Fisiopatología y metabolismo del cancer

1. FISIOPATOLOGIA Y METABOLISMO DEL CANCER Luis Enrique Núñez Moscoso M.D. AACP Medicina Interna – Hospital I Edmundo Escomel – EsSalud

33. Caquexia: Síndrome multifactorial caracterizado por pérdida progresiva de peso corporal y generalmente asociado a anorexia. Dependiendo del tipo de tumor, pérdida de peso ocurre en 30-80%; severo en 15%. Perdida de peso: debido a depleción de tejido adiposo y masa muscular esquelética. Compartimiento proteína no muscular esta relativamente preservado. Anorexia: Pérdida del deseo de comer. 66% incluso fuera de Qt. Neuropéptidos e interleuquinas: IL-1 α , IL-1 β , IL-6, TNF- α ; neuropéptido Y, POMC, α -MSH induce anorexia: Mc3r y Mc4r. Citoquina inhibitoria del macrófago tipo 1 (MIC-1): anorexígena; Hormona concentradora de melanina (MCH): orexígena.

35. Cáncer: mayor consumo energético. 70% derivado de consumo energético en reposo. Determinado por tumor: elevado: pulmón, pancreas.bajo: colon. Incremento termogénesis de grasa marrón y músculo esquelético: proteínas desacopladas: UCP1, UCP2, UCP3. Mayoría de canceres: glicólisis para generar ATP: efecto Warburg. Cáncer: consumo mucho mayor de glucosa que tejido normal. Sobreexpresión de Hexoquinasa tipo II: utilización de glucosa en normoglicemia. Señales oncogénicas (ras, src): incrementa dependencia de glucosa. Hipoxia tumoral: activa inducción de HIF-1: incrementa transcripción de GLUT-1, activa piruvato dehidrogenasa kinasa (PDHK), activa lactato dehidrogenasa (LDH): acumulación de lactato. Crecimiento tumoral: 40 veces más glucosa (glucosa a lactato); lactato-higado-glucosa (Cori): pérdida de enrgia adicional 300kcal/dia.

36. Copyright ©2009 American Physiological Society Tisdale, M. J. Physiol. Rev. 89: 381-410 2009 FIG. 2. Effect of hypoxia on glucose utilization by tumors

37. Lipolisis incrementada: incremento actividad de adenil ciclasa: actividad de lipasa sensible a hormonas (HSL): 100%. Factor mobilizador de lípidos (LMF) y glicoproteína- α 2 dependiente de zinc(ZAG) : depleción de lípidos cAMP dependiente. ZAG: adipoquina: puede influenciar metabolismo adiposo localmente. TNF- α : depleción de lípidos inhibición de LPL o por estimulación de lipólisis. Ocurre via activación de MAPK, ERK, elevación de cAMP, JNK, NFKB. IL-1, IL-6, INF- γ : controversial. Factor neurotrópico ciliar (CNTF): anorexia y caquexia profunda: catabolismo de tejido adiposo y músculo esquelético, niveles disminuidos de glucosa y triglicéridos y muerte en 7-10 días.

38. Copyright ©2009 American Physiological Society Tisdale, M. J. Physiol. Rev. 89: 381-410 2009 FIG. 3. Mechanisms for controlling triglyceride (TG) content of adipocytes by lipid mobilizing factor (LMF)/zinc {alpha}2-glycoprotein (ZAG) and tumor necrosis factor (TNF)-{alpha}

39. Copyright ©2009 American Physiological Society Tisdale, M. J. Physiol. Rev. 89: 381-410 2009 FIG. 4. Regulation of ZAG production in white adipose tissue

40. Masa muscular en cáncer: regulada primariamente por alteraciones en la síntesis proteica, cambios en degradación proteica son secundarios. Emanciamiento en cáncer: ligado a complejo glucoprotéico distrofina (DGC) disfuncional. Tres vías proteolíticas: Sistema lisosomal; sistema activado por calcio (calpainas); vía proteosoma – ubiquitina. Actividad proteolítica proteosómica y tripeptidil peptidasa II (TPPII) se incrementa paralelamente con pérdida de peso. Apoptosis: en etapas tempranas de depleción muscular. Actividad incrementada de caspasas 1, 3, 6, 8, 9. Expresión de Bax.

41. Copyright ©2009 American Physiological Society Tisdale, M. J. Physiol. Rev. 89: 381-410 2009 FIG. 5. Translational control of protein synthesis

42. Copyright ©2009 American Physiological Society Tisdale, M. J. Physiol. Rev. 89: 381-410 2009 FIG. 6. Mechanism of catabolism of myofilaments in skeletal muscle

43. Factor inductor de proteólisis (PIF): induce baja de peso rápidamente y profundamente (10% baja de peso en 24 horas). Produce incremento específico de ubiquitin E2: induce depleción específica de miosina (NFKB): actividad proteosómica y TPPII. Activación de NFKB: formación de ROS: atrofia. Activación de PKC: activación de NADPH oxidasa: incrementa actividad proteosómica. Activación de PLA2 vía PKR: incrementa actividad proteosómica y ROS. PIF induce producción de citoquinas por el hígado: IL-6, IL-8, TNF- α . PIF: Angiogénesis: metastasis.

44. Copyright ©2009 American Physiological Society Tisdale, M. J. Physiol. Rev. 89: 381-410 2009 FIG. 8. Pathways for induction of the ubiquitin-proteasome pathway