestradiol
• 1 ciclo de tratamiento
– NuvaRing (15µg EE / day)
– Parche (20µg EE / day)
– Contraceptivos orales (30µg EE / day)
0434006/13
van den Heuvel et al. Contraception 72 (2005) 168-174

14. NuvaRing
Niveles séricos
2000 Etonogestrel 60
Ethinylestradiol
Ethinylestradiol (pg/mL)
Etonogestrel (pg/mL)
50
1500
40
1000
30
500
20
0
10
-500 0
0 5 10 15 20
Tiempo después de la inserción (días)
0434006/14
Timmer & Mulders, Clin Pharmacokinet, 2000;39:233–42

15. Niveles séricos Etinilestradiol
Datos comparativos: Anillo/ Parche / Píldora
200 Treatment:
Observed
NuvaRing (n=8)
150
EE (pg/mL)
Observed
patch (n=8)
100
(p
Observed
LNG/EE OC (n=8)
50
0
0 5 10 15 20 25
Number of days after first administration
0434006/15
van den Heuvel et al. Contraception 72 (2005) 168-174

16. NuvaRing
Pico de niveles séricos
180 168
160
140
120 108
NuvaRing (15 µg EE)
Cmax 100
(pg / ml) Parche (20 µg EE)
80
Píldora (30 µg EE)
60
37.1
40
20
0
Todas las diferencias fueron estadísticamente
significativas (p < 0.05)
0434006/16
van den Heuvel et al. Contraception 72 (2005) 168-174

17. NuvaRing
Inhibición de la ovulación
200 Estradiol (E2) 10
Progesterone
Progesterone (nmol/L)
160 Follicular diameter 8
Diámetro folicular
E2 (pmol/L)
(mm)
120 6
80 4
40 2
0 0
-7 0 7 14 21
Tiempo (días)
0434006/17
Mulders & Dieben, Fertil Steril, 2001;75:865–70

18. Efficacy – Pooled European Data
All European trials to date
Embarazos Ciclos Indice de Pearl 95% CI
9 24,053 0.49 0.22–
0.22–0.93
0434006/18
Data on file

19. Efficacy – Pooled Data
All trials to date
Embarazos Ciclos Indice de Pearl 95% CI
28 37,977 0.96 0.64–
0.64–1.39
0434006/19
Data on file

20. Overview
• Propiedades Contraceptivas
• Control de ciclo
• Tolerabilidad & Seguridad
• Datos adicionales
• Aceptabilidad
• Consejería
• Conclusiones
0434006/20

21. NuvaRing
Sangrado irregular/manchado
Porcentaje de mujeres (%)
15 (N = 1182)
10
5
4.4%
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Cycle
0434006/21
Roumen et al., Hum Reprod, 2001;16:469–75

22. NuvaRing
Sangrado irregular/ manchado
NuvaRing® (N=512)
Incidencia de sangrado irregular (%)
20
LNG / 30µg EE (N=518)
15
*
10
*
5
0
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
* = p < 0.003 Cycles
0434006/22
Oddsson et al., Hum Reprod 2005; 20:557-562

23. NuvaRing
Sangrado irregular/manchado
NuvaRing® (N=499)
Incidencia de sangrado irregular (%)
20
DRSP / 30µg EE (N=484)
15
10
5
0
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
0434006/23
Milsom et al., manuscript in preparation 2006

24. Control de ciclo
Definición: Patrón de sangrado dirigido
Ring-
Ring-use Ring-
Ring-free week Ring-
Ring-use
1 21 28 Next cycle
0434006/24

25. NuvaRing
Patrón de sangrado dirigido
NuvaRing® (n=512)
100 LNG / 30µg EE (n=518)
90
Incidencia de of intended
80
bleeding pattern (%)
70
60
50
40
30
20
10
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Cycles
Statistically significant differences in all cycles
0434006/25
Oddsson et al., Hum Reprod 2005; 20:557-562

26. NuvaRing
Patrón de sangrado dirigido
NuvaRing® (n=499)
100
Incidencia de patrón de sangrado
DRSP / 30µg EE (n=484)
90
80
70
dirigido (%)
60
50
40
30
20
10
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Cycles
Diferencia en todos los ciclos estadísticamente significativo
0434006/26
Milsom et al. , manuscript in preparation, 2006

27. Características relacionadas al ciclo
- SPM Moderado & severo
NuvaRing® DRSP / 30EE
(N = 499) (N = 484)
Inicio (%) 12.6 14.7
Ciclo 13 (%) 4.5 4.7
0434006/27
Milsom et al., manuscript in preparation, 2006

28. Características relacionadas al ciclo
dismenorrea moderda & severa
NuvaRing® DRSP / 30EE
(N = 499) (N = 484)
Inicio (%) 17.4 19.0
Ciclo 13 (%) 5.9 6.4
0434006/28
Milsom et al., manuscript in preparation, 2006

29. Generalidades
• Propiedades Contraceptivas
• Control de ciclo
• Tolerabilidad & Seguridad
– Peso corporal
– Eventos adversos
– Efectos metabólicos
– Efecto local
– Datos de interacciones
• Datos adicionales
• Aceptabilidad
• Consejería
• Conclusiones
0434006/29

30. NuvaRing
Efecto en el peso corporal
NuvaRing® LNG / 30EE
(N = 512) (N = 518)
Inicio (kg, sd) 61.8 (9.1) 62.0 (9.0)
Ciclo 13 (kg, sd) 62.3 (9.3) 62.4 (9.2)
0434006/30
Oddsson et al. Contraception 2005; 71:176-182

31. NuvaRing
Efecto en el peso corporal
NuvaRing® DRSP / 30EE
(N = 499) (N = 484)
Inicio (kg, sd) 62.4 (8.4) 62.8 (8.1)
Ciclo 13 (kg, sd) 62.7 (8.8) 63.3 (8.5)
0434006/31
Milsom et al., manuscript in preparation, 2006

32. NuvaRing
Efecto en el peso corporal
Cambio promedio desde el inicio (kg)
NuvaRing 30 EE/150 LNG
0.6 (n=121) (n=126)
0.4
0.2
Cycle 3 Cycle 6
0
Cycle 3 Cycle 6
-0.2
-0.4
0434006/32
Bjarnadóttir et al., Am J Obstet Gynecol, 2002;186:389-95

33. Incidencia de eventos adversos
(n=1145)
Eventos Adversos Relacionado a tto. Total
Dolor de cabeza 6.6% 11.8%
Nausea 2.8% 4.5%
Tensión mamaria 1.9% 2.8%
Acne 1.1% 1.6%
0434006/33
Roumen et al., Hum Reprod, 2001;16:469–75

34. Eventos Adversos
1 año de seguimiento,relacionado y no relacionado
al tratamiento
NuvaRing® DRSP / 30EE
(N=499) % (N=484) %
EA 65.1 63.3
- Dolor de cabeza/ migraña 20.0 20.0
- Dolor mamario 3.4 5.2
- Náusea / vómitos 3.2 8.3
- Vaginitis 12.2 6.8
- Relacionado al dispositivo 7.0 0.4
EAS 1.2 2.1
0434006/34
Ahrendt et al., manuscript in preparation, 2006

35. Eventos Adversos
Relacionados a EE : cambiadoras
NuvaRing® DRSP / 30EE
(N=258) % (N=243) %
Dolor de cabeza/ migraña17.8
17.8 18.0
Dolor mamario 1.6 3.3
Náusea / vómitos 3.5 7.4
0434006/35
Ahrendt et al., manuscript in preparation 2006

36. Incidencia de eventos adversos locales
(n=1145)
Evento adverso Relacionado a tto. Total
Descarga Vaginal 5.3% 5.9%
Vaginitis 5.0% 13.7%
Eventos relacionados al 3.8% 4.1%
anillo
Incomomidad Vaginal 2.2% 2.4%
0434006/36
Roumen et al., Hum Reprod, 2001;16:469–75

37. NuvaRing
Efecto en la composición corporal
• Analizado:
– Masa magra (kg)
– Masa grasa (kg)
– Masa de cuerpo celular (kg)
– Masa Extra celular (kg)
– Agua corporal Total (L)
– Agua Intra-celular (L)
– Agua Extra-celular (L)
Conclusión:
• No se observaron diferencias
– inicio vs Final
0434006/37
– Grupo comparativo Milsom et al., manuscript in preparation, 2006

38. Tracto reproductivo femenino AEs (%)
NuvaRing® LNG / 30EE
(N = 512) (N = 518)
Vaginitis 10.5 4.6
Leucorrea 5.1 2.3
Dismenorrea 4.5 2.9
Dolor mamario 3.3 2.1
Dolor abdominal 3.3 2.5
Tensión Premenstrual 0.8 0.6
0434006/38
Oddsson et al. Contraception 2005; 71:176-182

39. NuvaRing
Efecto en hemostasis: pro-coagulación
NuvaRing® (N=44)
LNG / 30 µg EE (N=43)
40
Mediana % cambio desde el inicio
30
20
10 *
0
-10
-20 Fibrinógeno Factor VII Fragmento 1 + 2 TAT complejo
* = p< 0.0001
0434006/39
Magnusdottir et al., Contraception 2004;69:461-7

40. NuvaRing
Efecto en hemostasis: anti-coagulación
NuvaRing® (N=44)
LNG / 30 µg EE (N=43)
Mediana % cambio desde el inicio
30
20
10
0
-10
AT III Proteina C Proteina S
0434006/40
Magnusdottir et al., Contraception 2004;69:461-7

41. NuvaRing
Efect en hemostasis: Pro-fibrinólisis
NuvaRing® (N=44)
LNG / 30 µg EE (N=43)
Mediana % cambio desde inicio
70
60
después de 6 ciclos
50
40
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
Plasminógeno T-PA PAP complejo
0434006/41
Magnusdottir et al., Contraception 2004;69:461-7

42. NuvaRing
Efecto en hemostasis: anti-fibrinolisis y
turnover de fibrina
NuvaRing® (N=44)
LNG / 30 µg EE (N=43)
Mediana % cambio desde inicio
70
60
50
40
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
PAI-1 D-dimer FbDP
0434006/42
Magnusdottir et al., Contraception 2004;69:461-7

43. NuvaRing
Efecto en metabolismo de lípidos after 6 cycles (2)
NuvaRing® (N=40)
LNG / 30 µg EE (N=43)
175 *
Cambio promedio desde inicio (%)
150
125
100
*
75
50
25 *
0
-25
Apo A-1 Apo B Lipo (a) SHBG CBG
* = p ≤ 0.0023
0434006/43
Tuppurainen et al., Contraception 2004;69:389-94

44. NuvaRing
Densidad mineral ósea (BMD)
• Grupo NuvaRing (N=93) comparado con grupo control
(N=34)
• 2 años de seguimiento
• Absorciometría de energía dual de Rayos X (DEXA)
• Sin cambios clinicamente relevantes en DMO en grupo
NuvaRing.
• Incremento en DMO en grupo control (p=<0.0001)
• Sin diferencias clínicamente relevantes entre grupos
Conclusión
• Dos años de uso NuvaRing sin efecto en DMO.
0434006/44
Massai et al., Human Reproduction 20: 2764 – 2768, 2005

45. NuvaRing
Efecto local
N = 58 Mejorados
13 ciclos de tratamiento Sin cambio
100
90 Peor
80
70
% de mujeres
60
50
40
30
20
10
0
Colposcopia mancha Pap Nugent score
0434006/45
Archer et al., Fertil Steril 2002;S25:O-65

46. NuvaRing
Co-medicación vaginal
• Co-medicación espermicida
– Estudio abierto, cruzado incluyendo uso de
Nonoxynol-9 (N=12)
– Sin cambio en AUC de ENG y EE
• Co-medicación antimicótica
– Dosis única miconazole nitrato (1,200 mg)
– Niveles de ENG y EE incrementados.
• Co-medicación antimicótica
– Multiple dosis de miconazole nitrato capsula o
crema (3 dosis de 200 mg en día 8, día 9 y día 10)
– Niveles incrementados ENG y EE.
Conclusión
• No reducción de eficacia esperada.
0434006/46
Haring et al., Contraception 2003;67:271-2
Verhoeven et al., Contraception 2004;69:129-132

47. Aceptabilidad de uso NuvaRing
Fácil inserción y remoción
100
siempre/Frecuentemente
Proporción de usuarias (%)
75 Ocasionalmente
Nunca/rara vez
50
25
0
Fácil inserción Fácil remoción
0434006/47
Dieben et al., Obstet Gynecol, 2002;100:585–93

48. Satisfacción de uso con NuvaRing
(Muy) insatisfecha
Neutral
(Muy) satisfecha
100
Proporción usuarias (%)
75
50
25
0
Cycle 3 Cycle 6 Cycle 13
0434006/48
Dieben et al., Obstet Gynecol, 2002;100:585–93

49. Razones para gustar NuvaRing
Las tres respuestas más comunes fueron:
• No tienes que recordar nada (43%)
• Fácil de usar (28%)
• Método efectivo (10%)
0434006/49
Novák et al., Contraception 2003;67:187-194

50. Pueden las mujeres recomendar
NuvaRing a otras?
100 (Muy) de acuerdo
Proporción de usuarias (%)
Neutral
75 (Muy) desacuerdo
50
25
0
Mujeres que completaron Mujeres que
el estudio Discontinuaron el estudio
0434006/50
Dieben et al., Obstet Gynecol, 2002;100:585–93

51. Generalidades
• Propiedades contraceptivas
• Control de ciclo
• Tolerabilidad & Seguridad
• Datos adicionales
• Aceptabilidad
• Consejería
• Conclusiones
0434006/51

52. Consejería
- 5 Preguntas frecuentes
• Funciona?
• Se caerá?
• Se siente?
• Mi pareja lo sentirá durante el sexo?
• Puede causar infecciones?
0434006/52

53. Consejejría
- Funciona ?
• Hormonas son liberadas después de la inserción
• Alta vascularización alrededor de la vagina
• Mucosa vaginal extremadamente absorvente.
• Inhibe la ovulación como la píldora
• Tan eficaz como la píldora
0434006/53

54. Consejería
- se caerá?
• Vagina es órgano curvo
• Vagina es espacio cerrado
• NuvaRing es flexible y se adaptará a la
vagina.
• Los pliegues de la vagina proveen soporte y
distensabilidad
0434006/54

55. Consejería
- Se siente?
• La primera parte de la vagina es muy
sensible.
• La parte más profunda de la vagina tiene
menos terminaciones nerviosas.
0434006/55

56. Consejería
- Mi pareja lo sentirá durante el sexo?
• NuvaRing es suave y flexible
• Información clínica muestra que la mayoría de
hombres no lo sienten.
• Si lo sienten, la mayoría no se incomodan.
• Algunas parejas lo encuentran estimulante.
0434006/56
Guida M et al. Hum Reprod 2005;20(4):1100-1106.

57. Consejería
- Puede causar infecciones?
• Epitelio vaginal tiene un rápido turnover
• Lactobacillo mantiene ambiente saludable
• Células de Langerhans de protección vaginal
• EVA (plástico del cual NuvaRing está hecho)
inercia comprobada
• Superficie de NuvaRing inalterable después de
un mes de uso.
0434006/57
Veres S. et al., Obstet Gynecol 104: 555-563, 2004.

58. NuvaRing
Perfil clínico
• Administración conveniente una vez al mes
• Método confiable
• Seguro
• Mínima dosis EE en combinación
• Baja incidencia de eventos adversos
• Control de ciclo superior
• No interacción con amoxicilina o doxiciclina
• Efecto neutral en el peso corporal
• Alta aceptabilidad de usuaria
0434006/58

59. NuvaRing
Beneficios para las mujeres
• Conveniencia de una vez al mes
• Tan confiable como la píldora
• Fácil de usar
• Baja probabilidad de olvido
• Dosis baja
• Efecto neutral en el peso corporal
• Discreto
0434006/59

60. MUCHAS GRACIAS
0434006/60