I nummer 4 av Information från Läkemedelsverket kan du bland annat läsa om fotosensibilaserande läkemedel, försälningsstatestik av receptfria läkemedel. Du kan även läsa om den positiva utvecklingen av läkemedel mot HIV samt om inrapporterade biverkningar under 2011.

1. Information från
Läkemedelsverket
Årgång 23 • nummer 4 • juni 2012
sid 6 Försäljningen av receptfria sid 4 Fotosensibiliserande läkemedel
läkemedel De flesta personer har inga större problem
För att studera hur försäljningen av receptfria med överkänslighet mot solljus. Men i
läkemedel påverkats av apoteksreformen har kombination med vissa läkemedel kan solen
Läkemedelsverket analyserat försäljningsstatistik. orsaka hudreaktioner.
sid 11 Positiv utveckling av läkemedel sid 15 Nya regler för kliniska prövningar
mot HIV Den 1 februari trädde Läkemedelsverkets nya
Tillgången till effektiva behandlingsalternativ föreskrifter om kliniska läkemedelsprövningar
vid HIV-infektion har på kort tid radikalt på människor i kraft.
förändrat förutsättningarna för utveckling av
nya preparat.
sid 17 Fler läkemedel mot sällsynta sid 21 Inrapporterade biverkningar 2011
sjukdomar Under 2011 tog Läkemedelsverket emot
Förordningen om särläkemedel från 2000 har 4 919 rapporter om biverkningar från den
medfört en stark tillväxt på området och vi svenska hälso- och sjukvården och 597 från
har idag fler godkända läkemedel för sällsynta allmänheten.
sjukdomar.
sid 30 Nya läkemedel sid 39 TLV informerar
Ameluz (5-aminolevulin syra)
Dexdor (dexmedetomidin)
Plenadren (hydrokortison)
Remicade (infliximab) – ny indikation
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics •
information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • stan-
dardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence •
cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health eco-
nomics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal
products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •
www.lakemedelsverket.se

2. L EDARS I DA
Förändringar leder oss framåt
Inom hälso- och sjukvården vet vi hur viktigt det är med En annan viktig förändring, som vi också berättar om i
utveckling och förändring. Nya forskningsrön, rapporter detta nummer, var den nya förordning om särläkemedel
och utredningar hjälper oss att skapa en effektivare vård och som tillkom i EU 2000 för att stimulera läkemedelsföreta-
en mer rationell läkemedelsanvändning. Men på samma sätt gen att utveckla läkemedel för patienter med ovanliga sjuk-
som förändringar är en förutsättning för utveckling är det doms-tillstånd. En uppföljning av vad denna nya förordning
lika viktigt att förändringar följs upp och utvärderas. Fick vi inneburit visar på en konstant uppåtgående kurva. Från att
de förbättringar som var avsikten? Eller har förändringarna ha haft en handfull läkemedel för sällsynta sjukdomar har vi
inneburit baksidor som vi behöver ta ställning till? idag nära 70 godkända särläkemedel på marknaden, och
En stor förändring för Sveriges apotek, läkemedels- betydligt fler substanser är klassificerade som potentiella
konsumenter och andra aktörer inom läkemedelsområdet produkter. En betydande förändring med andra ord!
var omregleringen av apoteksmarknaden som genomfördes Här på Läkemedelsverket är vi också mitt uppe i ett stort
2009. Samtidigt med denna blev det också möjligt att köpa förändringsarbete. Vi ser bland annat över vår organisation
vissa receptfria läkemedel i butik utanför apotek. Nu, drygt i syfte att bli mer tydliga i vårt uppdrag, både internt men
två år senare, har Läkemedelsverket följt upp hur försälj- också utåt gentemot sjukvård och allmänhet. I maj tog vi
ningen av receptfria läkemedel eventuellt påverkats av denna också del av Stefan Carlssons utredning om statens styrning
förändring. av vård och omsorg – en utredning som kan innebära stora
En uppenbar följd av förändringen är naturligtvis att förändringar för oss och många andra myndigheter. Syftet
konsumenten lättare får tillgång till vissa läkemedel för med utredningen har varit att få till en tydligare nationell
egenvård. Uppföljningen visar att det framför allt är läke- samordning och att skapa en bättre helhetsbild för mot-
medel mot smärta, värk och feber samt näsdroppar som säljs tagarna av myndigheternas tjänster och tillsyn. Vi välkomnar
i butik utanför apotek. Man kan konstatera att den totala att en översyn görs med målet att få ett bättre helhets-
försäljningen av paracetamol har ökat med drygt tre procent perspektiv i vården.
inom egenvården. Likaså har försäljningen av näsdroppar Vi vet inte ännu hur regeringen kommer att hantera ut-
ökat. Redovisningen av försäljningen på substansnivå är en redningen och dess förslag och inte heller vilka beslut som
del av den totala uppföljningen som vi genomför inom kommer att tas. Tills vi vet det kommer vi att fortsätta vårt
ramen för projektet ” Säker användning av receptfria läke- uppdrag att verka för en bättre
medel – status efter omregleringen av apoteksmarknaden”. folk- och djurhälsa, genom att
Läkemedelverket avser bland annat att följa försäljningen följa läkemedlens hela livscykel
och utvecklingen av de frågor som allmänheten ställer om alltifrån utveckling och kliniska
receptfria läkemedel fram till slutet av 2013. Mer om detta prövningar, till hur de används.
kan du läsa på sidan 6.
Önskar er alla en glad sommar!
Christina Åkerman
Generaldirektör
Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman
Redaktion: Kristina Bergström, Malika Hadrati,
Christina Hambn, Martina Tedenborg och Pernilla Örtqvist.
Information från Läkemedelsverket Ytterligare exemplar kan rekvireras från:
Box 26, 751 03 Uppsala Läkemedelsanvändning, Medicinsk information
Telefon 018-17 46 00
Telefax 018-54 85 66 ISSN 1101-7104
E-post: tidningsredaktion@mpa.se Tryck: Elanders Sverige AB, 2012
Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.
2 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012

3. Innehåll
Observanda Nya läkemedel
Fotosensibiliserande läkemedel ................................. 4 Ameluz (5-aminolevulinsyra) .................................. 30
Hur har försäljningen av receptfria läkemedel Dexdor (dexmedetomidin) ...................................... 33
utvecklats sedan apoteksreformen? .......................... 6 Plenadren (hydrokortison) ....................................... 35
Den positiva utvecklingen av läkemedel mot Remicade (infliximab) – ny indikation .................... 37
HIV-infektion – implikationer för studiedesign
och fortsatt läkemedelsutveckling .............................. 11
Nya föreskrifter för kliniska
läkemedelsprövningar ............................................... 15 Tandvårds- och läkemedels-
Ny förordning har gett oss fler läkemedel förmånsverket informerar
mot sällsynta sjukdomar ........................................... 17
Samma aktiva substans men olika information TLV informerar ......................................................... 39
i produktresumé (SmPC) och bipacksedel .............. 18
Nitroglycerin Recip indraget på grund
av stabilitetsproblem ................................................. 19
Tillfällig brist på Betapred injektionsvätska ............ 20 Biverkningsblanketter
Pradaxa – tydligare information till patienter
och förskrivare för att minska blödningsrisken ....... 20 Biverkningsblankett .................................................. 42
Ändrade rekommendationer om vaccination Biverkningsblankett, djur ......................................... 44
mot röda hund hos nyförlösta .................................. 21 Anmälan/Rapport Medicinteknisk avvikelse .......... 5 4
Inrapporterade biverkningar 2011 från hälso-
och sjukvården samt allmänheten ............................ 21
Allmänhetens inrapporterade misstänkta
läkemedelsbiverkningar 2011 ................................... 26
Tidigare utgivna nummer
Q-Med upphör med Macrolane för behandling Tidigare utgivna nummer ......................................... 8
4
av bröst ...................................................................... 29
Äldre Evab-patientsängar kan störa elektronisk
utrustning ................................................................. 29
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012 • 3

4. o b s e r va n da
Fotosensibiliserande läkemedel
Av professor Olle Larkö, Sahlgrenska Universitets- I dessa fall ser man en oskarp gräns mellan exponerat och
sjukhuset, Hud- och könskliniken, 413 45 Göteborg. icke-exponerat område. Hudytan är ofta dessutom mer ek-
semlik med vesikler. Ofta uppträder stark klåda. Fotoaller-
giska reaktioner kan utlösas av små mängder solljus och
Solen kan orsaka hudreaktioner, framför allt i kombina- drabbar liksom andra allergiska reaktioner bara vissa perso-
tion med vissa läkemedel. I artikeln ges en översikt över ner. Fototoxiska reaktioner är däremot dosberoende och re-
solrelaterade hudreaktioner. producerbara och drabbar i princip alla individer. Ett typex-
empel på en fototoxisk reaktion sommartid är reaktionen på
De flesta personer har inga större problem med överkänslig- björnloka vid lokal exponering. Denna innehåller ljussensi-
het mot solljus. Den individuella känsligheten är dock stor biliserande psoralener och ger i stort sett alltid reaktioner,
eftersom vi har olika pigmentering. Inom dermatologin talar ofta bullösa.
man om olika hudtyper där typ I representerar ljus-/rödhå- Ljussensibiliseringen av läkemedel är inget stort kliniskt
riga personer och typ VI personer som är mörka i huden. De problem men ibland kan differentialdiagnosen vara svår. Det
flesta som har sitt ursprung i Sverige har hudtyp II–III. finns hudsjukdomar som försämras i solljus, t.ex. diskoid
Normalt krävs cirka 30–45 minuter i solen mitt på dagen för lupus erythematosus, soleksem, psoriasis hos cirka 10 % av
att bli röd 24 timmar senare. Maximal rodnad i huden in- patienterna och rosacea, men även en del sällsynta hudsjuk-
träffar 8–24 timmar efter solbelysning. domar. Soleksem drabbar cirka 20 % av befolkningen och
Solljus innehåller alla möjliga våglängder men i detta förefaller vara vanligare bland kvinnor än män. Utslagen
sammanhang är det framför allt det ultravioletta området kommer typiskt på våren och minskar i intensitet under som-
som är intressant. Det indelas i UVA, UVB och UVC. UVA marens gång.
är våglängdsområdet 315–400 nm, UVB 280–315 nm och Ser man bara en förstärkt solbränna/överdriven rodnad
UVC våglängder kortare än 290 nm. I praktiken kan man efter solning kan man på goda grunder misstänka en foto-
bortse från våglängderna kortare än 290 nm eftersom de toxisk reaktion. Anamnesen är förstås viktig. Har nya läke-
filtreras bort av ozonlagret. UVB ger erytem. Både UVB medel introducerats? Hur är relationen mellan tablettintag
och UVA ger brunhet efter solexposition. UVB anses ge i och uppkomst av symtom? I en del fall av fototoxiska reak-
första hand skivepitelcancer i huden medan malignt mela- tioner kommer inte den förstärkta solbrännan förrän efter
nom sannolikt induceras av både UVA och UVB. 72 timmar vilket kan göra det svårt att se sambandet.
De flesta interaktioner mellan solljus och läkemedelsom- De viktigaste läkemedlen som ger fototoxiska och fotoal-
rådet sker inom UVA. Tyvärr är detta våglängdsområde lergiska reaktioner framgår av Tabell I som är ett samman-
svårare att skydda sig mot än UVB vilket gör att solskydds- drag av nyligen publicerade data (1,2). Ofta drar man alla
medel endast har begränsad effekt på läkemedelsinducerad tetracykliner över en kam men erfarenhetsmässigt är det
solljusöverkänslighet. sällan ljussensibiliseringsproblem med andra tetracykliner
Vid fotosensitivitet är ljuskänsligheten ökad. Man talar än doxycyklin. Detta är praktiskt viktigt eftersom många
om fototoxiska och fotoallergiska reaktioner. Fototoxiska aknepatienter står på tetracykliner och ofta dessutom blir
reaktioner ser ut som en vanlig solbränna med skarp gräns bättre i sin akne av solen. Vorikonazol har en begränsad in-
mellan exponerat och icke-exponerat område (Figur 1). Den dikation mot svåra svampinfektioner men har nyligen rap-
kliniska bilden är som vid en förstärkt rodnad efter solning. porterats kunna ge problem (3). NSAID-preparat kan ibland
De flesta läkemedel som ger en ökad solkänslighet ger denna vara problem, framför allt ketoprofen (4). Samma sak gäller
typ av reaktion. Fotoallergiska reaktioner är mer sällsynta. nyare läkemedel inom onkologin (5).
Behandling
I allmänhet räcker det att ompröva indikationen eller sätta ut
läkemedlet om så krävs. Precis som vid vanligt solskydd är
kläder suveränt jämfört med solkrämer. De flesta ljussensili-
biliserande läkemedel interagerar, som redan nämnts, med
UVA och solkrämerna skyddar oftast relativt dåligt inom
detta område varför enbart solskyddsmedel inte kan förvän-
tas lösa problemet. De flesta reaktioner är fototoxiska vilket
innebär att det finns en uttalad dosrespons, dvs. minskar
man ljusdosen minskar problemen. Det innebär att kläder,
Foto: Olle Larkö.
keps och liknande kan fungera bra. Däremot är UVA-inten-
siteten relativt hög både på förmiddag och eftermiddag, så
de vanliga solskyddsråden om att vara försiktig mellan kl 11
och 15 får utsträckas något.
Figur 1. Fototoxisk hudreaktion.
4 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012

5. o b s e r va n da
Tabell I. Vanliga fototoxiska och fotoallergiska substanser/produkter (1,2).
Listan är baserad på utdrag ur tabeller i de angivna referenserna och gör ej anspråk på att vara komplett.
Fototoxiska Fotoallergiska
Klass Substans Klass Substans
Antiarytmika amiodaron Parfymer
Antidepressiva imipramin Solskyddsmedel
desimipramin
Antimykotika vorikonazol NSAID ketoprofen
Antimalaria klorokin
Antibiotika tetracykliner, särskilt doxycyklin
kinoloner
sulfonamider
Diuretika tiazider
NSAID ibuprofen
ketoprofen
naproxen
Konklusion Referenser
1. Santaro FA, Lim HW. Update on Photodermatoses. Seminars in
Ljussensibiliserande läkemedel kan vara ett problem, men i Cutaneous Medicine and Surgery 2011;30:229–38.
okomplicerade fall är diagnosen lätt. Man ser bara en för- 2. Elkeeb D, Elkeeb L, Maibach H. Photosensitivity: a current biological
stärkt solbränna vid fototoxiska reaktioner. Indikationen för overview. Cutaneous and Ocular Toxicology 2012:1–10.
3. Markantonis SL, Katelari A, Pappa E, et al. Voriconazole pharmaco-
läkemedlet får avgöra åtgärd. På grund av känsligheten för i kinetics and photosensitivity in children with cystic fibrosis. Journal
huvudsak UVA är solskydd komplicerat, då vanliga solkrä- of Cystic Fibrosis 2012;11:246–52.
mer ej kan förväntas erbjuda gott skydd. 4. Gutiérrez-González E, Rodríguez-Pazos L, Rodríguez-Granados
MT, et al. Photosensitivity induced by naproxen. Photodermatology,
Vid annan klinisk bild, t.ex. vesikler eller utbredning på Photoimmunology & Photomedicine 2011;27:338–40.
icke-solbelyst hud är diagnosen svårare och remiss skickas i 5. Manousaridis I, Mavridou S, Goerdt S, et al. Cutaneous side effects
uttalade fall till dermatolog. of inhibitors of the R AS/R AF/MEK/ERK signaling pathway and
their management. Journal of the European Academy of Dermatology
andVenereology2012Apr28.doi:10.1111/j.1468-3083.2012.04546.x.
[Epub ahead of print].
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012 • 5

6. o b s e r va n da
Hur har försäljningen av receptfria läkemedel
utvecklats sedan apoteksreformen?
Den 1 november 2009 blev det möjligt att köpa vissa Enligt Apotekens Service AB rapporterar nu cirka 90 % av
receptfria läkemedel i butiker utanför apotek. Regel- försäljningsställena in sin försäljningsstatistik. Alla stora
ändringen medförde att konsumenterna fick enklare kedjor som t.ex. ICA och Coop rapporterar in sina resultat.
tillgång till vissa läkemedel avsedda för egenvård. För Under första delen av 2010 var motsvarande siffra runt 70 %.
att studera om användningsmönstret har påverkats av
den ökade tillgången har Läkemedelsverket bl.a. analy- De substanser som analyserats i denna studie är:
serat försäljningsstatistiken för ett antal läkemedels- • paracetamol, ATC-kod N02BE01: lätta analgetika och
substanser som används inom egenvård. antipyretika
• acetylsalicylsyra inklusive kombinationer, ATC-kod
N02BA01 och N02BA51: lätta analgetika och anti-
Inledning pyretika
Eftersom även receptfria läkemedel kan orsaka problem som • ibuprofen, ATC-kod M01AE01: antiinflammatoriska
leder till ökad vårdkonsumtion och miljöbelastning är det av och antireumatiska medel
betydelse att veta hur mycket som säljs av varje substans. • oximetazolin, ATC-kod R01AA05: avsvällande
Dessa uppgifter saknas dock i den offentliga statistiken. behandling vid nässjukdomar
Genom att studera hur försäljningen av olika substanser ut- • xylometazolin inklusive kombinationer, ATC-kod
vecklas över tid är det rimligt att anta att man erhåller kun- R01AA07 och R01AB06: avsvällande behandling vid
skap om eventuella förändringar i konsumtions- och miljö- nässjukdomar
belastningsmönstret. • cetirizin, ATC-kod R06AE07: antihistaminer för
När ett läkemedel ändrar legal status och blir mer till- systemiskt bruk
gängligt för allmänheten kan en viss förskjutning ske vad • loratadin, ATC-kod R06AX02: antihistaminer för
avser inköpskälla. Det som tidigare förskrevs och användes systemiskt bruk
inom vården eller köptes mot recept på apotek, kanske nu • nikotin, ATC-kod N07BA01: medel vid nikotin-
köps utan recept på apotek eller i allmän handel. En annan beroende.
möjlig utveckling är att den totala försäljningen ökar utan
att någon förskjutning sker mellan inköpskällorna, och vi får
en ökad användning av de aktuella preparaten. För att få en Resultat
heltäckande bild och för att fånga eventuella övervältrings- Vissa förpackningsstorlekar av dessa läkemedel får endast säljas
effekter bör försäljningen studeras i alla förekommande på apotek och vissa är dessutom receptbelagda. Beräkningarna
försäljningskanaler. avser läkemedel som säljs på apoteken (recept och egenvård)
I butiker utanför apotek säljs framförallt läkemedel mot samt de läkemedel som säljs i butik utanför apotek.
smärta/värk/feber samt näsdroppar. Läkemedel mot allergi Figur 1 visar att egenvårdsförsäljningen av ibuprofen på
säljs i mycket liten omfattning i dessa butiker och även för- apotek har minskat. Minskningen för antalet sålda gram när
säljningen av nikotinersättningsmedel sker i mycket stor ut- man jämför kvartal 1-2010 och kvartal 4-2011 är 5,8 %.
sträckning fortfarande via apotek. I butiker utanför apotek Inom butik utanför apotek har en fördubbling av försälj-
får dessa läkemedel endast säljas till personer över 18 år, till ningen (101 %) skett. Den totala egenvårdsförsäljningen av
skillnad från på apotek där det inte finns någon ålders- ibuprofen är 16 % större kvartal 4-2011 jämfört med kvartal
gräns. 1-2010.
Figur 2 visar att egenvårdsförsäljningen av acetylsalicyl-
syra inklusive kombinationer på apoteken har minskat.
Syfte Minskningen för antalet sålda gram är 8,5 % mellan kvartal
Detta projekt syftar till att studera och analysera hur försälj- 1-2010 och kvartal 4-2011. Under samma tid har försälj-
ningen av receptfria läkemedel på apotek och hos andra ak- ningen inom butik utanför apotek ökat med 92 % och nu
törer utvecklas. Försäljningen analyseras som mängd försålda säljs det mer acetylsalicylsyra inklusive kombinationer i butik
gram alternativt milligram av respektive substans. utanför apotek än på apotek. Den totala försäljningen av
acetylsalicylsyra inklusive kombinationer utan recept har
ökat med 31 %.
Metod Figur 3 visar att egenvårdsförsäljningen av paracetamol
Data samlas in från Apotekens Service AB:s register över via apotek har minskat. Minskningen för antalet sålda gram
försäljning av receptfria läkemedel i butik utanför apotek är 9,3 % mellan kvartal 1-2010 och kvartal 4-2011. Under
samt från Concise (registret över läkemedel sålda på apotek, samma tid har försäljningen inom butik utanför apotek ökat
för egenvård, mot recept, i slutenvård eller mot rekvisition). med 44 %. Den totala försäljningen av paracetamol utan
Dessa data analyseras och en omräkning görs till antal gram recept har ökat med 3,1 %.
eller milligram av respektive substans utifrån innehållet av
aktiv substans per förpackning.
6 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012

7. o b s e r va n da
Figur 1. Antal sålda gram ibuprofen 2010–2011 i egenvård på apotek och i butik utanför apotek.
25 000 000
20 000 000
Försäljning av ibuprofen (g)
15 000 000
Apotek
Butik utanför apotek
Totalt
10 000 000
5 000 000
0
2010 kv 1 2010 kv 2 2010 kv 3 2010 kv 4 2011 kv 1 2011 kv 2 2011 kv 3 2011 kv 4
Figur 2. Antal sålda gram acetylsalicylsyra inklusive kombinationer 2010–2011 i egenvård på apotek
och i butik utanför apotek.
14 000 000
12 000 000
Försäljning av acetylsalicylsyra (g)
10 000 000
Apotek
8 000 000 Butik utanför apotek
Totalt
6 000 000
4 000 000
2 000 000
2010 kv 1 2010 kv 2 2010 kv 3 2010 kv 4 2011 kv 1 2011 kv 2 2011 kv 3 2011 kv 4
Figur 3. Antal sålda gram paracetamol 2010–2011 i egenvård på apotek och i butik utanför apotek.
40 000 000
35 000 000
Försäljning av paracetamol (g)
30 000 000
25 000 000
Apotek
Butik utanför apotek
20 000 000 Totalt
15 000 000
10 000 000
5 000 000
2010 kv 1 2010 kv 2 2010 kv 3 2010 kv 4 2011 kv 1 2011 kv 2 2011 kv 3 2011 kv 4
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012 • 7

8. o b s e r va n da
Även egenvårdsförsäljningen via apotek av xylometazolin säljs i liten omfattning i butik utanför apotek, men att en viss
inklusive kombinationer har minskat, vilket framgår av ökning av försäljningen i butik utanför apotek har skett mel-
Figur 4. Minskningen av antalet sålda milligram är 6,9 % lan 2010 och 2011 och att en viss minskning av försälj-
mellan kvartal 1-2010 och kvartal 4-2011. Under samma tid ningen på apotek har skett.
har försäljningen i butik utanför apotek ökat med 75 %. Den I butik utanför apotek säljs framför allt läkemedel mot
totala försäljningen av xylometazolin inklusive kombinatio- smärta/värk/feber samt näsdroppar.
ner utan recept har ökat med 11 %. Läkemedel mot allergier säljs endast i begränsad omfatt-
För nikotin (Figur 5) har försäljningsvärdet för apoteken ning inom butik utanför apotek. Även nikotinförsäljningen
ökat med 14 % och i butik utanför apotek med 17 %. Den sker i mycket stor utsträckning fortfarande via apotek.
totala egenvårdsförsäljningen har ökat med 15 %.
För loratadin (Figur 6) försvåras analysen av att försälj-
ningen är säsongsbunden. Man kan konstatera att loratadin
Figur 4. Antal sålda milligram xylometazolin inklusive kombinationer 2010–2011 i egenvård på apotek och i butik
utanför apotek.
16 000 000
14 000 000
Försäljning av xylometazolin (mg)
12 000 000
10 000 000
Apotek
Butik utanför apotek
8 000 000 Totalt
6 000 000
4 000 000
2 000 000
2010 kv 1 2010 kv 2 2010 kv 3 2010 kv 4 2011 kv 1 2011 kv 2 2011 kv 3 2011 kv 4
Figur 5. Försäljningen av nikotin till kund 2010–2011 i egenvård på apotek och i butik utanför apotek i kronor.
200 000 000
180 000 000
160 000 000
140 000 000
Försäljning av nikotin (SEK)
120 000 000
Apotek
Butik utanför apotek
100 000 000 Totalt
80 000 000
60 000 000
40 000 000
20 000 000
2010 kv 1 2010 kv 2 2010 kv 3 2010 kv 4 2011 kv 1 2011 kv 2 2011 kv 3 2011 kv 4
8 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012

9. o b s e r va n da
Figur 6. Antal sålda gram loratadin 2010–2011 för egenvård på apotek och i butik utanför apotek.
180 000
160 000
140 000
Försäljning av loratadin (g)
120 000
100 000 Apotek
Butik utanför apotek
80 000
Totalt
60 000
40 000
20 000
0
2010 kv 1 2010 kv 2 2010 kv 3 2010 kv 4 2011 kv 1 2011 kv 2 2011 kv 3 2011 kv 4
Utvidgad analys av paracetamol Figur 7. Totalt antal sålda gram av paracetamol
En fördjupad analys har gjorts avseende paracetamol, en i tablettform, såväl med som utan recept 2011.
substans som dels rekommenderas till barn och till personer
med ökad risk för blödning eller magbesvär, dels är en sub- Butik utanför
stans som figurerat i överdoseringssammanhang med allvar- apotek
9%
liga konsekvenser för den enskilde och kostnader för vården
Övrigt apotek
som följd. 5%
Med ”övrigt apotek” avses försäljning till sluten vård eller
Egenvård
via rekvisition. Av Figur 7 framgår att paracetamol i tablett-
20 %
form i stor utsträckning säljs mot recept.
Av Figur 8 framgår att den totala användningen av para-
cetamol i Sverige inte har ökat särskilt mycket under de se-
naste åren. Användningen av paracetamol ligger mellan 100
och 120 ton per kvartal.
Detta kan jämföras med försäljningen av ibuprofen (Figur Förskrivning
66 %
9), som säljs i mellan 20 och 25 ton per kvartal. Ibuprofen
säljs inte i lika hög utsträckning som paracetamol mot recept,
utan är i hög grad en egenvårdsprodukt.
Figur 8. Totalt antal sålda gram av paracetamol i tablettform, såväl med som utan recept. Utvecklingen mellan
2008 och 2011.
140 000 000
Total försäljning av paracetamol (g)
120 000 000
100 000 000
80 000 000
60 000 000
40 000 000
20 000 000
0
2008 2008 2008 2008 2009 2009 2009 2009 2010 2010 2010 2010 2011 2011 2011 2011
kv 1 kv 2 kv 3 kv 4 kv 1 kv 2 kv 3 kv 4 kv 1 kv 2 kv 3 kv 4 kv 1 kv 2 kv 3 kv 4
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012 • 9

10. o b s e r va n da
Figur 9. Antal sålda gram av ibuprofen, såväl med som utan recept under 2011.
25 000 000
20 000 000
Total försäljning av ibuprofen (g)
15 000 000 Egenvård (apotek)
Apotek övrigt (recept, rekv. m.m.)
Butik utanför apotek
10 000 000
Totalt antal sålda gram ibuprofen
5 000 000
0
Kvartal 1 2009 Kvartal 1 2010 Kvartal 2 2010 Kvartal 3 2010 Kvartal 4 2010
Sammanfattning
Intressant att notera är att efter omregleringen av apoteksmarknaden
• sker 16 % av all försäljning av läkemedel för egenvård, räknat i antal kronor, i butik utanför apotek,
• säljs paracetamol räknat i gram mest mot recept (66%), men substansen ligger även i topp inom butik utanför apotek,
• har den totala försäljningen av paracetamol räknat i gram ökat med 3,1 % inom egenvård och butik utanför apotek,
• har den totala försäljningen räknat i milligram av näsdroppar innehållande xylometazolin ökat med 11 % (apotek och
butik utanför apotek)
• säljs medel mot rökning liksom medel mot pollenallergier mest via apotek.
10 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012

11. o b s e r va n da
Den positiva utvecklingen av läkemedel mot HIV-infektion
– implikationer för studiedesign och fortsatt läkemedelsutveckling
Det har gått drygt 30 år sedan HIV upptäcktes, och 25 år Utvecklingen av direktverkande antivirala läkemedel har
sedan det första läkemedlet godkändes. Idag finns sex klas- varit desto mer framgångsrik. Nukleosidanalogen zidovudin,
ser av specifikt verkande läkemedel, som sinsemellan angri- framtagen för onkologiskt bruk men lagd på hyllan, visade
per olika delar av virusets livscykel. Tillgången till effektiva sig ha effekt mot HIV och godkändes som det första HIV-
behandlingsalternativ har på kort tid radikalt förändrat läkemedlet 1987. Idag, 25 år senare, har vi 24 godkända
förutsättningarna för utveckling av nya preparat. substanser indelade i sex olika klasser, baserat på vilken del av
virusets livscykel som hämmas (Tabell I). Bland dessa finns
Den kliniska upptäckten av AIDS gjordes 1981 då man i substanser som hämmar inträde i värdcellen liksom olika
Kalifornien noterade ett kluster av homosexuella män med delar av replikationsprocessen representerade. Idag bedöms
diagnostiserad pneumocystis-pneumoni, men som saknade HIV-patienter med välskött behandling kunna förvänta sig
de vanliga riskfaktorerna för denna opportunistiska infek- en väsentligen normal livslängd, utan någon påtaglig inver-
tion. Ett par år senare, 1983, publicerade två forskargrupper kan på hälsoläget av vare sig infektionen eller medicinering-
(Montagnier och Gallo) oberoende av varandra att man hade en.
isolerat orsaken, HIV-viruset. Luc Montagnier och Françoise Ett annat genombrott var kvantifiering av virusnivå med
Barré-Sinoussi fick 2008 nobelpriset i medicin för upp- PCR-teknik (uttryckt som antal HIV-RNA-kopior/mL
täckten. I ett tidigt skede rådde en stor optimism avseende plasma), som började användas efter 1994 för att följa och
möjligheten att inom kort skapa ett vaccin, vilket inte blev förstå behandlingsresultatet.
fallet. Nu 30 år senare finns fortfarande inget vaccin, och
cirka 30 miljoner människor beräknas ha avlidit i AIDS.
Tabell I. HIV-läkemedel godkända i EU per klass, och år för godkännande.
NRTI PI NNRTI EI CCR5-I II
1987 zidovudin
1991 didanosin
1996 stavudin ritonavir (”r”)
lamivudin indinavir
sakvinavir
1998 nelfinavir nevirapin
1999 abakavir efavirenz
2000 amprenavir
2001 lopinavir/r
2002 tenofovir
2003 emtricitabin enfuvirtid
2004 atazanavir + r
fosamprenavir + r
2005 tipranavir + r
2007 darunavir + r maravirok raltegravir
2008 etravirin
2011 rilpivirin
NRTI: nuklesidanaloga reverserat transkriptas (RT)-hämmare; NNRTI: icke-nukleosidanaloga RT-hämmare; PI: proteashämmare;
EI: fusionshämmare; CCR5-I:CCR5-hämmare, II: integrashämmare.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012 • 11

12. o b s e r va n da
HIV-behandling och resistensutveckling (singel-) mutationer hos viruset medför bara måttligt ned-
Läkemedelsresistens är av central betydelse inom HIV- satt känslighet för dessa preparat (< femfaldigt nedsatt
behandling, och måste därför förklaras i viss detalj i den aktu- känslighet). Istället krävs en kombination av ett flertal mu-
ella diskussionen. HIV har en hög spontan mutationsbenä- tationer i proteasgenen för att påtagligt nedsatt känslighet
genhet, vilket innebär att det i varje obehandlad HIV- (> 10-faldig) ska uppstå. En hög dosering kan således poten-
infekterad individ finns en enorm mängd olika så kallade tiellt sett ge bra effekt mot virus som utvecklat en viss grad
kvasispecies representerade. Grovt räknat finns därmed virion av resistens mot substansklassen. För den tidigare obehand-
(en enstaka viruspartikel) med alla tänkbara singelmutationer lade patienten medför detta att en hög exponering för pro-
och likaledes sannolikt alla tänkbara kombinationer av dub- teashämmare ger en effektiv barriär mot resistensutveckling.
belmutationer representerade, redan innan någon behand- Behandlingen medför då låg risk för resistensutveckling,
ling mot HIV har påbörjats. Chansen, eller risken, att tre även vid bristande grad av följsamhet.
specifika mutationer skall hittas inom ett och samma virion i Utveckling av läkemedel med påtagligt högre resistens-
den obehandlade individen är däremot extremt låg. barriär är av stort kliniskt värde, även inom de andra läke-
För flertalet HIV-läkemedel finns det singelmutationer medelsklasserna, och kan vara på väg att lyckas för integras-
som medför kraftigt nedsatt effekt (upp till 100-faldigt). hämmarna.
Idag är det därför lätt att förstå varför monoterapi med zido-
vudin hade en blygsam och snabbt övergående effekt, och
varför kombinationsbehandling med två nukleosidanaloger Ritonavir för ökad biotillgänglighet
inte heller gav varaktig effekt – resistent virus selekterades Ett effektivt sätt att kraftigt öka koncentrationen (ökat
fram. Inom var och en av de sex läkemedelsklasserna (i den upptag, minskad nedbrytning) av proteashämmare är
mån det finns flera läkemedel i klassen) råder hög grad av samadministrering av ritonavir i låg dos, vilket kallas
korsresistens. Däremot förekommer inte korsresistens mel- ”boostring”. Ritonavir var den första HIV-proteashämma-
lan klasserna. ren som godkändes, och gavs som sådan i en dosering om
Att korsresistens uppstår inom läkemedelsklasserna men 1 200 mg per dygn med en mycket besvärlig biverknings-
inte emellan dem är bakgrunden till framgångskonceptet profil. När ritonavir används i boostrande syfte, är man inte
inom behandling av HIV-infektion: trippelbehandling, ute efter substansens antivirala effekt. Istället utnyttjas att
kombinationsterapi med tre läkemedel med olika resistens- ritonavir redan i låg dosering är en mycket potent hämmare
mönster. Strategin kom i bruk efter 1996, i samband med av CYP-3A4, den huvudsakliga nedbrytningsvägen för
godkännandet av läkemedel i en andra klass (proteashäm- proteashämmarna. Dosen är då 100–200 mg per dygn, bero-
marna), och innebar starten på en helt ny era inom HIV- ende på vilken proteashämmare som används. I dessa låga
behandlingen. doser är biverkningarna också ett betydligt mindre problem.
Genotypisk resistensbestämning, där mutationer associe- Sedan lopinavir/r godkändes 2001(med lågdos ritonavir,
rade med nedsatt läkemedelseffekt snabbt kan påvisas med ”r”, i fast kombination) har sådan boostring utnyttjats för
PCR-teknik, blev tillgänglig 1991, och har haft mycket stor nya preparat i klassen, vilket framgår av Tabell I. Näst intill
betydelse både för läkemedelsutvecklingen och i den kliniska alla patienter som idag bär på virus resistent mot proteas-
vardagen. Sverige var ett av de första länderna att introdu- hämmare (nedsatt effekt) ådrog sig i praktiken denna resis-
cera dessa tekniker i kliniskt bruk. tens under behandlingssvikt med icke boostrad proteashäm-
Selektion av resistenta stammar, och därefter ackumule- mare. Hos patienter som redan från början behandlas med
rande resistensutveckling sker i närvaro av läkemedel när full boostrad proteashämmare (som nu är standard), är utveck-
virussuppression inte uppnås med behandlingen. Vid full- ling av resistens mycket ovanlig, även för patienter som inte
god viruskontroll (definierat som icke detekterbara virusni- har förmågan att ta behandlingen med optimal följsamhet.
våer med ovan nämnda metod) ses däremot inte någon
fortsatt resistensutveckling. HIV tillhör gruppen retrovirus
och bygger därmed in sitt genom i värdcellens. För cellin- Ett behandlingslandskap i förändring
träde måste HIV binda till ett par olika receptorer, CD4- Vid en titt i Tabell I kan man, utifrån tidigare resonemang,
receptorn och en co-receptor. Detta är anledningen till att peka ut tre perioder i läkemedelsutvecklingen som kanske haft
just vissa celltyper i immunsystemet (framför allt CD4-posi- särskilt stor betydelse för den allt bättre kliniska situationen:
tiva T-hjälparceller, ”T-celler”, och makrofager) infekteras. • Åren 1996/1997, då trippelbehandling medförde det
Sådana celler kan ha mycket lång livslängd (så kallade min- stora genombrottet och snabbt blev klinisk praxis efter
nesceller), varför uppkommen resistens i praktiken finns godkännandet av proteashämmarna.
lagrad för överskådlig framtid, och man måste alltså ta hän- • Efter 2001, då konceptet med boostrad proteashäm-
syn till den i kommande behandling. mare har haft en påtaglig effekt.
• Åren 2007/2008, när flera läkemedel godkändes vilket
möjliggjorde framgångsrik behandling (dvs. fullgod
Proteashämmarna, för närvarande virussuppression) även av patienter som påbörjat HIV-
ett särfall ur resistenssynpunkt terapi under tidigt skede och på grund av icke-optimala
En kort passus bör också ägnas proteashämmargruppen behandlingar ådragit sig avancerad resistens:
inför kommande resonemang. Proteashämmarna skiljer sig i
resistenshänseende från övriga läkemedelsklasser. Enstaka
12 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012

13. o b s e r va n da
– Darunavir/r är en proteashämmare med påtagligt god kunde full effekt nås genom tillägg av för patienten oprövade
effekt även vid uttalad proteashämmarresistens. läkemedelsklasser, i detta fall NNRTI (som sparats) och en-
– Raltegavir (integrashämmare) och maravirok (CCR5- fuvirtid (ny 2003). Patienten led dock fortfarande av bety-
hämmare) är de första substanserna inom två helt nya dande biverkningar. Efter godkännandet av raltegravir
klasser. (2007) har behandlingen kunnat förenklas och omfattar
– Etravirin kan vara effektivt även hos många patienter idag i praktiken 2 tabletter (kombinationspreparat) morgon
som tidigare sviktat med andra NNRTI (nevirapin eller och kväll, utan besvärande biverkningar. Mannen har idag
efavirenz). avslutat sin sjukpensionering och arbetar heltid.
Patientexempel Aktuell situation
Behandlingsgrafen (Figur 1) visar behandlingsutfallet över tid För patienter som påbörjat behandling på senare år och fått
för en reell patient, och kan tjäna som ett bra exempel på det fullgod läkemedelsterapi från start, är andelen som haft be-
som hittills diskuterats. Den manliga patienten, som idag är handlingssvikt låg och andelen med resistensutveckling ännu
57 år gammal, smittades sexuellt av en annan man. Detta har lägre. För patienter med suboptimal följsamhet, till exempel
han gemensamt med flertalet patienter som smittades tidigt i som följd av svåra sociala förhållanden, är ofta behandling
Europa och USA. Han är också typisk för den patientgrupp med boostrad proteashämmare det bästa alternativet. Risken
som deltagit i kliniska prövningar, ofta flera, i jakten på att få för resistensutveckling är då mycket låg trots avbrott och
en fungerande behandling innan det var för sent. glömda doser. Denna positiva utveckling speglas tydligt av
Efter år av monoterapi, och ”funktionell monoterapi” grafen i Figur 2, som visar frekvensen svikt och resistens be-
(det vill säga tillägg av nytt preparat till verkningslös be- roende på när första HIV-behandling påbörjades, för patien-
handling), med mycket uttalad resistensutveckling som följd, ter i Stockholms HIV-kohort.
Figur 1. HIV-RNA och CD4-nivåer samt läkemedelsbehandling för reell HIV-patient,
december 1985 till december 2012.
HIV-RNA CD4
10^7 1 000
900
10^6 enfuvirtid
800 zidovudin
10^5 tenofovir
700
stavudin
10^4 600 lamivudin
emtricitabin
500
didanosin
10^3
400 efavirenz
sakvinavir
10^2 300 nelfinavir
lopinavir
200
10^1 indinavir
100 ritonavir (boostrare)
raltegravir
1 0
dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec
85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
Figur 2. Resistens per startår för första HIV-behandling, Stockholms HIV-kohort.
100 %
80 %
Ej sviktat
60 %
Sviktat, ej resistens
40 % Sviktat, 1-klassresistens
Sviktat, flerklassresistens
20 %
0%
–1995 1996–1999 2000–2004 2005–
(N = 1 029) (N = 825) (N = 654) (N = 799 )
(Materialet under publicering, Irene Botell, et al. Karolinska Universitetssjukhuset.)
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012 • 13

14. o b s e r va n da
Tidigare fanns således ett stort antal patienter med sviktande I ljuset av utvecklingen som pågick tämligen parallellt, dis-
behandlingar och resistens i olika omfattning. Behovet av kuterat tidigare, står det nu klart att detta förhållningssätt
nya läkemedel var stort, och det fanns goda möjligheter att inte var en framkomlig väg. Den patientgrupp som kunde
snabbt rekrytera alltifrån tidigare obehandlade och patienter ingå i studier med önskad design kunde efterhand i praktiken
med måttlig resistens till patienter med mycket uttalad resis- svårligen rekryteras. De aktuella riktlinjerna måste därför
tens till kliniska prövningar. De senare årens framgångar, anses hämma en möjlig fortsatt utveckling av läkemedel till
inte minst under perioden 2007/2008, har som framgår patienter med uttalade resistensproblem – den grupp som
helt förändrat detta patientpanorama. fortfarande har ett stort behov av nya behandlingsalternativ.
I dagsläget är sviktande behandling oftast en följd av
bristande följsamhet, men utan att någon relevant resistens
kan påvisas. Dessa patienter lämpar sig sällan för kliniska Genomgripande revidering pågår
studier. Patienter med god följsamhet och utan mycket Riktlinjerna för industrin genomgår nu en genomgripande
avancerad resistens har idag fullgoda behandlingsresultat förändring, med följande grundupplägg:
med redan godkända läkemedel, och är således inte heller Hittills har studier på patienter med behandlingssvikt
självklart aktuella för studier. Lite tillspetsat kan man säga (och resistensproblematik mot godkända läkemedel) krävts
att de patienter som nu kan vara aktuella att rekrytera till för att få indikation för behandling av sådana ”behand-
studier är de obehandlade (utan tidigare behandling) å ena lingserfarna” patienter, även för nytt läkemedel ur ny klass.
sidan, och ett tämligen begränsat antal patienter med Med den nya versionen avses att det första läkemedlet i en
mycket avancerad resistens, som inte får behandlingskontroll ny klass (vilket innebär att resistens mot läkemedlet inte
med tillgängliga läkemedel trots fullgod följsamhet (”be- förekommer) kan få obegränsad indikation på basis av
gränsade möjligheter”), å andra sidan. Läget utgör således studier på tidigare obehandlade patienter. Ingen vet om,
en skarp kontrast till situationen som rådde för några år och i så fall när, det kommer någon ny klass av direktver-
sedan, då en betydligt större andel patienter stod på svik- kande HIV-läkemedel.
tande behandlingar och uppvisade resistens av varierande Den fortsatta utvecklingen inom befintliga klasser pågår.
grad. För ett sådant läkemedel, som inte bara är avsett för patienter
utan resistens mot preparatklassen, sätts med den nya revi-
sionen fokus på en rimlig studiedesign för patienter med
Riktlinjer för läkemedelsutveckling avancerad resistensproblematik (dvs. begränsade möjlighe-
Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) och Food and ter). Sådana patienter är möjliga att rekrytera, om än i relativt
Drug Administration (FDA) i USA utarbetar regulatoriska begränsat antal, och de har ett stort behov av nya läkemedel.
riktlinjer som beskriver vad som krävs inom ett utvecklings- Nu föreslås att studierna skall omfatta en kort period (i
program – typ av studier, antal patienter etc. – för nygod- storleksordningen 14 dagar) av ”funktionell monoterapi”,
kännande av läkemedel i EU/USA. Riktlinjerna skall vara där det nya läkemedlet jämförs med placebo, som tillägg till
utformade på ett sådant sätt att kliniska studier skall ge god sviktande behandling där läkemedelsklassen i fråga ingår.
möjlighet att utvärdera effekt och säkerhet av det nya läke- Efter denna period ska studien vara enarmad och alla patien-
medlet, utan att studiepatienternas säkerhet åsidosätts. ter ska få aktiv substans.
EMAs riktlinjer reviderades senast 2007/2008, med ut- Effekten kommer i dessa studier att utvärderas med avse-
gångspunkt från den situation som rådde då och baserat på ende på grad av virussänkning som uppnås under den
de kliniska studier som genomfördes åren innan. Innan funktionella monoterapin (primär endpoint), liksom hur
denna revision hade flertalet nya läkemedel i första hand bestående effekten förefaller vara under fortsatt optimerad
studerats på patienter med sviktande behandling, ofta med behandling under 24–48 veckor (sekundär endpoint). Den
avancerad resistens (patienter av den typ som gavs exempel enarmade studiedesignen, som nu anses vara den enda möj-
på ovan). Därefter gjordes studier på patienter med mindre liga för denna patientgrupp, medför klara inskränkningar i
avancerad resistens eller utan tidigare behandling. Studierna möjligheten att utvärdera effektens varaktighet och läke-
i sviktande patienter var kontrollerade, antingen gentemot medlets säkerhet. Parallellt med nämnda studiemodell krävs
placebo eller mot bästa tillgängliga aktiva läkemedel ur därför även en traditionell kontrollerad studie på tidigare
samma klass. Vid revisionen 2007/2008 ville man i första obehandlade patienter, även om detta inte skulle vara den
hand undvika att patienter med avancerad resistens och primära målgruppen för det nya läkemedlet. Därmed garan-
problem att hitta en fungerande behandling skulle delta i teras inte minst att säkerheten kan utvärderas på ett adekvat
studier där de kunde lottas till placebo – med en oacceptabel sätt, det vill säga i randomiserat upplägg mot lämpligt refe-
risk för fortsatt resistensutveckling som följd. Dessa (nu rensläkemedel.
gällande) riktlinjer förordade därför att studier på patienter Det tar tid att revidera riktlinjer, och ofta har redan något
med behandlingssvikt skulle utföras på patienter utan alltför läkemedel följt den tänkta, kommande linjen med stöd från
avancerad resistens, där optimerad bakgrundsbehandling vetenskaplig och regulatorisk rådgivning. Detta är fallet i
medför en så pass hög aktivitet att en randomiserad studie är den aktuella revisionen, där en ny integrashämmare med
acceptabel ur patientetisk synvinkel. Patienter med begrän- effekt även på integrashämmarresistent virus i hög grad följer
sade möjligheter skulle istället ges möjlighet att erhålla det det upplägg som diskuterats ovan. Detta ger förhoppningar
nya läkemedlet inom ramen för expanded access/compas- om att de nya riktlinjerna ska vara förenliga med fortsatt
sionate use. utveckling av nya HIV-läkemedel, trots en alltmer komplex
situation.
14 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012

15. o b s e r va n da
Nya föreskrifter för kliniska läkemedelsprövningar
Den 1 februari 2012 trädde Läkemedelsverkets före- Ansökningsförfarandet
skrifter (LVFS 2011:19) om kliniska prövningar på Enligt de nya föreskrifterna ska ansökan till Läkemedels-
människor i kraft. Samtidigt publicerades en vägledning verket sändas in elektroniskt.
vars syfte är att beskriva och tolka innehållet i gällande
regelverk. Vägledningen kommer att kompletteras efter
hand. Både föreskrifterna och vägledningen finns Läkemedelsverkets och Etikprövnings-
tillgängliga via Läkemedelsverkets webbplats nämndens skilda roller
www.lakemedelsverket.se De nya föreskrifterna har tydligare anpassats till de delvis
skilda roller som Läkemedelsverket och Etikprövningsnämn-
den har i bedömningen av kliniska läkemedelsprövningar.
Bakgrund Prövarnas och prövningsställenas lämplighet bedöms som
I samband med att LVFS 2011:19 trädde i kraft upphävdes de huvudregel inte längre av Läkemedelsverket. Som ett led i
gamla föreskrifterna om kliniska läkemedelsprövningar (LVFS granskningen av ansökan om klinisk läkemedelsprövning
2003:6). De utgjorde i huvudsak Sveriges anpassning till det inspekterar Läkemedelsverket dock även fortsättningsvis
EU-gemensamma direktivet för kliniska läkemedelspröv- prövningsställen där ett nytt läkemedel som bedöms kunna
ningar som infördes den 1 maj 2004. Föreskrifterna har där- medföra hög risk för första gången ges till människa. Inspek-
efter uppdaterats, bland annat för att tillgodose GCP-direkti- tionen utförs för att säkerställa att prövningsstället är ända-
vet från 2005 och den pediatriska lagstiftningen från 2006. målsenligt.
Behovet av en mer omfattande översyn av föreskrifterna har Inte heller proceduren för inhämtande av samtycke be-
vuxit i takt med ytterligare lagändringar, omregleringen av döms som huvudregel längre av Läkemedelsverket. Detta
apoteksmarknaden och ändrade europeiska riktlinjer. innebär att patientinformation och samtyckesblankett i
fortsättningen inte ingår i den dokumentation som ska läm-
nas till Läkemedelsverket.
Generella ändringar
Frågor som regleras av överordnad lagstiftning har ersatts av
upplysningsparagrafer som hänvisar till den aktuella lagstift- Ny terminologi
ningen för att undvika dubbelreglering. De allmänna råden har Med de nya föreskrifterna införs ett par nya termer:
lyfts ut från föreskriften och ersatts av en separat vägledning. • Icke-prövningsläkemedel beskriver andra läkemedel än
prövningsläkemedel som enligt protokollet ingår i
prövningen.
Prövarens ansvar • Prövningsställe har införts i definitionsavsnittet.
I de nya föreskrifterna har det förtydligats att legitimerad • Incident ersätter oönskad händelse.
läkare eller legitimerad tandläkare alltid ansvarar för medi- • Biverkning ersätter oönskad reaktion.
cinska beslut och medicinsk vård. I vägledningen har det • I definitionen av begreppet incident har ordet oönskad
förtydligats att samtycke endast i undantagsfall får inhämtas ersatts av ordet ogynnsam för att få bättre överensstäm-
av annan hälso- och sjukvårdspersonal än legitimerad läkare/ melse mellan definitionerna av incident och biverkning.
tandläkare. Förutsättningen är att Etikprövningsnämnden
har godkänt undantaget efter bedömning av samtyckespro-
cedurens lämplighet. Väsentliga ändringar och avslutande
av prövningen
Oväsentliga ändringar och ändringar som endast är väsent-
Distribution och hantering av prövnings- liga för Etikprövningsnämndens bedömning får införas utan
läkemedel godkännande av Läkemedelsverket. De ska inte skickas till
Sedan lagen (2009:366) om handel med läkemedel trädde i Läkemedelsverket för kännedom. Den ändrade dokumenta-
kraft har förutsättningarna för läkemedelshanteringen i tionen ska istället ingå vid kommande ansökningar om vä-
kliniska läkemedelsprövningar förändrats. Enligt lagen gäl- sentliga ändringar. Tidigare meddelanden från Läkemedels-
ler olika bestämmelser för distribution av prövningsläke- verket om eventuella invändningar mot väsentliga ändringar
medel till prövningsställen inom sjukhus respektive till ersätts av tillståndsbeslut. Om prövningen fortfarande pågår
prövningsställen utanför sjukhus. De nya föreskrifterna inne- i andra länder behöver Läkemedelsverket inte informeras när
håller mer detaljerade bestämmelser om hantering och prövningen avslutas i Sverige. Läkemedelsverket ska endast
distribution av prövningsläkemedel. Ytterligare förtydligan- informeras när prövningen avslutas i sin helhet.
den ges i vägledningen.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012 • 15

16. o b s e r va n da
Säkerhetsuppföljning Överträdelser och avvikelser
Rapportering av misstänkta allvarliga oförutsedda biverk- I de nya föreskrifterna har det förtydligats att sponsor är
ningar till Läkemedelsverket ska ske i den europeiska bi- skyldig att omedelbart informera Läkemedelsverket om
verkningsdatabasen EudraVigilance, om inte annat över- överträdelser av gällande regelverk eller avvikelser från
enskommits. I vägledningen har det förtydligats att årliga prövningsprotokollet har gjorts som väsentligen kan påverka
säkerhetsrapporter ska lämnas till Läkemedelsverket så länge försökspersonernas integritet eller säkerhet eller prövning-
prövningen pågår i Sverige, det vill säga innan end-of-trial- ens vetenskapliga värde.
definitionen har uppfyllts i Sverige, samt att det rekommen-
derade formatet för dessa är ICH E2F (Development Safety
Update Reports).
Erratum – Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom
I ”Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom”, publicerad i Information från Läkemedelsverket i april
2012, har överläkare Judith Bruchfeld, Infektionskliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, bidragit med värde-
full bakgrundsinformation.
På sidan 18 i behandlingsrekommendationen, under avsnittet ”Tuberkulosscreening och profylax”, ska följande
tillägg göras:
Screening och behandling av LTBI (latent tuberculosis infection) bör utföras av behandlande läkare med vana vid detta
eller av tbc-specialist.
För närvarande finns det ingen referensmetod för diagnostik av LTBI. I diagnostiken av LTBI ingår därför en sam-
manvägd bedömning av en strukturerad anamnes avseende ökad risk for tbc-exponering eller tidigare genomgången och
adekvat behandlad latent eller aktiv tbc, symtomscreening, kliniskt status, röntgen av lungor samt resultat av testning
avseende immunreaktivitet mot tbc-antigen.
För ytterligare bakgrund till bedömning av tbc hos patienter som behandlas med TNF-hämmare hänvisas till motsva-
rande avsnitt om screening och profylax av tuberkulos i Läkemedelsverkets rekommendationer om läkemedelsbehandling
av psoriasis (juni 2011) samt till den behandlingsrekommendationens bakgrundsdokument ”Tuberkulos – screening och
profylax”.
Bakgrundsdokument och behandlingsrekommendationer finns tillgängliga via Läkemedelsverkets webbplats,
www.lakemedelsverket.se, under fliken Hälso- & sjukvård och vidare Behandlingsrekommendationer.
16 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012

17. o b s e r va n da
Ny förordning har gett oss fler läkemedel
mot sällsynta sjukdomar
År 2000 fick vi en förordning om särläkemedel (orphan Administrativt och ekonomiskt stöd
medicinal products) som tillkom för att stimulera läke- För företagen innebär förordningen att de får administra-
medelsföretagen att utveckla läkemedel för patienter tivt, vetenskapligt och ekonomiskt stöd, exempelvis genom
med ovanliga sjukdomstillstånd. Den nya förordningen befrielse från eller reduktion av regulatoriska avgifter. En av
har inneburit en stark tillväxt på området och att vi fått de största fördelarna för de lite större företagen är att de får
fler godkända läkemedel för sällsynta sjukdomar. tio års ensamrätt för sin produkt för den aktuella sjukdoms-
indikationen. För mindre företag eller enskilda forskare är
Särläkemedel (orphan medicinal products) är läkemedel som gratis regulatorisk rådgivning en mycket betydelsefull sti-
är avsedda för allvarliga, livshotande eller kroniska sjukdoms- mulansåtgärd.
tillstånd som förekommer hos högst 5/10 000 individer – Idag kan en ensam akademiker med en idé till nytt läke-
inom EU och där det inte finns några behandlingar alls, medel göra en gratis ansökan om att få en substans klassifice-
alternativt att det nya läkemedlet förväntas innebära en bety- rad som ett särläkemedel, vilket innebär en större chans att
dande fördel för patienterna jämfört med tillgänglig behand- substansen köps upp av ett större företag som sedan kan ut-
ling. Många patienter med dessa sällsynta sjukdomar saknar veckla läkemedlet, säger Kerstin Westermark.
tillgång till läkemedel på grund av att utvecklings- och
marknadsföringskostnaderna blir väldigt höga i förhållande
till den vinst läkemedelsföretagen kan göra på de aktuella Samma krav på kvalitet
preparaten. Med anledning av detta tillkom en ny förordning Godkännandet av särläkemedel går enligt samma procedur
om särläkemedel inom EU som antogs av EU-kommissionen som för andra läkemedel och samma krav ställs på visad ef-
i april 2000. Syftet med förordningen var att underlätta och fekt och säkerhet.
stimulera läkemedelsföretagen att utveckla särläkemedel. – Den enda skillnaden är att man av förklarliga skäl inte
I samband med detta bildades COMP (Committee for kan kräva studier på lika många patienter. I vissa fall sker
Orphan Medicinal Products) som bland annat har till uppgift godkännandet ”under exceptional circumstances” eftersom
att bedöma klassificering av särläkemedel, utforma riktlinjer, det inte är möjligt att få en lika omfattande klinisk dokumen-
vara rådgivande till kommissionen i policy-frågor och svara tation som för vanliga sjukdomar. Då ställs istället krav på
för internationellt samarbete med patientgrupper, forskare/ företagen att göra uppföljningsstudier efter godkännandet.
hälso- och sjukvård och regulatoriska myndigheter utanför
EU.
– Den nya förordningen blev en grindöppnare för den här Ovanliga cancerformer vanligaste indikationen
typen av läkemedel. Från att ha haft en handfull läkemedel 40 % av de ansökningar som kommer in för klassificering är
för sällsynta sjukdomar har vi nu nära 70 godkända särläke- indicerade för sällsynta cancerformer. Glivec är ett av de mest
medel på marknaden och vi har nyligen klassificerat den tu- betydelsefulla särläkemedel som godkänts. Andra exempel på
sende substansen ”potentiella produkter”, berättar Kerstin särläkemedel är olika enzymersättningsmedel för medfödda
Westermark, senior expert på Läkemedelsverket som sedan metabola sjukdomar, cystisk fibros och olika blodsjukdomar.
2006 är ordförande i COMP.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket
2001–2012 finns på
www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012 • 17

18. o b s e r va n da
Samma aktiva substans men olika information
i produktresumé (SmPC) och bipacksedel
Läkemedelsverket får återkommande frågor om varför Sverige 1967 genom en nationell godkännandeprocedur,
bipacksedlar och SmPC:er kan skilja mellan originallä- har indikationen:
kemedel och generika och mellan generikaläkemedlen ”Transplantation. Systemisk lupus erytematosus då kortiko-
sinsemellan, och vad som kan göras åt dessa skillnader. steroider inte gett resultat eller då resultaten uppnåtts med
Vi har tidigare informerat om orsaken till skillnaderna, doser, som förorsakat biverkningar. Hos patienter med biverk-
men vi tar åter tillfället i akt att förklara situationen. ningar kan man med hjälp av azatioprinterapi minska den
nödvändiga underhållsdosen av steroider.”
Det är viktigt att påpeka att det faktum att en och samma
läkemedelssubstans kan ha olika indikationer inte behöver De äldre generikapreparaten har en indikation som är
medföra några medicinska risker. Läkemedelsverket säker- mycket lik det svenska originalets indikation medan däremot
ställer att nya generika är likvärdiga med originalpreparatet det senast godkända generikapreparatet Immunoprin (god-
och att produktresumén inte är missledande på ett sätt som känt 2010) har en betydligt vidare indikation:
kan innebära risker för patienten. För läkemedel som be- ”Immunoprin är indicerat som immunosuppressiv be-
dömts som utbytbara på apoteken föreligger ingen verklig handling som tillägg till immunosuppressiva preparat som är
skillnad i effekt eller biverkningar, även om informationen grundläggande i behandlingen.
kan se olika ut.
Immunoprin är indicerat i kombination med andra im-
munosuppressiva ämnen som profylax mot transplantatavstöt-
Hur kan preparat som innehåller samma ning hos patienter som fått allogena njure-, lever-, hjärt-,
lung- eller pankreastransplantat.
läkemedel ha olika indikationer?
Det förekommer att nya generika av äldre läkemedelssub- Immunoprin används som en immunosuppressiv antime-
stanser har fler indikationer än vad originalpreparatet har. I tabolit antingen ensamt eller, vanligare, i kombination med
vissa fall kan det vara så att generika saknar någon indikation andra substanser (vanligen kortikosteroider) och/eller proce-
på grund av att originalets patent fortfarande gäller för den durer som påverkar immunsvaret. Terapeutisk effekt kan i-
indikationen. Den vanligaste orsaken till skillnader i indika- bland ses först efter veckor eller månader och innefatta en
tioner är dock att originalläkemedlet är godkänt i enskilda steroidbesparande effekt, och därigenom minska toxiciteten
länder (nationella procedurer) i Europa och de indikationer förknippad med hög dos och långvarig användning av korti-
som godkänts kan skilja sig avsevärt mellan olika länder. När kosteroider.
sedan ansökan om godkännande av ett generikapreparat
Immunoprin är indicerat antingen ensamt eller i kombi-
skickas in sker detta vanligen i en EU-gemensam procedur
nation med kortikosteroider och/eller andra läkemedel och
(antingen den så kallade decentrala eller den ömsesidiga
behandlingar i svåra fall av följande sjukdomar, hos patienter
godkännandeproceduren). Ansökan skickas då till ett av
som inte tål steroider eller som är beroende av steroider hos
länderna som har originalpreparatet godkänt och detta land
vilka det terapeutiska svaret är otillräckligt trots behandling
ansvarar för godkännandeproceduren (”referensland”). Om
med höga doser steroider:
referenslandet tidigare har godkänt en originalprodukt med
• svår aktiv reumatoid artrit som inte kan kontrolleras
en vidare indikation än den vi har i Sverige, så är detta lands
med mindre toxiska substanser (sjukdomsmodifierande
myndighet positivt till att godkänna den indikation som
antireumatiska läkemedel, DMARD)
originalet redan har i landet. Sverige kan då som medlems-
• svår eller måttligt svår inflammatorisk tarmsjukdom
land ifrågasätta den vidare indikationen och efterfråga do-
(Crohns sjukdom eller Ulcerös colit)
kumentationen för den. Referenslandet bedömer dokumen-
• systemisk lupus erytematosus
tation för den vidare indikationen och övriga länder
• dermatomyosit och polymyosit
godkänner eller underkänner indikationen. Om det då är så
• autoimmun kronisk aktiv hepatit
att den vidare indikationen är godkänd i ett övervägande
• polyarteritis nodosa
antal av medlemsländerna, och Sverige inte har mycket goda
• autoimmun hemolytisk anemi
skäl att ifrågasätta den insända dokumentationen, kan Läke-
• kronisk refraktär idiopatisk trombocytopen purpura”
medelsverket inte ensidigt hävda att indikationen för det nya
generiska preparatet ska begränsas. Detta är i enlighet med
Att olika preparat med samma aktiva substans kan ha olika
den EU-gemensamma läkemedelslagstiftningen.
indikationer är förstås inte tillfredsställande. Läkemedels-
Ett exempel på ovanstående, där originalet och flera äldre
verket har drivit denna fråga inom EU-samarbetet och lagt
generika har smalare indikationer än ett nyare generiskt
fram olika förslag till åtgärder. Att harmonisera produktre-
preparat är azatioprin, där originalet Imurel, godkänt i
18 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012