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Conclusiones ASCO 2012.
Ensayos clínicos: como, cuando y
         que pacientes
                 Laura G Estévez
       Coordinadora Programa de Mama
     Centro Integral Oncológico Clara campal
       Hospital Madrid Norte Sanchinarro
                      Madrid
Misión imposible 1
ASCO 2012   EECC
Familiaricéis con la enfermedad HER2+
Apellido del cáncer de mama


¿Quién conforma el apellido del
      Cáncer de mama?
Apellido del cáncer de mama
• Receptores hormonales (RE y RP)
• HER2

•   Diferentes subtipos
•   RE-, RP- y HER2- (Triples negativos)
•   RE+/RP+ (hormonosensibles)
•   HER2+
Recaídas en el cáncer de mama

                         (A) Tiempo hasta la recaída a distancia                                                (B) Supervivencia

                X Censurado                     Luminal A          Luminal B                                     Basal-like              ErbB2+
               1,0                                                                 1,0       X        X
                                                                                                      XX
                                                                                                 XX
                                                                                                            X
                                                                                                                XX XXX
                                                                                                                X XX
                                                                                                                 X X          X X X XX X XX
                                                                                                                                   X   X
                                                                                                                                       X              X
               0,8                                                                 0,8
                                                                                                      X
                                                                                                      X
                                     X X XXX
                                      X            X X XX X
                                                   X XXX                                                    XX X
                                                                                                      X
Probabilidad




                                                                    Probabilidad
               0,6                                                                 0,6
                                                                                                            X
                                     XX X      X      X     X
               0,4                                                                 0,4                           X           X                X   X
                                     X
                                     X        X X X                                                                      X       X   X

               0,2                                                                 0,2                               X

                         p < 0,01                                                            p < 0,01
               0,0                                                                 0,0
                     0     24   48       72   96 120 144 168 192                         0                 24            48              72           96
                              Tiempo hasta la aparición                                               Supervivencia Global (meses)
                           de metástasis a distancia (meses)

                                                                                                      Sorlie et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:8418–8423
Hay cuatro receptores en la familia
                HER
            HER1/EGFR                                  HER2   HER3                                 HER4




EGFR = receptor del factor de crecimiento epidérmico                 Yarden & Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137
HER2 forma dímeros preferentemente
  con HER3 para activar las vías
    posteriores de señalización
       HER2                                                            HER3


                  Dímero HER2:HER3
                  activado por ligando




                                                                          P
                                                                           P
                                                                          P P

        La fosforilación del dominio intracelular de HER3 por HER2
                      inicia una cascada de señalización


                Baselga, Swain. Nat Rev Cancer 2009;9:463–475; Yarden, Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137;
                                 Graus-Porta et al. EMBO J 1997;1647–1655; Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:5276–5287;
                                                                       Lee-Hoeflich et al. Cancer Res 2008;68:5878–5887.
Terapias dirigidas para la enfermedad HER2+:
                    Trastuzumab, Lapatinib, & T-DM1

                                                                            Antibody: Trastuzumab




                                        HER2                                            Cytotoxic:
                                                                                        DM1
                                                                                        Stable       Emtansine
                                                                                        linker:
       P   P                                                                            MCC

       P
                                                             P
                                                        P

  Trastuzumab               Lapatinib                    P

                                                             T-DM1

                            Nucleus

Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; Nelson MH, et al. Ann Pharmacother 2006;
Lewis Phillips GD, et al. Cancer Res 2008.                                                                  10
T-DM1: Mechanism of Action

                                                        HER2
                                                                         T-DM1


                   Emtansine
                    release



                                                            P
  Inhibition of                                         P
  microtubule                                           P
 polymerization
                                      Lysosome



                                                                Internalization


                            Nucleus

Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.                             11
Jueves, Mesa 1 Laura García Estévez
¿Cual es la situación actual en la
       enfermedad HER2+ en el CMM?


           Tras progresión a trastuzumab




Continuar con trastuzumab    Cambiar a lapatinib +
cambiando la quimioterapia   capecitabina
Estudio Emilia
EMILIA Study Design

   HER2+ (central)
    LABC or MBC                               T-DM1                   PD
      (N=980)                           3.6 mg/kg q3w IV

                      1:1
  •Prior taxane and
  trastuzumab                            Capecitabine
  •Progression on                        2
                               1000 mg/m orally bid, days 1–14, q3w
  metastatic tx or                              +                     PD
  within 6 mos of
                                             Lapatinib
  adjuvant tx
                                      1250 mg/day orally qd


• Stratification factors: World region, number of prior chemo regimens for
  MBC or unresectable LABC, presence of visceral disease
• Primary end points: PFS by independent review, OS, and safety
• Key secondary end points: PFS by investigator, ORR, duration of
  response, time to symptom progression
Progression-Free Survival
                 by Independent Review
                                1.0
                                                                                             Median (mos)    No. events
                                                                                Cap + Lap        6.4             304
  Proportion progression-free




                                0.8                                             T-DM1            9.6             265
                                                                                  Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77)
                                0.6                                                              P<0.0001


                                0.4



                                0.2


                                0.0
                                      0     2     4     6     8     10    12     14   16     18   20   22   24   26   28   30
                                                                                Time (mos)
No. at risk by independent review:
Cap + Lap 496      404  310     176                           129    73    53    35   25     14   9    8    5    1    0    0
T-DM1                                 495   419   341   236   183   130   101    72   54     44   30   18   9    3    1    0

Unstratified HR=0.66 (P<0.0001).
Supervivencia global
Conclusiones
• TDM-1 para la enfermedad HER2+
• En la enfermedad inicial: neoadyuvancia
• Desbanque la hegemonía del trastuzumab.
Ensayo clínico
Años 50

- Los efectos de la Thalidomida: usado para aliviar
  molestias en embarazadas.




  >8.000 niños con malformaciones por los efectos
  teratogénicos en el feto (1953-57).
Años 60

- Hospital judío de Brooklin (1963):
  Se inyectan células cancerosas vivas a un grupo
  de ancianos.
ERROR: stackunderflow
OFFENDING COMMAND: ~
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Jueves, Mesa 1 Laura García Estévez

  • 1. Conclusiones ASCO 2012. Ensayos clínicos: como, cuando y que pacientes Laura G Estévez Coordinadora Programa de Mama Centro Integral Oncológico Clara campal Hospital Madrid Norte Sanchinarro Madrid
  • 3. ASCO 2012 EECC
  • 4. Familiaricéis con la enfermedad HER2+
  • 5. Apellido del cáncer de mama ¿Quién conforma el apellido del Cáncer de mama?
  • 6. Apellido del cáncer de mama • Receptores hormonales (RE y RP) • HER2 • Diferentes subtipos • RE-, RP- y HER2- (Triples negativos) • RE+/RP+ (hormonosensibles) • HER2+
  • 7. Recaídas en el cáncer de mama (A) Tiempo hasta la recaída a distancia (B) Supervivencia X Censurado Luminal A Luminal B Basal-like ErbB2+ 1,0 1,0 X X XX XX X XX XXX X XX X X X X X XX X XX X X X X 0,8 0,8 X X X X XXX X X X XX X X XXX XX X X Probabilidad Probabilidad 0,6 0,6 X XX X X X X 0,4 0,4 X X X X X X X X X X X X 0,2 0,2 X p < 0,01 p < 0,01 0,0 0,0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 0 24 48 72 96 Tiempo hasta la aparición Supervivencia Global (meses) de metástasis a distancia (meses) Sorlie et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:8418–8423
  • 8. Hay cuatro receptores en la familia HER HER1/EGFR HER2 HER3 HER4 EGFR = receptor del factor de crecimiento epidérmico Yarden & Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137
  • 9. HER2 forma dímeros preferentemente con HER3 para activar las vías posteriores de señalización HER2 HER3 Dímero HER2:HER3 activado por ligando P P P P La fosforilación del dominio intracelular de HER3 por HER2 inicia una cascada de señalización Baselga, Swain. Nat Rev Cancer 2009;9:463–475; Yarden, Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137; Graus-Porta et al. EMBO J 1997;1647–1655; Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:5276–5287; Lee-Hoeflich et al. Cancer Res 2008;68:5878–5887.
  • 10. Terapias dirigidas para la enfermedad HER2+: Trastuzumab, Lapatinib, & T-DM1 Antibody: Trastuzumab HER2 Cytotoxic: DM1 Stable Emtansine linker: P P MCC P P P Trastuzumab Lapatinib P T-DM1 Nucleus Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; Nelson MH, et al. Ann Pharmacother 2006; Lewis Phillips GD, et al. Cancer Res 2008. 10
  • 11. T-DM1: Mechanism of Action HER2 T-DM1 Emtansine release P Inhibition of P microtubule P polymerization Lysosome Internalization Nucleus Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011. 11
  • 13. ¿Cual es la situación actual en la enfermedad HER2+ en el CMM? Tras progresión a trastuzumab Continuar con trastuzumab Cambiar a lapatinib + cambiando la quimioterapia capecitabina
  • 15. EMILIA Study Design HER2+ (central) LABC or MBC T-DM1 PD (N=980) 3.6 mg/kg q3w IV 1:1 •Prior taxane and trastuzumab Capecitabine •Progression on 2 1000 mg/m orally bid, days 1–14, q3w metastatic tx or + PD within 6 mos of Lapatinib adjuvant tx 1250 mg/day orally qd • Stratification factors: World region, number of prior chemo regimens for MBC or unresectable LABC, presence of visceral disease • Primary end points: PFS by independent review, OS, and safety • Key secondary end points: PFS by investigator, ORR, duration of response, time to symptom progression
  • 16. Progression-Free Survival by Independent Review 1.0 Median (mos) No. events Cap + Lap 6.4 304 Proportion progression-free 0.8 T-DM1 9.6 265 Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) 0.6 P<0.0001 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Time (mos) No. at risk by independent review: Cap + Lap 496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0 T-DM1 495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0 Unstratified HR=0.66 (P<0.0001).
  • 18. Conclusiones • TDM-1 para la enfermedad HER2+ • En la enfermedad inicial: neoadyuvancia • Desbanque la hegemonía del trastuzumab.
  • 20. Años 50 - Los efectos de la Thalidomida: usado para aliviar molestias en embarazadas. >8.000 niños con malformaciones por los efectos teratogénicos en el feto (1953-57).
  • 21. Años 60 - Hospital judío de Brooklin (1963): Se inyectan células cancerosas vivas a un grupo de ancianos.