1. FACTORES
CARCINOGENÉTICOS:
QUÍMICOS, RADIACIONES,
VIRUS

2. INTRODUCCIÓN
 La carcinogénesis estudia las causas y el
proceso de transformación de la célula
normal en célula neoplásica.
 El cáncer es el resultado final de un
complejo proceso en el que participan uno
o generalmente varios carcinógenos.
 Llamamos carcinógeno a todo elemento
asociado a un riesgo aumentado de
desarrollo de cáncer.
 Donde actúa un carcinógeno se produce:
 Incremento de la incidencia del cáncer.
 Acortamiento del tiempo de latencia.

3.  La carcinogénesis unifactorial es la
producida por un solo carcinógeno. Es
rara.
 La carcinogénesis multifactorial puede
ser:
 Sincarcinogénesis: producida por 2 ó más
carcinógenos que se potencian entre sí, aún
actuando cada uno de ellos a dosis
subcarcinogenéticas.
 Cocarcinogénesis: es combinada entre un
carcinógeno que actúa a dosis
subcarcinogénica -agente iniciador- y un
agente que por sí sólo es incapaz de producir
una transformación neoplásica.
 Pluricarcinogénesis: es debida a múltiples
carcinógenos que actúan a dosis

4.  Gran número de agentes causan daño genético
e inducen transformación celular neoplásica.
 Incluyen:
 Carcinógenos químicos.
 Energía radiante.
 Virus oncogénicos.
 Se estima que si se excluye el cáncer de piel
relacionado a la exposición a la radiación
ultravioleta, entre un 75% y un 80% de los
cánceres humanos están relacionados con la
exposición a carcinógenos químicos, hasta un
15 % con virus oncogénicos y un 3% con
radiaciones. El 7% restante de tumores son
debidos a factores hereditarios, inmunitarios u
otros.

9.  La IARC (Internacional Agency for Research on
Cancer), dependiente de la Organización Mundial de
la Salud, es la encargada de analizar las evidencias
epidemiológicas y experimentales que llevan a
declarar a una sustancia como carcinógeno,
clasificando a éstas dentro de cinco grupos:
 • Grupo 1: carcinógeno probado.
 • Grupo 2 A: carcinógeno probable.
 • Grupo 2 B: carcinógeno posible.
 • Grupo 3: no clasificable como carcinógeno en humanos.
 • Grupo 4: probablemente no carcinógeno.

10. CARCINOGÉNESIS QUÍMICA
 En 1775 Sir Percival Pott descubrió la carcinogénesis
química al atribuir la elevada incidencia de cáncer en
escroto de los deshollinadores de Londres a la
exposición a productos de combustión de carbón. La
obligación de bañarse a los empleados de algunas
compañías de deshollinadores, produjo una práctica
desaparición de este tipo de cáncer.
 Hasta 1915 no se consiguió un cáncer experimental
utilizando carcinógenos químicos.
 Fueron Yamagiwa e Ichikawa los que, pincelando la
oreja de un conejo con alquitrán cada dos o tres días
durante un año, indujeron un cáncer de la piel.
 Kennaway y col identificaron como agente carcinógeno
del alquitrán el dibenzatraceno, un hidrocarburo
aromático policíclico.

11.  La transformación neoplásica por
sustancias químicas es un proceso
dinámico de múltiples pasos. Se puede
dividir ampliamente en dos estadios:
 INICIACIÓN: inducción de ciertos cambios
irreversibles (mutaciones) en el genoma de
las células. Las células iniciadas no son
células transformadas; no tienen autonomía
de crecimiento o características fenotípicas
únicas. En comparación con las células
normales, dan origen a tumores cuando son
estimuladas apropiadamente por agentes
promotores.

12.  PROMOCIÓN: proceso de inducción tumoral
en células previamente iniciadas por
sustancias químicas (promotores). El efecto
de los promotores es relativamente corto y
reversible; no afecta el DNA y son no
tumorigénicos por sí mismos.

13.  La carcinogénesis química se rige por una serie
de principios básicos que le son específicos.
Los más importantes son:
 La carcinogénesis química es dosis-dependiente.
 Repetidas pequeñas dosis de carcinógeno tiene
efectos acumulativos.
 Muchos carcinógenos químicos son también
citotóxicos cuando se administran a grandes dosis.
 Los carcinógenos requieren prolongados períodos de
tiempo (tiempo de latencia) antes de que se
desarrolle un tumor.
 La carcinogénesis química suele ser un proceso
multicausal en el que participan dos tipos de
carcinógenos: los agentes iniciadores y los agentes
promotores.

14.  Los iniciadores suelen producir alteraciones
irreversibles en el DNA de las células, que se
transmiten en la división celular a las células hijas
y son las responsables del inicio del proceso de
transformación neoplásica.
 Los promotores facilitan el desarrollo del tumor,
siempre y cuando el proceso haya sido iniciado
por los agentes iniciadores.
 La acción iniciadora es acumulativa e irreversible,
mientras que la promotora no.
 La acción de los iniciadores puede permanecer
silente durante mucho tiempo hasta que
intervenga un promotor.
 Los promotores no son mutágenos y suelen actuar
incrementando la proliferación celular.
 Algunos carcinógenos pueden ser, al mismo
tiempo, iniciadores y promotores (carcinógenos
completos).

16.  Mecanismos de Iniciación: la mayoría de químicos son
referidos como procarcinógenos ya que requieren
activación metabólica in vivo para producir carcinógenos.
Sólo unos pocos agentes alquilantes y acilantes son
carcinógenos de acción directa. La activación de
procarcinógenos en la mayoría de los casos depende de
oxigenasas microsomales citocromo P450.
 Promoción de Carcinogénesis: la expresión de un evento
mutagénico inicial en la mayoría de casos requiere
exposición subsecuente a promotores (hormonas,
drogas, fenoles y esteres de forbol). Los promotores
están involucrados en expansión clonal y diferenciación
aberrante de células iniciadas.

18.  La proliferación celular potencia la carcinogénesis. Las
células que tienen mayor índice de proliferación son las más
susceptibles a la acción de los agentes carcinógenos.
 Muchos carcinógenos actúan como carcinógenos remotos o
indirectos.
 Todos los carcinógenos químicos son electrofílicos y se
conjugan covalentemente con residuos nucleófilos en el
DNA, RNA y proteínas celulares.
 Muchos carcinógenos pueden actuar sinérgicamente,
facilitando mutuamente su acción o aumentando la
susceptibilidad a agentes promotores.
 Múltiples factores genéticos y ambientales como la edad,
sexo, especie humana, estado nutricional u hormonal o la
acción de otros fármacos puede modificar (aumentar o
disminuir) el efecto de un agente carcinogénico, al alterar su
metabolismo.

19.  Los efectos iniciales producidos por los
carcinógenos químicos son causa de alteraciones
de:
 Replicación: el carcinógeno se une al DNA y se
sintetizan cadenas anormales de DNA.
 Transcripción: se produce una inhibición precoz de la
síntesis de RNA.
 Traducción: se produce una inhibición de la síntesis
proteica con degranulación del RER y desagregación
de los polisomas.
 Regulación: producen un bloqueo enzimático debido a
la alteración del DNA, RNA e inhibición de la síntesis
proteica.

22.  La publicación IARC incluye la siguiente
cantidad de sustancias y procesos para
cada categoría:
 Grupo 1 : 50
 Grupo 2A: 37
 Grupo 2B: 159
 Grupo 3 : 381
 Grupo 4 : 1
 A continuación se presentan las
sustancias y procesos incluidos en el
Grupo 1 y en el Grupo 2A.

23.  Grupo 1: Agentes y procesos que son carcinogénicos para el
hombre
 Aceite para cortes de metales
 Aceites minerales, sin tratamiento o medianamente
tratados
 Aflatoxinas
 Alcohol isopropilo, manufactura de
 Aluminio, producci6n de
 4-aminobifenilo
 Anticonceptivos orales, combinados o secuenciales
 Arsenico y ciertos compuestos arsenicales
 Asbesto
 Auramina, manufactura de
 Azatioprina
 Benceno
 Bencidina
 Betel masticado con tabaco
 Bis(c1orometil)bter y clorometil metil 6ter (grado tbcnico)
 N,N-Bis(2-cloroeti1)-2-naftilamina (Clornafazina)
 1,4-butanediol dimetanosulfonato (Mileran)

24.  Botas y zapatos, manufactura y reparaci6n de (ciertas
ocupaciones)
 Carb6n, alquitranes del
 Carb6n, gasificaci6n del
 Caucho, industria del (ciertas ocupaciones)
 Ciclofosfamida
 Clorambucil
 Cloruro de vinilo
 Coque, produccibn de
 1-(2-cloroetil)-3-(4-metilciclohexil)-1-
nitrosourea(metil-CCNU)
 Cromo y ciertos compuestos de cromo hexavalente
 Dietilestilbestrol
 Erioni ta
 Estr6genos, terapia de remplazo con
 Estr6genos no esteroidales
 Estr6genos esteroidales
 Fenacetina (mezclas analgesicas)

25.  Gas mostaza
 Hematita, minerla subterrinea de (exposici6n al rad6n)
 Hierro y fundicidn del acero
 Hollines, alquitranes,
 Magenta, manufactura de
 Muebles, manufactura de
 ~elfalhn
 8-metoxipsoralkn (Metoxsalkn) m8s radiaci6n ultravioleta
 MOPP (terapia combinada con mostaza nitrogenada,
vincristina, procarbazina y
 prednisona) y otras quimioterapias combinadas incluyendo
agentes alquilantes
 2-naftilamina
 Niquel y ciertos compuestos del nlquel
 Tabaco, productos de (no fumantes)
 Tabaco, humo del
 Talco conteniendo fibras asbestiformes
 Treosulfan

26.  Grupo 2A: Agentes y procesos que probablemente son
carcinogénicos para el hombre (evidencia suficiente en
animales)
 Acrilonitrilo
 Adriamicina
 Bencidina, colorantes a base de
 Benzo(a1fa)antraceno
 Benzo(a1fa)pireno
 Berilio y compuestos del berilio
 Biscloroetil nltrosourea (BCNU)
 Bromuro de vinilo
 Cadmio y compuestos del cadmio
 1-(2-cloroeti1)-3-ciclohexil-1-nitrosourea (CCNU)
 Cisplatin
 Creosota
 Dibenzola.h)antraceno
 Dietilsulfato
 Difenilos policlorados
 Dimetilcarbamoil cloruro

27.  Dimetilsulfato
 Epiclorhidrina
 Esteroides androgénicos (anabólicos)
 Estireno, 6xido de
 Etileno dibromuro
 Etileno, 6xido de
 N-etil-N-nitrosourea
 Fenacetina
 Formaldehido
 5-metoxipsoralbn
 4,4'-metilen bis(2-cloroanilina) (MOCA)
 N-metil-W-nitro-N-nitrosoguanidina (MNNG)
 N-metil-N-nitrosourea
 Mostaza nitrogenada
 N-nitrosodietilamina
 N-nitrosodimetilamina
 Procarbacina hidrocloruro
 Propileno, 6xido de
 Silica, cristalina
 Tris(1-aziridinil) fosfina sulfuro (Tiotepa)
 Tris(2,3-dibromopropil) fosfato

28. FASES DE ESQUEMA DE DESARROLLO CÓMO ACTUAN LOS
DESARROLLO TUMORAL ALIMENTOS
TUMORAL
Como carcinógeno.
Fase de inicio
Como transportador de
carcinógenos.
Como productor de
carcinógeno.
Fase de promoción Como promotores del
Crecimiento de células crecimiento de células. Los
tumorales. lípidos son los más estudiados
en este aspecto.
Fase de regulación y
expresión oncogénica Proporcionan energía y
Las células alteran los nutrientes a las células
tejidos y crecen fuera de tumorales.
los controles biológicos.

29.  En la fase de inicio
 1.- Alimentos que contienen elementos
potencialmente carcinógenos. Es decir, alimentos que
pueden alterar la información genética y alterar las
células. En este grupo se encuentran:
 En alimentos naturales (sin determinar) En alimentos
manipulados (ahumados, barbacoas…) En alimentos
contaminados (aflatoxinas)
 2.- Alimentos que se ingieren y que en el proceso de
la digestión producen tóxicos cancerígenos. En
muchos casos se puede reducir o incluso eliminar
esta situación, gracias a algunas vitaminas y
minerales.
 Los nitratos y nitritos (no carcinógenos) se
convierten en nitrosaminas (carcinógenos) Algunos
compuestos del metabolismo de esteroles y ácidos
biliares Productos del metabolismo de las grasas

30.  3.- Alimentos que actúan como transportadores de
cancerígenos. Tienen la capacidad de acercar a
las células elementos que pueden ser
perjudiciales. Otros actúan como cofactores, es
decir, se unen a elementos que existen en el
organismo y el compuesto que se produce es el
que puede ser potencialmente cancerígeno.
 De esta forma parece que actúan: Las bacterias
de colon, que transportan sustancias a través de
la membrana del intestino Elevado contenido
intestinal y/o aumento del tiempo de tránsito
gastrointestinal, en ambos casos se favorece (por
mayor superficie o por mayor tiempo) la
posibilidad de transporte a través de las
membranas intestinales Sistemas enzimáticos
alterados (cofactores) Antioxidantes que captan
los radicales libres (cofactores)

31.  En la fase de promoción
 4.- Situaciones que son utilizadas por las células
tumorales para favorecer su crecimiento y
multiplicación.
 Deficiencias de vitamina A y beta carotenos
Niveles anómalos de estrógenos
 Fase de regulación y expresión del tumor
 5.- Los alimentos proporcionan energía y
nutrientes a todas las células del organismo,
incluso a las tumorales. Parece demostrado que
en esta fase del crecimiento tumoral es la grasa el
principio inmediato más y mejor utilizado por las
células tumorales.
 También cuando se lanzan teorías sobre los
efectos beneficiosos de algunos alimentos se
hace sobre las mismas hipótesis.

32. CARCINOGÉNESIS VIRAL Y
MICROBIANA
 Variedad de virus DNA y RNA causan cáncer en
animales y algunos están implicados en cáncer
en humanos.
 Los virus son los únicos agentes infecciosos con
capacidad oncogénica, si exceptuamos el
parásito “Schistosoma haematobium”
relacionado con el carcinoma de vejiga urinaria,
el trematodo “Clonorchis sinensis”, relacionado
con carcinomas de vías biliares y la bacteria
“Helicobacter pylori” con linfomas y cáncer
gástricos.

33.  Cuando un virus penetra en una célula, se
pueden dar las siguientes posibilidades:
 Que se produzca una infección latente abortiva;
 Que el virus se replique indefinidamente hasta
producir citólisis; se dice entonces que la célula es
permisiva y que la infección es productiva;
 Que el virus se integre en el genoma de la célula,
pudiendo causar transformación neoplásica; la célula
es no permisiva y la infección no productiva.
 El que la penetración del virus en una célula o
en un organismo produzca o no transformación
neoplásica, depende del tipo celular,
suceptibilidad, resistencia, edad del huésped,
dosis, vía de penetración y si ha habido
exposición previa al virus.

35.  VIRUS DNA :
 Virus Papiloma humano (HPV).
 Virus Epstein-Barr (EBV).
 Virus Hepatitis B (HBV).

36.  VIRUS PAPILOMA HUMANO
 Aproximadamente 200 genotipos diferentes.
 Algunos causan papilomas escamosos benignos
(verrugas).
 Los cánceres de células escamosas del cuello uterino
contienen los tipos HPV 16 y 18 en más del 90% de
casos.
 Las verrugas genitales con bajo potencial maligno
son causadas por distintos tipos de HPV (bajo riesgo:
6, 11).
 Análisis moleculares de carcinomas cervicales
asociados a HPV revelan integración clonal de los
genomas virales en el DNA de las células del
hospedero.
 Durante la integración, el DNA viral es interrumpido
de manera que conduce a la sobreexpresión de las
proteínas virales E6 y E7. Estas proteínas tienen el
potencial de transformar a las células por unión e
inhibición de las funciones de los productos de los
genes supresores tumorales Rb y p53.

39.  VIRUS EPSTEIN-BARR
 Miembro de la familia de los herpes virus y
asociado con cuatro cánceres en humanos:
 Linfoma Burkitt.
 Cáncer nasofaríngeo.
 Linfomas de células B (pacientes inmunosuprimidos,
especialmente con SIDA).
 Algunas formas de enfermedad de Hodgkin.
 LINFOMA BURKITT
 Tumor de linfocitos B, asociado a traslocación
t(8;14).
 Endémico en ciertas partes de África.

41.  VIRUS HEPATITIS B
 Asociación con cáncer de hígado en diversas
partes del mundo.
 Mecanismos:
 Injuria hepatocelular e hiperplasia regenerativa, el grupo
de células mitóticamente activas es sujeto de
mutaciones por agentes ambientales tales como
aflatoxinas.
 Codifica un elemento regulador llamado HBx, que
parece causar activación transcripcional de varios
protooncogenes.
 Proteína HBx se une a la p53 y puede inactivarla.
 Virus Hepatitis C.

42.  VIRUS RNA ONCOGÉNICOS
 Sólo un retrovirus humano: Virus Linfotrópico de células T
humano (HTLV-1), está firmemente implicado en
carcinogénesis.
 Este virus tiene un fuerte tropismo por células T CD4+ y
causa leucemia/linfoma de estos linfocitos.
 Leucemia/linfoma asociado a HTLV-1es endémico en
partes de Japón y el Caribe.
 El DNA proviral HTLV-1 es detectado en DNA de células T
leucémicas.
 El genoma del HTLV-1 contiene un único segmento referido
como región tax. Las proteínas codificadas por este gen
activan la transcripción del factor de crecimiento de células
T IL-12 y su receptor IL-12R. El resultado es la expansión
policlonal de células T con riesgo incrementado de
desarrollar mutaciones adicionales para dar origen
eventualmente a un tumor de células T monoclonal.

43.  HELICOBACTER PYLORI
 Ligado a úlcera péptica, linfoma gástrico y
carcinoma.
 Infección crónica con H.pylori induce células T
reactivas a H.pylori que pueden causar
proliferación policlonal de poblaciones de células B
vía secreción de citoquinas.
 Estas células B dependientes de células T
eventualmente se vuelven monoclonales e
independientes de T, por mutaciones
acumulativas.
 El tumor resultante es llamado Linfoma de la zona
marginal MALTOMA.
 Antes de volverse independientes de células T, la
proliferación de células B responde el tratamiento
antibiótico.

44. CARCINOGÉNESIS POR
RADIACIÓN
 La energía radiante de los rayos UV y las
radiaciones ionizantes pueden causar
cáncer.
 RAYOS ULTRAVIOLETA: la radiación UV
natural, especialmente A y B, derivadas
del sol, pueden causar cáncer de piel.
Los dos mecanismos generales
involucrados en la inducción de cáncer
por radiación UV son.
 Daño del DNA: formación de dímeros de
pirimidina.
 Inmunosupresión.

45.  RADIACIÓN IONIZANTE: Las radiaciones
particuladas y electromagnéticas son
carcinogénicas. Evidencias son:
 Mineros expuestos a sustancias
radioactivas >>>riesgo de cáncer de
pulmón.
 Incidencia de ciertos tipos de leucemia en
sobrevivientes de bombas atómicas en
Japón.
 Radiación terapéutica en cuello >>>
cáncer de tiroides.

46.  La capacidad de las radiaciones
ionizantes para inducir cáncer está en su
habilidad para producir mutaciones. Ya
sea por un efecto directo de la energía
radiante o un efecto indirecto mediante la
generación de radicales libres de oxígeno.
 Las radiaciones particuladas (partículas α
y neutrones) son más carcinogénicas que
las radiaciones electromagnéticas (rayos
X, rayos gamma).

47.  Cualquier tipo de radiación inonizante
(rayos X, rayos gamma, partículas alfa y
beta, protones y neutrones) es
carcinogénica. Esta potencialidad
carcinogénica varía según los tipos de
radiación y la susceptibilidad de los
tejidos. Las radiaciones ionizantes
pueden inducir la formación de cualquier
neoplasia.
 A altas dosis la radiación es necrosante,
por lo que pierde gran parte de su
capacidad carcinogenética.

48.  A dosis medias o pequeñas, la radiación de alta
energía (partículas alfa, protones y neutrones)
aumenta su poder carcinogenético con la dosis.
El número de exposiciones no influye en el
poder carcinogenético de este tipo de radiación.
Ejm.: el thorotrast, que es una sustancia
introducida en 1928 como contraste radiográfico
y aplicado durante unos años en angiografías y
espleno-portografías. Se acumula en las células
del sistema retículo-endotelial, especialmente
células de Kupffer del hígado y células de los
sinusoides esplénicos, desde donde liberan
partículas alfa y desarrollan tumores,
principalmente hepáticos (angiosarcomas,
hepatocarcinomas o colangiocarcinomas),
después de prolongados períodos de latencia.

49.  Las radiaciones ionizantes de baja energía
(rayos X, rayos gamma) producen tumores en
relación directa con la dosis. Sin embargo, la
administración de una misma dosis en múltiples
exposiciones espaciadas por el tiempo
disminuye su poder carcinogenético.
 El hecho comprobado de que las radiaciones
producen mutaciones, aberraciones
cromosómicas y alteraciones genéticas permite
suponer que cualquiera de estos efectos
pudiera ser el mecanismo directo de la
transformación neoplásica. Sin embargo, no se
conocen bien los mecanismos a través de los
cuales la susceptibilidad a la radiación depende
de otros factores, tales como sexo, edad,
reactividad inmunológica y balance hormonal.