1. Rosanna Coppo
Torino
Стероидрезистентный
нефротический синдром:
проблемы терапии

2. Идиопатический нефротический синдром
ГН
с минимальными
изменениями
IgMГН
ГН
С мезангиальной
пролиферацией
ФСГС
При всех этих болезнях
стероидная резистентность является
важным фактором прогрессирования

3. кортикостероиды
Nakayama, 2002

4. Clinical Practice Guideline for
Glomerulonephritis
WWW.KDIGO.ORG

5. CHAPTER 4: СТЕРОИДРЕЗИСТЕНТНЫЙ
НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ
(СРНС)
4.1: Установление стероидорезистентности у детей с СРНС
4.1.1: Мы предлагаем минимум 8 недель лечения
кортикостероидами для установления стероидрезистентности. (2D)
4.1.2: Дальнейшая диагностика у детей с СРНС (Not Graded):
• диагностическая биопсия почек;
• оценка почечных функций с помощью СКФ и снижения СКФ;
• количественное выделение белка мочи.
Kidney Disease: Improving Global Outcomes
WWW.KDIGO.ORG

6. Подоцитопатия

8. 14 типов
генетически
детерминированного
стероидрезистентного
идиопатического НС
2-5%
всех случаев

10. Лечение
детей и взрослых с идиопатическим
стероидрезистеным НС
Алкилирующие агенты

11. Cochrane Database Syst Rev 2010
Алкилирующие агенты у детей
с идиопатическим стероидрезистентным НС
9 RCTs включено 449 детей: RR персистирующего НС
• Циклофосфамид per os+P
vs Преднизолон
RR 1.01 (0.74-1.36)
• IV ЦФА vs oral ЦФА
RR 0.09 (0.01-1.39)
• Азатиоприн+P
vs Преднизолон
RR 1.01 (0.77-1.32)
Отсутствие значительного
эффекта алкилирующих агентов на RR
при персистирующем НС

12. Лечение и исход заболевания
У детей и взрослых
с идиопатическим стероидрезистентным НС
АЛКИЛИРУЮЩИЕ АГЕНТЫ
ЦИКЛОСПОРИН

13. CHAPTER 4: СТЕРОИДРЕЗИСТЕНТНЫЙ
НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ
(СРНС)
4.2: Рекомендации по лечению СРНС
4.2.1: Мы рекомендуем использовать ингибиторы кальцийневрина (CNI) как
начальную терапию у детей с СРНС. (1B)
4.2.1.1: Мы предлагаем продолжать CNI – терапию минимум 6 месяцев и
затем прекратить ее, если не будет получено частичного снижения или
полного отсутствия протеинурии. (2C)
4.2.1.2: Мы предлагаем продолжать CNIs минимум до 12 месяцев, если в
течение первых 6 месяцев получено снижение или отсутствие
протеинурии. (2C)
4.2.1.3: Мы предлагаем сочетание низких доз кортикостероидов с CNI –
терапией. (2D)
Kidney Disease: Improving Global Outcomes
WWW.KDIGO.ORG

14. Лечение циклоспорином снижает СКФ
15
3,4
10
8,60
5
1,8
4,2
2,1
Saline
0
2,40
CyA
Glomerula volume nl
Kl (ul/min mmHg cmH20)
Kf (nl/min mmHg)

15. ЦсA
Мейеровская гипотеза:
ЦсА является липофильным и связывает липидный комплекс
щелевой диафрагмы, тем самым останавливая потерю белка

17. Синаптоподин (белок, который стабилизирует актиновый
цитоскелет и расположен совместно с кальцийневрином)

18. Синаптоподин неустойчив и подвергается лизису катепсином с
исчезновением волокон цитоскелета

19. Взаимодействие между синаптодином и серин / треонин –
связывающим белком поддерживает стабильность F-актина ,
нормальную структуру цитоскелета и приводит к отсутствию
протеинурии
F
actin
ser / treo BP
Dephosphorylation
synactopodin
synactopodin
P
ser / treo binding protein
sin
Cyclosporin
sin
sin

20. Cochrane Database Syst Rev 2010
Циклоспорин у детей с идиопатическим СРНС
3 RCTs: 49 детей:
RR персистирующего НС
Циклоспорин (ЦсA) vs PL
RR 0.64 (0.47-0.88)

21. Терапия стероидрезистентного НС
Циклоспорин A
Научно обоснованные рекомендации
Терапия
MCGL
Циклоспорин (не
Уровень
Степень
Комментарии
4
D
Возможно
объединение
большего числа
случаев выявит
большую степень
доказательности
1
A
Эффективный
доказательности
менее 6 мес)
FSGS
Циклоспорин (не
менее 6 мес)

22. Пример нефротоксичности ЦсА.
Francois H, et al
Am J Kidney Dis. 2007;49:158-61.
При низких дозах ЦсА,
он оказывает меньше негативных
влияний на функции почек
Meyrier A, Expert Opin Pharm 2005

23. Длительное лечение ЦсА при СРНС
GE-ITALIAN STUDY Adult and Children Ghiggeri
2004
• 55 случаев СРНС
лечение ЦсА
Отмечена ремиссия НС (частичная или
полная): 20 пациентов
Длительность наблюдения: 81 месяц
Почечная бипсия после 5 лет терапии:
отсутствие тубулярного
или интерстициального фиброза

24. CHAPTER 4: СТЕРОИДРЕЗИСТЕНТНЫЙ
НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ
(СРНС)
4.2: Рекомендации по лечению СРНС
4.2.1: Мы рекомендуем использовать ингибиторы кальцийневрина (CNI) как
начальную терапию у детей с СРНС. (1B)
4.2.1.1: Мы предлагаем продолжать CNI – терапию минимум 6 месяцев и
затем прекратить ее, если не будет получено частичного снижения или
полного отсутствия протеинурии. (2C)
4.2.1.2: Мы предлагаем продолжать CNIs минимум до 12 месяцев, если в
течение первых 6 месяцев получено снижение или отсутствие
протеинурии. (2C)
4.2.1.3: Мы предлагаем сочетание низких доз кортикостероидов со CNI –
терапией. (2D)
Kidney Disease: Improving Global Outcomes
WWW.KDIGO.ORG

25. CHAPTER 4: СТЕРОИДРЕЗИСТЕНТНЫЙ
НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ
(СРНС)
4.2.2: Мы рекомендуем лечение ИАПФ или БРА для детей с СРНС.
(1B)
4.2.3: Детям, у которых не удается достичь ремиссии при применении
CNI – терапии:
4.2.3.1: Мы полагаем, что будет более эффективным применение
микофенолата мофетила (2D), высоких доз кортикостероидов (2D)
или комбинации этих агентов (2D).
4.2.3.2: Мы полагаем, что циклофосфамид не следует применять у
детей с СРНС. (2B)
Kidney Disease: Improving Global Outcomes
WWW.KDIGO.ORG

26. Стероид-, цитотоксин- и циклоспоринрезистентный тяжелый НС:
терапия спасения
Стероидная терапия: различные
дозы, различные формы
 Циклоспорин – поздний ответ,
циклоспориновая зависимость, риск
токсичности
 Другие ингибиторы кальцийневрина:
Такролимус

27. 22 ребенка с СРНС
(9 MCD, 11 FSGS, 2 MP)
Tакролимус 0.1 mg/Kg/day (5-10 μg/ml TL)
Полная ремиссия 10/13 устойчивы также к циклофосфамиду(ЦФ)
2/4 устойчивы также к циклоспорину (ЦсA)
Побочные эффекты:диарея и гипертензия (3 отм)
Tакролимус является эффективным терапевтическим
методом лечения СРНС, в том числе для детей,
не реагирующих на ЦФ и ЦсA

28. Среднее время достижения ремиссии: 60
дней

29. Отдаленный прогноз у детей СРНС, получавших лечение
такролимусом
Roberti I, Vyas S. Pediatr Nephrol 2010, 25: 1117-24
19 детей с СРНС
(10 ФСГС, 5 др.)
Получена ремиссия:11/19 (58%) , частичная у 6
Среднее время достижения ремиссии : 8 недель
Ремиссия достигнута за время наблюдения у 58%.
Среди детей с ФСГС ремиссия у 50% ,
в 40% нет эффекта, ХПН.

30. 41 ребенок с СРНС
Tакролимус 0.1-0.2 mg/Kg или ЦсА 5-6 mg/Kg в течение 1 года
Альтернирование стероидами и ИАПФ
(10 ФСГС, 5 др)
Через 6 мес достигнута ремиссия:
Tакролимус 85%, ЦсA 80%
RR для обострений после года :
OR 4.5 (Tакролимус лучше)
Только при применении ЦсА обнаруживались
побочные косметические реакции

31. Стероид-, цитотоксин- и циклоспоринрезистентный тяжелый НС:
терапия спасения
 Стероидная терапия: различные дозы,
различные формы
 Циклоспорин – поздний ответ,
циклоспориновая зависимость, риск
токсичности
 Другие ингибиторы кальцийневрина:
Такролимус
➢
Ингибиторы синтеза пуринов
Микофенолат

32. ММФ и преднизолон при стероидзависимом НС
Bagga A Am J Kidney Dis 2003
1 ребенок, ранее получавший преднизолон, oral ЦФ,
и сохранявший стероидную зависимость:
ММФ 30 mg/Kg/day в течение 2 лет в сочетании с низкими
дозами преднизолона. Длительность наблюдения: 18 мес
Частота обострений от 6.6 до 2 ежегодно p<0.0001:
ММФ был эффективен для снижения
курсовой дозы преднизолона
75% имели снижение частоты обострений
После отмены - 68% обострений

33. MMФ при стероидрезистентном НС
Author
N
cases
Regimen
Efficacy
Day CJ
(Wolverhampt,
UK, NDT 2002)
7
adults
MMF (1 gx2)
Complete
remission 6/7
1/7 partial r.
Montané (Miami,
US, Ped Nephrol
2003)
9
childr.
MP pulses (15 mg/kg/week x 4-8)
ACE-i/ARB
MMF (250-500 mg/m2)
Proteinuria
(6-24 months)
72% below
baseline
p<0.01
Mendizabal S
(Spain, Ped
Nephrol 2005)
Ulinski (Lyon,
Ped Nephrol
2005)
no response to CP and CyA
27
5 SRNS MMF (1200 mg/m2)
9
4SRNS
CyA with GFR impairment:
2g/1.73 m2
1/5 remission
Relapse after
withdrawal.
0/4 remissions

34. При ФСГС
MMФ может применяться > 6 мес,
При отмене частота обострений увеличивается

35. CHAPTER 4: СТЕРОИДРЕЗИСТЕНТНЫЙ
НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ
(СРНС)
4.2.2: Мы рекомендуем лечение ИАПФ или БРА для детей с СРНС.
(1B)
4.2.3: Детям, у которых не удается достичь ремиссии при применении
CNI – терапии:
4.2.3.1: Мы полагаем, что будет более эффективным применение
микофенолата мофетила (2D), высоких доз кортикостероидов (2D)
или комбинации этих агентов (2D).
4.2.3.2: Мы полагаем, что циклофосфамид не следует применять у
детей с СРНС. (2B)
Kidney Disease: Improving Global Outcomes
WWW.KDIGO.ORG

36. Стероид-, цитотоксин- и циклоспоринрезистентный тяжелый НС:
терапия спасения
спорадические случаи
Фактор проницаемости
(PF)
V.Savin 1993
PF это небольшой анионовый
протеин, который соединяется с
Прот А и аналогичен
иммуноглобулинам
Плазмаферез

37. Плазмаферез и иммуноабсорбция протеина
А
Dantal et al (N Engl, 1994)
При первичном и рецидивирующем ФСГС в
трансплантированных почках:
• Эффект часто ограничен по времени с развитием
обострений при отмене
• Высокие затраты
• Уменьшение приводит к частичному замедлению
прогрессирования ХПН

38. Рецидив ФСГС в трансплантированные почки
Плазмаферез
или иммуноабсорбция
Протеина А
+ циклофосфамид:
70% уменьшение
протеинурии
Lyon and Miami Protocol

39. Стероид-, цитотоксин- и циклоспоринрезистентный тяжелый НС:
терапия спасения
спорадические случаи
B – клетки
как новая мишень
для лечения НС?
Aнти-CD 20
химерик MoAb
Ритуксимаб

40. Rituximab is a
Chimeric Monoclonal Ab:
Mouse IgG variable region
directed against CD20 Ag
+
Human IgG1 constant
region

41. A review of the current use of rituximab in autoimmune diseases
Gurvan HM Int Immunopharmacol 2008 Nov
Фармакологические эффекты:
Снижение функции Влимфоцитов
Снижение экспрессии
Активированных
Т-клеточных маркеров

42. BиT
взаимодействие
T-лимфоциты и НС
Болезнь Ходжкина
Aллергия
Вирусные инфекции
Shaloub’s гипотеза
In vitro:
проницаемость
T-лимфокинов
Фактор проницаемости
(часть Ig?)
B-клетки,
активированные
при обострении

43. Francois H, Daugas E, Bensman A, Ronco P.
Unexpected efficacy of rituximab in multirelapsing minimal change
nephrotic syndrome in the adult
Am J Kidney Dis. 2007;49:158-61.
Rituximab
375 mg/m2 x4
persistent
remission

45. Результаты:
• Эффективен у всех пациентов, у 15/15 пациентов
протеинурия отсутствует
• Ремиссия была достигнута у 3/7 пациентов с НС
• У 19/22( 85%) другая иммуносупрессивная
терапия была прервана

46. RTX was repeated in 12 patients who responded,
when CD19 count was >1% of total lymphocytes

48. Мультицентровое исследование (London, Tokyo, Toronto,
Turin)
G1) стероидзависимый НС : (28 случаев)
Полная ремиссия:61%
G 2) стероидрезистентный НС: (27 случаев)
Полная ремиссия: 22%
G3) рецидивы после трансплантации (15 случаев)
Полная ремиссия: 40%
Side effects 26%
Skin rash,bronchospasm, hypotension

50. Риттуксимаб > 500.000 наблюдений
Побочные эффекты:
Аллергические реакции, антихимерные антитела.
35
30
% HACA positive
-
25
20
15
10
5
0
0
3
6
9
12

51. Токсичность ритуксимаба ипобочные эффекты:
прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (PML)
в 2 случаях СКВ и в 1 ревматоидного артрита, получавших лечение
различными препаратами, включая ритуксимаб

52. 2 СКВ, 1 РА, 2 аутоиммун панцитопения/тромбоцитопения
7 кл-предш Tx, 26 пуриновых аналогов, 39 алкилирующих агентов
52 лимфопролиферативных расстройств

53. Немедленная реакция подоцитов

54. Взаимодействие между синаптодином и серин / треонин –
связывающим белком поддерживает стабильность F-актина ,
нормальную структуру цитоскелета и приводит к отсутствию
протеинурии
F
actin
ser / treo BP
Dephosphorylation
synactopodin
synactopodin
P
ser / treo binding protein
sin
sin
sin

55. Новое лечение
нефротического синдрома
Ингибиторы протеаз?

57. PROTEASE INHIBITORS
HIV
ANTI-RETROVIRAL DRUGS
transcription
viral proteins
viral capsids
PROTEASE
INHIBITORS

59. 8 пациентов на лечении саквинавиром 30 mg/Kg/day
• 6 м, 2 ж
Анамнез НС: 7.2 ± 4.2 лет
3 первичных СРНС, 3 вторичных СРНС
2 СЗНС
• Предыдущее лечение:
– Стероиды, ACTH (8/8)
– Циклофосфамид (4/8)
– Циклоспорин
A (7/8),
Такролимус
(5/8),
MMFФ(3/8)
– Переливание плазмы (3/8)
– Ритуксимаб (4/8)
• Средний возраст начала терапии SAQ: 13.5 (7-38)
лет
• Средняя продолжительность лечения: 14.7 (6-68)
мес

60. Взаимодействие между саквинавиром
и ингибиторами кальцийневрина
Pharmacokinetic
interactions
pGp
MDR2/3
CyP450
SAQ is substrate and inhibitor
Повышение
уровня
ЦсА
и такролимуса
В крови
SAQ is metabolyzed by isoenzyme
CYP3A4: modifies CyA and TAC
metabolism

61. Средние дозы ингибиторов кальцийневрина при
назначении с саквинавиром
• Циклоспорин A:
2 mg/kg/day
(vs 5 mg/kg/day перед SAQ)
до достижения в крови уровня100 ng/ml
• Tакролимус:
0.01-0.06 (в среднем 0.018) mg/kg/day
(vs 0.1 mg/kg/day перед SAQ)
до достижения уровня в крови 3-5

63. Значительное снижение
кумулятивной дозы стероидов
Medium dosage
of prednisone:
25.2 mg/kg/month
Prednisone mg/kg/month
35
Pre-saquinavir
Mean
mean
reduction
reduction
of 63%
of 56%
Post-saquinavir
100
30
75
25
p=0.03
20
50 %
15
10
25
5
0
0
12 months before SAQ
Last 12 months with SAQ
Medium dosage
of prednisone:
8.4mg/kg/month
Pre-SAQ
Post-SAQ

64. Nuclear binding of NF-kB p50- p65
in immortalized human podocytes
activated by LPS
without or with addition
of SAQ 10 and 20 µM.
Nuclear binding of NF-kB p50, p65
in immortalized human podocytes
activated by TNFα
with or without addition
of SAQ10 and 20 µM.

65. Заключение
• Ингибитор протеаз SAQUINAVIR
обладающий активностью ингибитора
протеосом:
1/2 первичных СРНС
5/5 СЗНС или вторичных СРНС
Нечастые
обострения
• Этот препарат был активен при сочетании с
ингибиторами
кальцийневрина,
который
позволил уменьшить менее, чем на 1/3
обычную дозу для достижения безопасного
уровня в крови.

66. Преимущества
Саквинавира:
гипотезы
Обладает активностью ингибитора протеосом:
повышеннная ингибиция NF-kB в циркулирующих мононуклеарных
клетках со снижением синтеза фактора проницаемости (IPS
downregulation)
Обладает активностью ингибитора протеосом:
повышенная ингибиция NF-kB в подоцитах приводит к
восстановлению ножек.
Основное воздействие на синтез протеинов в
подоцитов

67. Преимущества
saquinavir benefits:
Саквинавира:
hypotheses
гипотезы
Сочетанный эффект
с низкими дозами ингибиторов кальцийневрина
и преднизолона
NF-kB- мишень для саквинавира
(ингибитора протеаз)
Глюкокортикоиды (GCR binding to p65)
Ингибиторы кальцийневрина
(не конкурируют с ингибиторами протеосом
& ubiquitinylation)

68. Преимущества
saquinavir benefits:
Саквинавира:
hypotheses
гипотезы
Антиретровирусный препарат:
противовирусный положительный эффект
при НС?

70. Терапию спасения
можно применить
даже при СРНС
ЦсA, Tакролимус (MMФ)
PE
Ритуксимаб
Новые подходы :
Ингибиторы протеаз
Антифибротические
препараты?

71. Thank you
Grazie
СПАСИБО