Biomarcadores en el Síndrome Coronario Agudo

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Estado actual de los Biomarcadores en el Síndrome Coronario Agudo.

Congreso SOCHICAR, diciembre 2015.-

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  • Over the past years biomarkers have become a fundamental tool for
    the evaluation and management of numerous diseases. Cardiology, and
    more specifically, acute coronary syndrome, is no stranger to this. Currently,
    several molecules have demonstrated their value in improving
    the diagnosis and prognostic classification of patients with acute myocardial
    infarction. However, available biomarkers are not perfect and interpretation
    requires careful consideration of the specific clinical
    Scenario.
    This review aims to analyze the value of biomarkers in acute coronary
    syndromes (ACS) with a special look on new candidates that
    could contribute in the near future to the role reserved at present almost
    exclusively to troponins.
  • Durante los últimos años los biomarcadores han llegado a ser una herramienta fundamental para la evaluación y el manejo de numerosas enfermedades dentro de estas el SCA.
    Los biomarcadores pueden ser para dg temprano o precoz y tardío.
    La cTn son los biomarcadores sugeridos de 1ª línea.
    La determinación de CK T/MB y mioglobina son secundarios.
  • Estudios iniciales de KARMEN en 1954 con AST (GOT) en pacientes con IAM.
    Se dejó de usar por falta de especificidad con el tejido cardiaco.
    Un año después Wroblewski propuso el uso de la LDH.
    1960’s inicio de uso de CK demostrando ser más específica y con cinética más útil.

  • Estudios iniciales de KARMEN en 1954 con AST (GOT) en pacientes con IAM.
    Se dejó de usar por falta de especificidad con el tejido cardiaco.
    Un año después Wrobleski propuso el uso de la LDH.
    En
  • Estudios iniciales de KARMEN en 1954 con AST (GOT) en pacientes con IAM.
    Se dejó de usar por falta de especificidad con el tejido cardiaco.
    Un año después Wrobleski propuso el uso de la LDH.
    En
  • Modulan la función contráctil sarcomérica en respuesta al calcio citosólico y fosforilación proteica.
    Se emplea el percentil 99 (3 desviaciones estándar por encima del valor medio normal) como límite para la toma de decisiones en la confirmación de la lesión miocárdica
    mediante hs-cTnI, hs-cTnT, CK-MB masa y mioglobina.
  • This concept could explain why brief episodes of ischemia, tachyarrhythmias, heart failure, takotsubo syndrome and even induction of mental stress can induce
    variable amounts of cTnI release.
  • TACTICS TIMI 18 TRIAL: enrolled 2200 patients with non-ST elevation myocardial infarction that were randomly assigned to an early
    invasive, with routine coronary angiography within the first 48 h or a more conservative approach, with only ischemia-driven revascularization.
    Abnormal cTnI helped to define the subgroup of patients who had a greater benefit from an early invasive management.
  • TACTICS TIMI 18 TRIAL: enrolled 2200 patients with non-ST elevation myocardial infarction that were randomly assigned to an early
    invasive, with routine coronary angiography within the first 48 h or a more conservative approach, with only ischemia-driven revascularization.
    Abnormal cTnI helped to define the subgroup of patients who had a greater benefit from an early invasive management.
  • TACTICS TIMI 18 TRIAL: enrolled 2200 patients with non-ST elevation myocardial infarction that were randomly assigned to an early
    invasive, with routine coronary angiography within the first 48 h or a more conservative approach, with only ischemia-driven revascularization.
    Abnormal cTnI helped to define the subgroup of patients who had a greater benefit from an early invasive management.
  • Los valores de cTN deben ser medidos con un coeficiente de variación de 10% o menos.
  • a) Identifica necrosis miocárdica independiente de su causa
    b) Carencia de sensibilidad las primeras horas  Por lo tanto, se han creado mejoras tecnológicas para mejorar el nivel de biomarcador  Troponinas T US.
    2 diferencias:
    Detección de Troponinas en gente sana
    Definición de normalidad (Percentil = 99)

    Para lograr un mejor uso clínico es una variable cuantitativa


  • Although cTn, especially cTnI, is highly specific for myocardial damage, they are not able to discern between ischemic or inflammatory or traumatic injury.
  • Prevalence and reasons for elevated levels of cTnI among patients admitted to an emergency department over a 3‑month period. All patients with more than one elevated cTnI measurement above the 99th percentile value (>0.04 ng/ml) were included. Prevalence of cTnI elevation among all screened patients was 24.7%. The majority of patients (65.8%) were diagnosed with conditions unrelated to acute coronary syndrome.

    ■One-fifth of acutely symptomatic patients admitted to an emergency department have elevated levels of cardiac troponins (cTn), but the majority do not have an acute coronary syndrome (ACS)
    ■Reasons for elevated cTn levels in acute or chronic non-ACS conditions are likely to be multifactorial, including myocardial ischaemia, ventricular strain, myocyte trauma, impaired renal clearance, and unknown mechanisms
    ■High-sensitivity assays for cTn can rule out non-ST-segment elevation myocardial infarction at an early stage in the diagnostic process
    ■The result of a test for cTn levels should not be interpreted in isolation, but in the context of clinical findings
    ■Even low levels of cTn can be prognostically important and associated with adverse outcomes in the absence of an ACS, and require investigation of the underlying causes
  • De 10 troponinas solicitadas en Urgencias, sólo 3 ó 4 salen positivas. De estás, sólo 1 corresponde a un SCA.
  • 1‐ Se consigue un diagnóstico más precoz del IMSDST. Un retraso en el
    “rule-­‐in” aumenta las CCV. Tratamiento precoz
    3‐ Detección mas precisa y frecuente de IMSDST con concentraciones bajas de TnThs. Se evitan altas erróneas
    4‐ Se requiere una segunda determinación analítica incluso si la 1a es muy positiva

    5‐ Una cinética de subida/bajada de concentración de TnThs es fundamental para mejorar la Ep diagnóstica del IAM

    6‐ El valor de cambio óptimo de concentración (delta) ya sea relativo o absoluto es motivo de debate

    7‐ A mayor delta mejora la Especificidad/VPP del IAM , a expensas de reducir Sensibilidad

    8‐ Se consigue un rule-out del IMSEST más precoz (2-4 h ?). Un retraso en el “rule-­‐out” en el SU, representa un coste enorme para el sistema sanitario.

    9‐La utlización de Tnhs incrementa el número de IMSDST a la vez que disminuye el número de anginas inestables.

    10‐ Mejora la predicción de riesgo de la TnT I

  • Desempeña un rol trascendental en la respuesta inmune, aterogénesis y vulnerabilidad de la placa. En 1956, se reportó que fue detectable en 30 de 40 pacientes estudiados con falla cardiaca crónica y que esta fue más severa en aquellos con niveles más altos de dicho marcador.
  • Desempeña un rol trascendental en la respuesta inmune, aterogénesis y vulnerabilidad de la placa. En 1956, se reportó que fue detectable en 30 de 40 pacientes estudiados con falla cardiaca crónica y que esta fue más severa en aquellos con niveles más altos de dicho marcador.
  • GDF-15 liberado en respuesta a la isquemia miocárdica.
  • Respuesta bifásica se asocia al desarrollo de disfunción sistólica.
  • Incremental value of copeptin when used in combination with the fourth generation cardiac troponin T (cTnT) assay: combining two different pathophysiological signals in the early diagnosis of acute myocardial infarction. Left: levels of copeptin and cTnT according to the time since the onset of acute chest pain in patients with acute myocardial infarction. As the time course of endogenous stress and detectable cardiomyocyte damage seems to be reciprocal, copeptin seems to be the ideal marker to compensate for the sensitivity deficit of conventional cTn assays in early presenters. Right: when used in conjunction with conventional fourth generation cTnT, the added value of copeptin regarding diagnostic accuracy at presentation is substantial.
  • ACS, acute coronary syndrome; AMI, acute myocardial infarction; BNP, brain natriuretic peptide; CK MB, creatine kinase MB; HFABP, heart-type fatty acid binding protein; IsMA, ischemia-modified albumin; PAPP-A, pregnancy-associated plasma protein-A.
  • La utilización de ésta estrategia con multimarcadores reportó un valor predictivo negativo de 92.4% para síndrome coronario agudo. Concluyeron que la determinación de copeptina además de troponina, mejora el rendimiento diagnóstico especialmente en aquellos pacientes con dolor torácico de pocas horas de evolución.
  • Biomarcadores en el Síndrome Coronario Agudo

    1. 1. BIOMARCADORES EN SÍNDROME CORONARIO AGUDO DR. ALEJANDRO PAREDES C. CARDIÓLOGO UNIDAD CORONARIA RESIDENTE DE ELECTROFISIOLOGÍA & ARRITMOLOGÍA CARDIACA HOSPITAL CLÍNICO PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE SANTIAGO, DICIEMBRE 05, 2015.
    2. 2. TEMARIO  Biomarcadores en la actualidad  Ensayo y error…aprendiendo de los errores  La epidemia de “Troponinitis”  Perspectiva & nuevos biomarcadores  Palabras finales
    3. 3. Definición: Biomarcadores (BM) “Es una característica objetivamente medida y evaluada como indicador de procesos normales o patológicos, o una respuesta farmacológica a una intervención terapéutica. Puede ser una sustancia bioquímica a partir de una muestra biológica o un registro (presión arterial, electrocardiograma, holter) o un examen de imagen (ecocardiografía, tomografía computarizada).”  Es indicador de factor de riesgo, estado (preclínica/clínica) o tasa de enfermedad (progresión) convirtiéndose en una característica que se puede medir y evaluar objetivamente.
    4. 4. Biomarcadores séricos en SCA  Sustancias bioquímicas circulantes que reflejan distintos aspectos de las fisiopatología de los síndromes coronarios agudos.  Práctica clínica:  Diagnóstico  Estratificación de riesgo  Indicador de diagnóstico diferencial  Pronóstico
    5. 5. Realidad  Varios moléculas han demostrado su valor en mejorar el diagnóstico y clasificación pronóstica en los SCA.  PERO…los BM actuales no son perfectos y su interpretación requiere ciertas consideraciones.
    6. 6. Un poco de Historia…  Estudios iniciales de Karmen et al. en 1954 con AST (GOT) en pacientes con IAM.  Un año después Wroblewski propuso el uso de la LDH.  1960’s marcó el inicio del uso de la creatine kinasa (CK).  Años posteriores  CK MB presenta precisión diagnóstica más alta.  1979: OMS reconoce rol de los BM séricos en SCA junto a ECG.
    7. 7. CK Total/MB  Su función es catalizar la conversión de creatina a CPK  Consta de 2 subunidades: M (muscle) y B (brain)  Isoformas en cardiomiocitos: 60% MM y 40% MB  Elevación a las 2-4 hr desde la injuria miocárdica  Importancia cuando valor es > 10% de CK Total  Utilidad en rule out de SCA y en reinfartos
    8. 8. Troponinas cardiacas (cTn)  Proteínas fundamentales en la interacción actina – miosina.  Complejo troponínico: cTnC, cTnI y cTnT.  Mayor sensibilidad y especificidad de daño miocárdico (diagnóstico).  Biomarcadores de 1ª línea en la definición de los SCA.
    9. 9. Troponinas cardiacas (cTn)  Elevación después de injuria miocárdica: 2-4 hr.  Patrones de liberación:  Precoces, pequeñas y no sostenidas: injuria reversible  Mayores cantidades o por periodos prolongados: mayor daño miocárdico  Importante marcador pronóstico.  Punto clave en estrategias de manejo: invasivo vs conservador.
    10. 10. Troponinas cardiacas ultrasensibles  Incremento en la sensibilidad de cTn durante las primeras horas (2-3 hr) del evento coronario.  hs-cTn: BM de referencia global más relevante, sensible y específico para la valoración del SCA en la fase inicial y en la fase avanzada.  Marcador pronóstico independiente en pacientes mayores y en aquellos con enfermedad coronaria estable.  ¿Valor pronóstico en el paciente ambulatorio?
    11. 11. Tnhs:(%(rela; vo(de(delta(para(el(IAM(( ∆ % Se % Ep % Apple F 10 75 81,5 Clin chem 2009 20 75 86,6 30/6h 75 90,6 Giannitis 20 85 57 Clin Chem 2010 117 69 100 Keller 20 60,6 96,7 50 50,4 99 100 41,8 99,3 250 33 99,6
    12. 12. Actualidad ¡EPIDEMIA DE TROPONINITIS! Troponinas ultrasensibles
    13. 13. Puntos clave con las hs-cTn  Niveles “detectables” se transformarán en la norma y debieran ser diferenciados de niveles elevados.  Una cinética de subida/bajada de concentración de hs- cTn es fundamental para mejorar la especificidad diagnóstica del IAM  20-30%  A mayor valor absoluto, mayor VPP para IAM.
    14. 14. Punto clave La manera más efectiva de realizar la estratificación de riesgo en los SCA consiste en combinar la historia clínica del paciente, con los hallazgos ECG y los análisis seriados de biomarcadores relevantes.
    15. 15. Perspectivas BIOMARCADORES NO TROPONÍNICOS
    16. 16. Generalidades  Aportan perspectiva diagnóstica & inclusión en algoritmos de estratificación de riesgo.  Uso complementario o alternativo a Tn (T o I) R.W. Millard, M. Tranter / Rev Esp Cardiol. 2014;67(4):312–320
    17. 17. Proteina C reactiva  Reactante de fase aguda sintetizado en los hepatocitos y células del músculo liso de las arterias ateroscleróticas en respuesta a citokinas proinflamatorias.  Marcador de riesgo cardiovascular mayor en pacientes con aterosclerosis.  Predictor de riesgo a futuro de SCA y ACV
    18. 18. Proteina C reactiva NSTEMI  Traduce inflamación vascular generalizada  Elevación de PCR es un marcador de IAM no fatal recurrente o muerte de origen cardiaca.  GUSTO IV, PROVE IT-TIMI 22 STEMI  Refleja la extensión de la injuria miocárdica.  No ha podido mostrarse un predictor independiente en todos los estudios.
    19. 19. Factor de diferenciación del crecimiento-15 (GDF-15)  Liberado en respuesta a estrés e inflamación.  Involucrado en regulación de apoptosis.  Schaub N et al. midieron GDF-15, hs-cTn y BNP en 646 pacientes con dolor torácico. GDF-15 predijo de manera independiente y con mayor precisión todas las causas de muerte comparado con hs-cTn y BNP.
    20. 20. Micro-RNAs  Fragmentos de ARN no codificados.  Sobre 700 diferentes miRNA han sido descritos.  Actualmente 20 miRNA en estudio Liberados de manera activa por las células cardiacas en respuesta al daño isquémico.  Presentan alta especificidad tisular y evolución temporal de expresión favorables (inicio rápido y larga duración)
    21. 21. Micro-RNAs  miR-208 y miR-499: múltiples trabajos muestran un aumento rápido del miR-208 circulante tras el infarto al miocardio.  miR-1: BM más específico que numerosos estudios han observado elevado tras la isquemia cardiaca tanto en IAM con y sin SDST.
    22. 22. Microvesículas (MV) de origen cardiaco  Cistatina C: inhibidor de la proteasa involucrado en el metabolismo proteico.  Liberación activa como respuesta dinámica a la isquemia.  Libremente filtrado por el glomérulo sin reabsorción sanguínea  estimación del filtrado glomerular.  Pacientes con disfunción renal:  Mayor prevalencia de enfermedades cardiovasculares  Mayor mortalidad asociada
    23. 23. Cistatina C  Concentraciones están independientemente relacionadas con el riesgo cardiovascular.
    24. 24. Péptidos natriuréticos  BNP y NT-pro-BNP.  Facilitan el filtrado glomerular y excreción de sodio, inhiben la vasoconstricción/retención de sodio del SRAA y ejercen un efecto tónico atenuando la fibrosis intersticial y la hipertrofia cardiaca.  El estímulo secretor clave es la distensión de los miocardiocitos y el aumento de las presiones intracardiacas.  Valor pronóstico no así diagnóstico.
    25. 25. Péptidos natriuréticos  BNP alcanza el peak 14 a 40 hr posterior a evento isquémico.  Peak respuesta monofásica vs bifásica al 5º día (peor pronóstico)  Valor diagnóstico limitado por falta de especificidad.  Principal utilidad en insuficiencia cardiaca.
    26. 26. Copeptina – utilidad diagnóstica  Fragmento terminal del precursor de la Vasopresina (Pre-pro- vasopresina).  Agregado a la medición de cTnT, mejoró la sensibilidad diagnóstica para IAM.  Valor predictivo negativo de 92.4%
    27. 27. Copeptina – utilidad pronóstica  CHOPIN trial: Valor predictivo negativo de >99% (sumado a cTnI)  Predictor independiente de muerte a 180 días.  cTn y Copeptina negativa: similar riesgo CV a 30 días.  Kelly et al, evidenciaron la asociación de niveles elevados de copeptina con disfunción ventricular izquierda, remodelado y falla cardiaca clínica en aquellos sobrevivientes a un IAM.
    28. 28. Estrategia de multimarcadores  La combinación de marcadores o “multimarcadores”, es mejor para la estratificación de riesgo de los pacientes y pueden aportar información adicional que compense las limitaciones de cada prueba individual.  Criterios de aplicabilidad clínica: a) Análisis accesibles, estandarizados y de costo aceptable. b) Asociación consistente de sus valores con el diagnóstico y el pronóstico en los SCA. c) Facilitación o guía en el manejo terapéutico en los SCA.
    29. 29. Palabras finales  Utilidad de los BM tanto en diagnóstico como estratificación de riesgo.  Hs-cTn:  Detección precoz  Mejor aproximación rule in/rule out para SCA en S. Urgencias  Incremento de diagnóstico de NSTEMI y disminución de AI  Copeptina podría considerarse complementaria a cTn.
    30. 30. Palabras finales  Desafío para un nuevo biomarcador (idealmente):  Debe aumentar la sensibilidad diagnóstica dentro de las 3 primeras horas del inicio de síntomas.  Mejorar la precisión relacionada al mecanismo de injuria miocitaria.  Entregar información pronóstica al clínico y así definir la mejor estrategia de manejo.
    31. 31. B. Franklin A. Paredes “El mejor médico es el que conoce la inutilidad de la mayor parte de las medicinas.”…y de los exámenes
    32. 32. BIOMARCADORES EN SÍNDROME CORONARIO AGUDO DR. ALEJANDRO PAREDES C. FAPAREDES@PUC.CL WWW.SLIDESHARE.NET/JANOMD

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