AINEs y riesgo
cardiovascular
   Dr. Alejandro Paredes C.
  Becado 2º Medicina Interna
     Rotación Cardiología

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Hoja de ruta…
   Introducción
   Definición
   Generalidades
   AINEs e HTA
   AINEs y riesgo CV
       AINEs no sel...
Introducción
Introducción
   Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la principal
    causa de muerte en países industrializados y...
Factores de riesgo
   Tabaquismo                     Ingestión OH excesiva
   Obesidad                       Índice ps...
Definición
   AINEs (antiinflamatorios no esteroidales):
    “Constituyen un grupo heterogéneo de compuestos, con
    fre...
Grupo farmacológico       Fármaco prototipo

   Ácidos
    Salicílico                Ácido acetilsalicílico
    Enólicos
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Definición
   Riesgo: Probabilidad de ocurrencia de un
    evento

   Cardiovascular: IAM, ACV, ICC, Arritmias y
    mue...
Generalidades
   Los antiinflamatorios no esteroidales (AINEs), ya sean no
    selectivos o inhibidores de la COX-2 son m...
AINEs e HTA
   Todos los antiinflamatorios no esteroidales en
    dosis suficientes para reducir la inflamación y el dolo...
AINEs e HTA
   Historia de HTA y edad mayor de 65 años implican mayor
    riesgo.
   Aumento de PA con cualquier AINEs (...
AINEs e HTA
   El efecto prohipertensivo probable, implica la inhibición de la
    (COX-2), reduciendo la excreción de so...
Paracetamol e HTA
          En Nurses' Health Study II, el riesgo relativo en relación con el
           uso de acetamino...
AINEs e HTA
   AINEs no selectivos y COX-2 selectivos pueden ser
    utilizados cuidadosamente en pacientes con
    hiper...
Warner, TD, et al. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular
risks associated with non-steroidal anti-inf...
Los AINEs…¿Aumentan
el riesgo cardiovascular?
Generalidades

   Eventos cardiovasculares
    severos han sido reportados
    con el uso de AINEs

   Evidencia definit...
“ Por lo tanto, es un tema de suma importancia
para la salud pública, que los médicos deben
conocer y de este modo puedan ...
   AINEs específicos y no específicos pueden
    presentar efectos CV serios, siendo un área
    creciente de interés.
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   Estudios recientes han dado luces de los mecanismos
    por los cuales ciertos AINEs, podrían en teoría, causar
    IA...
Perfil de riesgo CV de los AINEs
   El rango de seguridad CV no ha sido bien estudiado en
    ensayos clínicos controlado...
Aspirina e Ibuprofeno
   Puede interferir con los efectos antitrombóticos de la
    aspirina
   Inhibición competitiva e...
Aspirina e Ibuprofeno
   Ningún otro AINEs posee este efecto.
   Antagoniza inhibición plaquetaria irreversible inducida...
Aspirina y Naproxeno
   La interacción entre estos medicamentos es compleja
   Naproxeno tiene un efecto “aspirina-simil...
Efecto AAP del Naproxeno
   Información disponible apoya efecto antiagregante
    plaquetario del naproxeno
   AAS 100 m...
Uso médico y Evidencia
   La evidencia sugiere la presencia de 5 variables
    claves determinantes de la toxicidad
    c...
Naproxeno
   De todos los AINEs no selectivos, mostró el menor
    riesgo CV, incluso comparado a rofecoxib y
    lumirac...
Ibuprofeno
   Riesgo comparable a Celecoxib en ensayos clínicos
   Riesgo CV superior a Naproxeno
   Uso concomitante c...
Diclofenaco y otros AINEs
   Riesgo comparable con Etoricoxib y Celecoxib.
   Mayor riesgo CV según estudios observacion...
Celecoxib
   Actualmente es la única droga de su clase disponible en
    USA
   Ensayos clínicos sugieren un elevado rie...
Rofecoxib                                                      Lumiracoxib
          Riesgo CV incrementado              ...
Valdecoxib                             Etoricoxib
   Marcada incremento de                  Sin diferencias con otros
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Warner, TD, et al. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular
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Referencias
   Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F et al. INTERHEART Study Investigators. Effect
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Referencias
   Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2
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Antiinflamatorios no esteroidales(AINEs) y riesgo cardiovascular
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Antiinflamatorios no esteroidales(AINEs) y riesgo cardiovascular

  1. 1. AINEs y riesgo cardiovascular Dr. Alejandro Paredes C. Becado 2º Medicina Interna Rotación Cardiología Temuco, junio 26, 2009.
  2. 2. Hoja de ruta…  Introducción  Definición  Generalidades  AINEs e HTA  AINEs y riesgo CV  AINEs no selectivos  Inhibidores selectivos de la COX-2  Interacción con Aspirina  Resumen  Referencias
  3. 3. Introducción
  4. 4. Introducción  Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la principal causa de muerte en países industrializados y se espera que también lo sean en los países en vías de desarrollo el año 2020.  La enfermedad arterial coronaria (EAC) es la manifestación más prevalente y tiene una alta morbimortalidad.  Angina Inestable y el Infarto agudo al miocardio sin elevación del segmento del ST , son las manifestaciones más comunes de esta enfermedad y son responsables aproximadamente de 1,5 millones de hospitalizaciones en USA cada año
  5. 5. Factores de riesgo  Tabaquismo  Ingestión OH excesiva  Obesidad  Índice psicosocial  Dislipidemias  Historia familiar de E.  HTA coronaria prematura  DM  Historia previa de AVE o  Falta de actividad física enfermedad vascular periférica  Consumo escaso de frutas y verduras  …¿ X ?...
  6. 6. Definición  AINEs (antiinflamatorios no esteroidales): “Constituyen un grupo heterogéneo de compuestos, con frecuencia no relacionados químicamente, que a pesar de ello, comparten ciertas acciones terapéuticas y efectos colaterales. Tanto las acciones terapéuticas como los efectos adversos derivan de la inhibición de las ciclooxigenasas del ácido araquidónico (COX), lo que se traduce en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (PG), tromboxano A2 (TXA2) y prostaciclina (PGI2).”  Existen dos formas de la ciclooxigenasa:  COX-1 responsable de los efectos fisiológicos  CONSTITUTIVA  COX-2 que se expresa en las inflamaciones y que predomina en el sistema nervioso central y mucosa gástrica  INDUCIBLE
  7. 7. Grupo farmacológico Fármaco prototipo  Ácidos Salicílico Ácido acetilsalicílico Enólicos -Pirazolonas Metamizol -Pirazolidindionas Fenilbutazona -Oxicams Piroxicam y meloxicam Acético -Indolacético Indometacina -Pirrolacético Ketorolaco -Fenilacético Diclofenaco -Piranoindolacético Etodolaco Propiónico Naproxeno Antranílico Ácido mefenámico Nicotínico Clonixina  No ácidos Sulfoanilidas Nimesulida Alcanonas Nabumetona Paraaminofenoles Paracetamol  Otros Farmacología Médica de Flores. 3ª Edición Inhib. Selectivos COX-2 Celecoxib Cap.22 Fármacos analgésicos-antitérmicos y antiinflamatorios no esteroideos.
  8. 8. Definición  Riesgo: Probabilidad de ocurrencia de un evento  Cardiovascular: IAM, ACV, ICC, Arritmias y muerte de origen CV  Hipertensión: PA > 140/90
  9. 9. Generalidades  Los antiinflamatorios no esteroidales (AINEs), ya sean no selectivos o inhibidores de la COX-2 son medicamentos usados comúnmente para el tratamiento del dolor en cualquiera de sus formas.  Debido a su amplia utilización, los efectos adversos que ocurren infrecuentemente, podrían todavía afectar de manera global la proporción riesgo/beneficio de esta clase de medicamentos
  10. 10. AINEs e HTA  Todos los antiinflamatorios no esteroidales en dosis suficientes para reducir la inflamación y el dolor pueden aumentar la PA tanto en normotensos e hipertensos  El promedio de aumento de la PA es de 6/3 mmHg, pero varía considerablemente  El uso de AINEs puede reducir el efecto de todos los antihipertensivos excepto los bloqueadores de los canales de calcio - Warner, TD, et al. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular risks associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 2008; 371:270. - Grover, SA, et al. Treating osteoarthritis with cyclooxygenase-2-specific inhibitors: what are the benefits of avoiding blood pressure destabilization?. Hypertension 2005; 45:92. - White, WB. Cardiovascular effects of the cyclooxygenase inhibitors. Hypertension 2007; 49:408.
  11. 11. AINEs e HTA  Historia de HTA y edad mayor de 65 años implican mayor riesgo.  Aumento de PA con cualquier AINEs (etoricoxib v/s diclofenaco)  Uso de antagonistas de canales de calcio parecen mantener propiedad antihipertensiva al usarse junto a AINEs Krum H. et al. Factors associated with blood pressure changes in patients receiving diclofenac or etoricoxib: results from the MEDAL study. J Hypertens. 2009 Apr; 27(4):886-93 Klassen, DK, Jane, LH, Young, DY, Peterson, CA. Assessment of blood pressure during naproxen therapy in hypertensive patients treated with nicardipine. Am J Hypertens 1995; 8:146.
  12. 12. AINEs e HTA  El efecto prohipertensivo probable, implica la inhibición de la (COX-2), reduciendo la excreción de sodio y aumentando el volumen intravascular a nivel renal.  Existe la idea errónea de que los AINEs no selectivos (ej: naproxeno) causan hipertensión, y los AINEs selectivos (ej: rofecoxib) no lo harían.  Todos los AINEs deben bloquear la COX-2 para reducir la inflamación y el dolor, por lo tanto, todos pueden elevar la PA.  El efecto prohipertensivo es dosis dependiente  Aumentos relativamente menores en PAD (5 a 6 mm Hg) han demostrado que aumentan el riesgo de enfermedades cardiovasculares y eventos cerebrovasculares en un 15% y 67%, respectivamente. Collins R, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet. 1990;335:827-838.
  13. 13. Paracetamol e HTA  En Nurses' Health Study II, el riesgo relativo en relación con el uso de acetaminofeno fue de 2,0 y 1,2 entre los jóvenes y las mujeres de edad, respectivamente.  Un posterior análisis de estas cohortes, describe un aumento significativo del riesgo relacionado con HTA y acetaminofeno sólo entre las mujeres que tomaron más de 500 mg/día (RR: 1,99 y 1,93 para los niños y las mujeres de edad, respectivamente)  En Physician's Health Study, un estudio de cohorte prospectivo de 8.229 hombres, no hubo mayor riesgo de hipertensión relacionados con el uso de acetaminofeno.  Existirían problemas metodológicos en los estudios Kurth, T, et al. Analgesic use and risk of subsequent hypertension in apparently healthy men. Arch Intern Med 2005; 165:1903. Forman, JP, et al. Non-narcotic analgesic dose and risk of incident Montgomery B. Does paracetamol cause hypertension? hypertension in US women. Hypertension 2005; 46:500. BMJ. 2008 May 24;336(7654):1190-1.
  14. 14. AINEs e HTA  AINEs no selectivos y COX-2 selectivos pueden ser utilizados cuidadosamente en pacientes con hipertensión y trastornos CV estables (con exclusión de la ICC moderada a severa y disfunción renal) cuando el beneficio clínico del tratamiento con antiinflamatorios supere el riesgo CV y gastrointestinal. White W. Cardiovascular risk, hypertension, and NSAIDs. Curr Rheumatol Rep. 2007 Apr;9(1):36-43
  15. 15. Warner, TD, et al. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular risks associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 2008; 371:270.
  16. 16. Los AINEs…¿Aumentan el riesgo cardiovascular?
  17. 17. Generalidades  Eventos cardiovasculares severos han sido reportados con el uso de AINEs  Evidencia definitiva en relación al riesgo CV preciso de estas drogas, como clase e individualmente, es imprecisa.
  18. 18. “ Por lo tanto, es un tema de suma importancia para la salud pública, que los médicos deben conocer y de este modo puedan guiarse mediante una cuidadosa evaluación al momento de prescribir este tipo de fármacos. ”
  19. 19.  AINEs específicos y no específicos pueden presentar efectos CV serios, siendo un área creciente de interés.  Los inhibidores COX-2 fueron desarrollados por sus propiedades antiinflamatorias sin los efectos adversos gastrointestinales vistos con los inhibidores de la COX-1
  20. 20.  Estudios recientes han dado luces de los mecanismos por los cuales ciertos AINEs, podrían en teoría, causar IAM y ACV.  Un tema interesante es el uso de AINEs en usuarios de aspirina en bajas dosis.  El efecto prohipertensivo de los AINE pueden contribuir al aumento del riesgo cardiovascular Messerli, FH. et al. Does the pro-hypertensive effect of cyclooxygenase-2 inhibitors account for the increased risk in cardiovascular disease?. Am J Cardiol 2005; 96:872.
  21. 21. Perfil de riesgo CV de los AINEs  El rango de seguridad CV no ha sido bien estudiado en ensayos clínicos controlados  Riesgo CV potencial de los agentes inhib.COX-2  estudio VIGOR  Gran parte de la información disponible se ha obtenido de la comparación entre AINEs no selectivos v/s selectivos (Inhib.COX-2)  Escasos ensayos clínicos evaluando eventos CV adversos de AINEs no específicos  PRECISION Bombardier C, et al, For the VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520–1528.
  22. 22. Aspirina e Ibuprofeno  Puede interferir con los efectos antitrombóticos de la aspirina  Inhibición competitiva en el sitio transportador del receptor enzimático COX-1  Celecoxib 200 mg x 2v + AAS v/s Ibuprofeno 600 mg x 3v + AAS:  Incremento en la activación plaquetaria  ↑ TxB2  Formación acelerada de trombos oclusivos  Efecto similar incluso con 400 mg/día x 6 días Renda G, et al. Celecoxib, ibuprofen, and the antiplatelet effect of aspirin in patients with osteoarthritis and ischemic heart disease. Clin Pharmacol Ther 2006;80:264–274.
  23. 23. Aspirina e Ibuprofeno  Ningún otro AINEs posee este efecto.  Antagoniza inhibición plaquetaria irreversible inducida por AAS  Pacientes que recibieron Ibuprofeno en forma concomitante con AAS mostraron:  Incremento en el riesgo de mortalidad CV (RR 1.73, 95% CI 1.05 to 2.84, p= 0.0305)  Mortalidad por todas las causas (RR 1.93, 95% CI 1.30 to 2.87)  Este aumento en la mortalidad no fue visto en usuarios de Diclofenaco u otro AINEs MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003;361:573–574.
  24. 24. Aspirina y Naproxeno  La interacción entre estos medicamentos es compleja  Naproxeno tiene un efecto “aspirina-simil” que compensa la inhibición de su efecto cardioprotector  500 mg x 2v = 220 mg x 3v  Pacientes de alto riesgo no usuarios de AAS, tuvieron menos eventos primarios con Naproxeno que con Lumiracoxib e Ibuprofeno (1.58% vs 1.48%, p= 0.899)  Ibuprofeno además aumentó riesgo de ICC Farkouh ME, et al. Cardiovascular outcomes in high risk patients with osteoarthritis treated with ibuprofen, naproxen or lumiracoxib. Ann Rheum Dis 2007;66:764–770
  25. 25. Efecto AAP del Naproxeno  Información disponible apoya efecto antiagregante plaquetario del naproxeno  AAS 100 mg/d v/s Naproxeno 500 mg c/12 hr causaron similar supresión de la producción de TxB2 ↓actividad plaquetaria  Riesgo CV neutro  seguridad en su uso Capone ML, et al. Clinical pharmacology of platelet, monocyte, and vascular cyclooxygenase inhibition by naproxen and low-dose aspirin in healthy subjects. Circulation 2004;109:1468–1471.
  26. 26. Uso médico y Evidencia  La evidencia sugiere la presencia de 5 variables claves determinantes de la toxicidad cardiovascular de los AINEs  Selectividad COX-2  Dosis utilizada  Vida media plasmática  Presión arterial  Interacción con AAS
  27. 27. Naproxeno  De todos los AINEs no selectivos, mostró el menor riesgo CV, incluso comparado a rofecoxib y lumiracoxib  En estudios observacionales, demostró riesgo relativo neutro.  No olvidar riesgo gastrointestinal  No disminuye efecto cardioprotector de la AAS cuando se utilizan en conjunto Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286:954–959
  28. 28. Ibuprofeno  Riesgo comparable a Celecoxib en ensayos clínicos  Riesgo CV superior a Naproxeno  Uso concomitante con Aspirina interfiere su efecto cardioprotector  Advertencias de la FDA en relación a uso:  Gastrointestinales  Renales  Uso con anticoagulantes orales Farkouh ME, et al; for the TARGET Study Group. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial. Lancet 2004;364:675–684
  29. 29. Diclofenaco y otros AINEs  Riesgo comparable con Etoricoxib y Celecoxib.  Mayor riesgo CV según estudios observacionales, metaanálisis y revisiones sistemáticas  No presenta interacción con AAS  No se cuenta con información adicional que evalúe otros AINEs Farkouh M., et al. An Evidence-Based Review of the Cardiovascular Risks of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Am J Cardiol 2009;103:1227–1237
  30. 30. Celecoxib  Actualmente es la única droga de su clase disponible en USA  Ensayos clínicos sugieren un elevado riesgo CV para fenómenos tromboembólicos, especialmente a dosis altas (400 mg x 2v, aunque también 200 mg x 2v)  No presenta interacción con aspirina  Podría presentar menor riesgo que otros COX-2 si fuese usado una vez al día y en dosis más bajas Solomon SD, et al; for the APC and PreSAP Trial Investigators. Effect of celecoxib on Cardiovascular events and blood pressure in two trials for the prevention of colorectal adenomas. Circulation 2006;114:1028–1035.
  31. 31. Rofecoxib Lumiracoxib  Riesgo CV incrementado  Uso no aprobado en USA  Retiro del mercado en USA  Riesgo CV limitado o  Estos hallazgos fueron los levemente aumentado que despertaron alerta en comparado con otros AINEs relación a AINEs  “A mayor selectividad enzimática, mayor riesgo”  Menor incremento en la PA en relación a Ibuprofeno en pacientes con osteoartritis (100 mg/d v/s 600 mg x 3v) MacDonald TM, et al. Effect on blood pressure of lumiracoxib versus ibuprofen in patients with osteoarthritis and controlled hypertension: a randomized trial. J Hypertens 2008;26:1695–1702
  32. 32. Valdecoxib Etoricoxib  Marcada incremento de  Sin diferencias con otros eventos severos posterior a AINEs diferentes a cirugía de revascularización Naproxeno miocárdica a corto plazo.  Seguridad CV real no ha  No ha sido evaluado en podido ser establecida. estudios a largo plazo.  Rechazado su uso por  Otros RAM por FDA fenómenos de hipersensibilidad Cannon CP, et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2006;368:1771–1781
  33. 33. Warner, TD, et al. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular risks associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 2008; 371:270
  34. 34. Referencias  Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F et al. INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004; 364: 937-52.  Bombardier C, et al, For the VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520–1528.  Renda G, et al. Celecoxib, ibuprofen, and the antiplatelet effect of aspirin in patients with osteoarthritis and ischemic heart disease. Clin Pharmacol Ther 2006;80:264–274.  MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003;361:573–574.  Farkouh ME, et al. Cardiovascular outcomes in high risk patients with osteoarthritis treated with ibuprofen, naproxen or lumiracoxib. Ann Rheum Dis 2007;66:764–770  Capone ML, et al. Clinical pharmacology of platelet, monocyte, and vascular cyclooxygenase inhibition by naproxen and low-dose aspirin in healthy subjects. Circulation 2004;109:1468–1471.  Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286:954–959  Farkouh ME, et al; for the TARGET Study Group. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial. Lancet 2004;364:675–684  Farkouh M., et al. An Evidence-Based Review of the Cardiovascular Risks of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Am J Cardiol 2009;103:1227–1237  Cannon CP, et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2006;368:1771–1781
  35. 35. Referencias  Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta- analysis of randomised trials. BMJ 2006;332:1302–1308.  Krum H. et al. Factors associated with blood pressure changes in patients receiving diclofenac or etoricoxib: results from the MEDAL study. J Hypertens. 2009 Apr; 27(4):886-93  White W. Cardiovascular risk, hypertension, and NSAIDs. Curr Rheumatol Rep. 2007 Apr;9(1):36-43  Warner, TD, et al. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular risks associated with non- steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 2008; 371:270.  Grover, SA, et al. Treating osteoarthritis with cyclooxygenase-2-specific inhibitors: what are the benefits of avoiding blood pressure destabilization?. Hypertension 2005; 45:92.  White, WB. Cardiovascular effects of the cyclooxygenase inhibitors. Hypertension 2007; 49:408.  Klassen, DK, Jane, LH, Young, DY, Peterson, CA. Assessment of blood pressure during naproxen therapy in hypertensive patients treated with nicardipine. Am J Hypertens 1995; 8:146.  Montgomery B. Does paracetamol cause hypertension? BMJ. 2008 May 24;336(7654):1190-1.

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