Information från Läkemedelsverket nr 5 2011
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×
 

Like this? Share it with your network

Share

Information från Läkemedelsverket nr 5 2011

on

  • 2,260 reproducciones

Nr 5 av Information från Läkemedelsverket innehåller information om behandlingar av och profylax mot influensa med antivirala medel. Du kan även läsa om Medicinteknik- som fyller10 år

Nr 5 av Information från Läkemedelsverket innehåller information om behandlingar av och profylax mot influensa med antivirala medel. Du kan även läsa om Medicinteknik- som fyller10 år

Estadísticas

reproducciones

reproducciones totales
2,260
reproducciones en SlideShare
2,260
reproducciones incrustadas
0

Actions

Me gusta
0
Descargas
0
Comentarios
0

0 insertados 0

No embeds

Accesibilidad

Categorias

Detalles de carga

Uploaded via as Adobe PDF

Derechos de uso

CC Attribution-NonCommercial-ShareAlike LicenseCC Attribution-NonCommercial-ShareAlike LicenseCC Attribution-NonCommercial-ShareAlike License

Report content

Marcada como inapropiada Marcar como inapropiada
Marcar como inapropiada

Seleccione la razón para marcar esta presentación como inapropiada.

Cancelar
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    ¿Está seguro?
    Tu mensaje aparecerá aquí
    Processing...
Publicar comentario
Edite su comentario

Information från Läkemedelsverket nr 5 2011 Document Transcript

  • 1. Information från Läkemedelsverket Årgång 22 • nummer 5 • oktober 2011sid 11 Behandling av och profylax mot influensa med antivirala medel – uppdaterad rekommendation Läkemedelsverket och Referensgruppen för Antiviral terapi (R AV) har uppdaterat rekommendationen för behandling av och profylax mot influensa. Årlig vaccination är fortfarande den viktigaste åtgärden för att begränsa följderna av influensa i medicinska riskgrupper. Antivirala läkemedel ses som komplement.sid 8 Medicinteknik sid 6 Beredningar med kodein och – 10 år på Läkemedelsverket etylmorfin narkotikaförklaras Sedan tio år tillbaka har Läkemedelsverkets till- Läkemedel innehållande kodein och etylmorfin synsansvar för medicinteknik, vilket bland annat narkotikaförklaras i Läkemedelsverkets innebär uppföljning av olyckor och tillbud och omarbetade föreskrifter. granskning av kliniska prövningar.sid 5 Användningen av Multaq begränsas sid 7 Risker med flerpatientanvändning På grund av ökad risk för allvarliga kardio- av infusionsset vaskulära komplikationer rekommenderas Infusionsset och injektionssprutor som att användningen av Multaq (dronedaron) används vid kontraströntgen bör inte begränsas och att patienterna följs noga. återanvändas till flera patienter då denna metod kan innebära risker.sid 31 Nya läkemedel sid 47 TLV informerar Bydureon (exenatid) Lucentis (ranibizumab) – ny indikation Yellox (bromfenak) Zoely/IOA (nomegestrolacetat, östradiol) Xeplion (paliperidonpalmitat) approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • stan- dardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health eco- nomics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •www.lakemedelsverket.se
  • 2. L e da r s I daMedicinteknik – ett område på tillväxtDet svenska namnet till trots är det inte bara läkemedel vi Ett europeiskt vägledningsdokument är planerat att publi-ansvarar för på Läkemedelsverket. Sedan tio år tillbaka har ceras i början på nästa år och Läkemedelsverket har tillsam-vi även tillsynsansvar när det gäller medicintekniska pro- mans med Socialstyrelsen, SKL, Swedish Medtech, Intertekdukter. Under dessa år har medicinteknik fått en allt större och SIS tagit fram ett förslag till nationell vägledning förbetydelse inom vården och säkra medicintekniska produkter klassificering av vårdens mjukvarubaserade informations-är idag en förutsättning för god hälso- och sjukvård. De system. Det här är förvisso inte bara en fråga för Europa.senaste åren har också kombinationsprodukterna – där en FDA publicerade nyligen ett antal nya regler vilka stämmerkomponent är läkemedel och en annan medicinteknisk – väl med Läkemedelsverkets syn i denna fråga.blivit allt fler, vilket gör att medicinteknik och läkemedel Men vårt arbete med medicintekniska frågor rör sig för-närmar sig varandra i allt högre utsträckning. stås främst om tillsyn och vägledning här på hemmaplan. Vi Utvecklingen på området har också gjort att vår verk- har till exempel nyligen varit med och tagit fram en vägled-samhet vuxit betydligt sedan 2001 då vi tog över detta ning för tillverkning av tandtekniska arbeten som ska varaansvarsområde från Socialstyrelsen. Idag har vi en enhet på ett stöd för tandtekniska laboratorier men också för tandlä-26 personer som bland annat arbetar med marknadstillsyn kare som är beställare av till exempel tandimplantat. Bak-och regulatoriskt arbete, men även med klinisk utvärdering grunden är att vi sett stora brister hos de tandtekniska labo-av produkter, samt bevakning av olyckor, tillbud och biverk- ratorierna både när det gäller kunskap om, och efterlevnadenningar. I Sverige har vi en av de största medicintekniska av regelverket för medicinteknik. Vår förhoppning är attenheterna i Europa och vi är djupt involverade i det europe- vägledningen ska förtydliga reglerna, klargöra ansvarsför-iska samarbetet bland annat när det gäller att följa upp och hållanden och därigenom öka patientsäkerheten.revidera regelverket för medicintekniska produkter. Ja, medicinteknik är ett område som på många sätt vuxit Vi arbetar exempelvis mycket aktivt för att elektroniska de senaste tio åren och vi kan bara gissa oss till var vi står ipatientjournalsystem och andra fristående programvaror utvecklingen om vi blickar ytter-med medicinskt syfte ska klassas som medicintekniska pro- ligare tio år framåt. Detsammadukter inom Europa och därmed CE-märkas. Vi har tyvärr gäller förstås läkemedelssidan därsett många incidenter med programvaror, till exempel pa- vi redan nu i höst ser många ut-tientuppgifter som förväxlas, förvanskas eller försvinner maningar som ligger framför oss.eller läkemedelsordinationer som blir fel. Skulle dessa pro- Inte minst ska det bli mycketdukter omfattas av reglerna för medicinteknik skulle kraven spännande att ta sig an de uppdragpå tillverkarna vara tydligare både vad gäller användarvän- som den nationella läkemedels-lighet, patientsäkerhet och rapportering av olyckor eller strategin bär med sig. Ett områdetillbud. Det skulle också öka transparensen och innebära att vi säkert får anledning att åter-det finns en tillsynsmyndighet, Läkemedelsverket, som kan komma till längre fram!bevaka marknaden. Christina Åkerman Generaldirektör Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman Redaktion: Kristina Bergström, Christina Brandt, Christina Hambn, Martina Tedenborg och Pernilla Örtqvist.Information från Läkemedelsverket Ytterligare exemplar kan rekvireras från:Box 26, 751 03 Uppsala Läkemedelsanvändning, Medicinsk informationTelefon 018-17 46 00Telefax 018-54 85 66 ISSN 1101-7104E-post: tidningsredaktion@mpa.se Tryck: Elanders Sverige AB, 2011Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.2 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 3. InnehållObservanda Nya läkemedelErrata .......................................................................... 4 Bydureon (exenatid) .............................................. 31Användningen av Multaq (dronedaron) Lucentis (ranibizumab) – ny indikation ............... 35begränsas .................................................................... 5 Yellox (bromfenak) ................................................. 39Beredningar med kodein och etylmorfin Zoely/IOA (nomegestrolacetat, östradiol) ........... 40narkotikaförklaras ...................................................... 6 Xeplion (paliperidonpalmitat) ................................ 42Injicerbara implantat kan försvåra mammografi ...... 7Flerpatientanvändning av slangsystemoch sprutor vid kontraströntgen kaninnebära risker ............................................................ 7 Tandvårds- och läkemedels-Medicinteknik – 10 år på Läkemedelsverket! ........... 8 förmånsverket informerarKliniska prövningar– ett krav även för medicinteknik .............................. 8 TLV informerar ......................................................... 47Olyckor med medicinteknik– allt ska rapporteras till LV .......................................... 9Medicintekniska produkter Biverkningsblanketter– användning på djur ................................................ 10 Biverkningsblankett .................................................. 51 Vad skall rapporteras? ............................................... 52 Anmälan/Rapport Medicinteknisk avvikelse .......... 53Behandling av och profylax motinfluensa med antivirala medel Tidigare utgivna nummer– Uppdaterad rekommendation ........................... 11 Tidigare utgivna nummer ......................................... 56 I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 3
  • 4. o b s e r va n da Errata Ett fel har insmugit sig i behandlingsrekommendationen ”Läkemedelsbehandling av psoriasis – ny rekommendation” i Information från Läkemedelsverket 4:2011 (sidan 16). Felet rör Figur 1 ”Definition av behandlingsmål vid behandling av medelsvår–svår psoriasis med systemiska läkemedel”. Den korrekta Figur 1 visas nedan och finns också på www.lakemedelsverket.se. Figur 1. Definition av behandlingsmål vid behandling av medelsvår–svår psoriasis med systemiska läkemedel. ∆ PASI (Psoriasis Area and Severity Index) visar procentuell förbättring av PASI jämfört med PASI vid behandlingsstart. DLQI (Dermatology Life Quality Index) är ett mått på patientens egen upplevelse av psoriasisens svårighetsgrad. För att behandlingen av psoriasis ska uppfattas som framgångsrik bör PASI ha förbättrats med minst 50 % och DLQI vara ≤ 5. ∆ PASI ≥ 75 Oförändrad behandling DLQI ≤ 5 ∆ PASI ≥ 50 < 75 Ändra behandling • Öka dosen DLQI > 5 • minska dosintervallet • tillägg lokalbehandling ∆ PASI < 50 • tillägg systemläkemedel • byt behandlingModifierat efter Definition of treatment goals for moderate to severe psoriasis: a European consensus. Mrowietz, et al.Arch Dermatol Res 2011;303(1):1–10.4 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 5. o b s e r va n daAnvändningen av Multaq (dronedaron) begränsasNya data visar att patienter med hjärtsvikt som behand- förmaksflimmer och utan påvisbar hjärtsvikt. Syftet medlas med Multaq löper ökad risk för allvarliga kardiovas- behandlingen ska vara att bibehålla sinusrytmen. Dro-kulära komplikationer. De europeiska läkemedelsmyn- nedaron ska alltså inte användas för frekvensreglering viddigheterna har därför via den vetenskapliga kommittén permanent förmaksflimmer och dessutom endast då andra(CHMP) rekommenderat att användningen ska begrän- behandlingsalternativ inte är lämpliga. Behandlingen börsas och att patienter under behandling följs upp noga. skötas av en specialist. Utöver tidigare kontraindikationer gäller nu också attI januari 2011 inledde CHMP en utredning av nyttan och dronedaron inte ska användas vid:riskerna med behandling med dronedaron efter rapporter • Systolisk vänsterkammardysfunktion och hjärtsviktom leverbiverkningar, där några ledde till transplantation. NYHA klass II och sämre.På grund av andra biverkningsrapporter kom utredningen • Permanent förmaksflimmer som pågått sex månaderatt utvidgas till att även omfatta lungbiverkningar. eller längre och där rytmreglerande behandling inte I en pågående klinisk studie (PALLAS) noterades samti- bedöms bli framgångsrik.digt en överrisk för allvarliga kardiovaskulära biverkningar • Lever- eller lungbiverkningar hos patienter som fått(sjukhusinläggning på grund av kardiovaskulära orsaker, amiodaronbehandling.stroke och kardiovaskulär död) hos patienter som behandla-des med dronedaron jämfört med placebobehandlade. Stu-dien, som inkluderade högriskpatienter med permanent Kontrollera patienter nogaförmaksflimmer och i många fall med betydande hjärtsvikt, Patienter som behandlas med dronedaron ska kontrollerasavbröts därför i förtid. noga avseende hjärtfunktion samt misstänkta lever- och CHMP konstaterar nu att dessa resultat och den genom- lungbiverkningar. De patienter som för närvarande behand-förda utredningen visar att nyttan med dronedaron övervä- las med dronedaron ska utvärderas vid nästa kontrollbesökger riskerna bara i en begränsad patientgrupp, förutsatt för bedömning om de fortfarande uppfyller indikationen förnoggrann uppföljning. behandling och om någon kontraindikation tillkommit. Förskrivare kommer att få fullständig information om de nya rekommendationerna via brev.Ny indikationstext Multaq godkändes 2009 för behandling av vuxna patien-Den patientgrupp där nyttan bedöms överväga riskerna be- ter med förmaksflimmer.skrivs i den nya indikationstexten. I den anges att dronedaronbara ska ges till vuxna patienter som är kliniskt stabila efterframgångsrik konvertering av paroxysmalt eller persisterande Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2011 finns på www.lakemedelsverket.se I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 5
  • 6. o b s e r va n daBeredningar med kodein och etylmorfinnarkotikaförklarasDe läkemedel innehållande kodein och etylmorfin som Omfattas inte av alla narkotikabestämmelsertidigare var undantagna narkotikaklassificering, nar- Att låta beredningarna omfattas av alla de kontroll- ochkotikaförklaras nu i Läkemedelsverkets omarbetade ansvarsbestämmelser som gäller för narkotika anser Läke-föreskrifter. För att hanteringen av dessa beredningar medelsverket inte vara nödvändigt då det skulle komma atti praktiken inte ska behöva ändras har undantag för innebära en ökad administration för dem som hanterar be-krav på vissa tillstånd och andra administrativa regler redningarna, bland annat apoteken. För att hanteringen avinförts. beredningarna, som uteslutande är avsedda att användas för medicinska ändamål, i praktiken inte ska behöva ändras harNär lagen och förordningen om kontroll av narkotika änd- därför undantag för krav på vissa tillstånd och andra admi-rades den 1 april i år fick Läkemedelsverket utökad rätt att nistrativa regler införts.utfärda föreskrifter. Som en följd av detta har Läkemedels-verket omarbetat de föreskrifter som rör kontroll av narko-tika och förteckningar över narkotika vilket bland annat Tramadol och dextrometorfan fortsattberör läkemedel innehållande kodein och etylmorfin. undantagna Avgörande för om beredningar av kodein och etylmorfin Beredningar, för medicinskt och vetenskapligt bruk, av deska anses vara narkotika är om de är föremål för kontroll nationellt narkotikaklassade substanserna tramadol1 ochenligt 1961 års FN-konvention om narkotika. Kodein och dextrometorfan 2 är fortsatt undantagna från narkotikaklas-etylmorfin finns upptagna i förteckning II till konventionen sificering då substanserna inte är narkotikaklassade av FN.vilket innebär att dessa två substanser klassas som narkotika. För att samma regler som för kodein och etylmorfin skaI konventionen anges inte att vissa beredningar som inne- gälla sådana beredningar måste regeringen därför först be-håller kodein eller etylmorfin inte ska anses vara narkotika. sluta om att ta bort de undantag som görs i bilaga 1 i förord-Det anges dock att beredningar som innehåller kodein och ningen om kontroll av narkotika. Bilagan förtecknar sub-etylmorfin till en mängd av högst 100 milligram i varje av- stanser som ska anses som narkotika enligt narkotikastraff-delad dos eller till en halt av högst 2,5 procent, om bered- lagen. Så snart detta är beslutat kommer Läkemedelsverketningarna ej är avdelade i doser, ska vara undantagna från kunna undanta krav på vissa tillstånd och andra administra-vissa av konventionens bestämmelser. tiva regler för beredningar av tramadol. Några beredningar Eftersom de ovan nämnda beredningarna endast undan- av dextrometorfan finns för närvarande inte registrerade påtas från ett fåtal av konventionens bestämmelser är det inte den svenska marknaden.korrekt att ange att beredningarna inte är narkotika, vilket De nya föreskrifterna, LVFS 2011:9 respektive LVFSLäkemedelsverket gjort i tidigare föreskrifter. Läkemedels- 2011:10, började gälla den 1 oktober 2011, och ersätter deverket har endast bemyndigande att upprätta förteckningar tidigare föreskrifterna om kontroll av narkotika (LVFSöver narkotika, och har alltså inte någon möjlighet att göra 1997:11) och förteckningar över narkotika (LVFS 1997:12).inskränkningar i vad som är narkotika. Narkotikautredningen, SOU 2008:120 s. 481–484,anser i likhet med Läkemedelsverket att ovanstående änd- 1 Beredningar för medicinskt eller vetenskapligt bruk som innehål-ringar görs därmed för att den svenska regleringen ska ler högst 400 mg per avdelad dos i blandning med en eller flerastämma överens med regleringen av beredningar i 1961 års andra ingredienser eller som innehåller högst 10 procent om bered-allmänna narkotikakonvention. ningarna inte är avdelade i doser är undantagna. 2 Beredningar för medicinskt eller vetenskapligt bruk i form av lös- ningar som inte innehåller mer än 3 mg/mL är undantagna.6 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 7. o b s e r va n daInjicerbara implantat kan försvåra mammografiInjicerbara implantat som används vid bröstförstoring Socialstyrelsen har gett ut nationella riktlinjer för bröstcan-kan försvåra och till och med omöjliggöra tolkningen av cer, där man inledningsvis konstaterar att en viktig faktor tillmammografibilder. Läkemedelsverket utreder just nu den förbättrade överlevnaden i sjukdomen beror på att mam-riskerna tillsammans med en rad experter. mografiscreeningen medfört att tumörerna upptäcks i ett tidigare skede.Läkemedelsverket har uppmärksammat att användningen av Med detta som bakgrund ligger Läkemedelsverkets fokusinjicerbara implantat/produkter som används vid bröstför- på att utreda problematiken kring injicerbara bröstimplantatstoring kan försvåra och ibland omöjliggöra en tolkning av och tolkningen av mammografibilderna. Läkemedelsverketmammografibilder. Verket har en pågående utredning i detta bedriver utredningen så snabbt som möjligt och under tidenärende. gäller tillverkarens produktinformation. I handläggningen har ett antal experter konsulterats frånföretag, den medicinska professionen, bl.a. inom radiologiskbröstdiagnostik, samt Socialstyrelsen. Utredningen omfat-tar också granskning av den vetenskapliga litteratur somfinns tillgänglig.Flerpatientanvändning av slangsystem och sprutorvid kontraströntgen kan innebära riskerEtt flertal sjukhus i Sverige tillämpar en metod som Det har inträffat tillbud i Sverige där backventilen inte harinnebär att infusionsset och injektorsprutor återanvänds fungerat och då blod och fria partiklar har backat upp i delartill flera efterföljande patienter vid kontraströntgen. av systemet som återanvänds. I en sådan situation finns enLäkemedelsverket vill uppmärksamma vårdgivare på att risk för att blodöverförda sjukdomar kan spridas mellan pa-det kan finnas risker med den aktuella metoden. tienter. En utredning om de inträffade tillbuden pågår för närvarande.Vid vissa röntgenundersökningar överförs kontrastmedel till Läkemedelsverket vill uppmärksamma vårdgivare på attpatienten intravenöst via injektor, injektorspruta, infusions- det kan finnas risker med att tillämpa den beskrivna metoden,set och patientkanyl. För efterföljande patient byts injektor- det vill säga att kopplingsstycken med backventil används isprutan, kanylen och infusionssetet ut i vanliga fall. På en del syfte att återanvända infusionsset och injektorsprutor försjukhus använder man emellertid ett särskilt kopplingsstycke flera patienter. Särskild uppmärksamhet ska gälla när en till-med backventil mellan infusionssetet och patientkanylen i verkare varnar för återanvändning av sina produkter.syfte att uppnå snabbare patientflöde, mindre åtgång av Läkemedelsverket uppmanar vårdgivare att rapporterakontrastmedel samt övriga kostnadsbesparingar. negativa händelser och tillbud som inträffar vid användning Infusionsset och kontrastmedelsprutor till injektorer ska av alla typer av medicintekniska produkter, inklusive de ovanbytas mellan varje patient enligt många tillverkares anvis- nämnda produktgrupperna. Mer information om rapporte-ningar. Om ett kopplingsstycke med backventil används, och ringskriterier kan hämtas från SOSFS 2008:1.endast denna produkt byts ut mellan patienter, kan återan-vändningen av infusionssetet eller kontrastmedelsprutornastrida mot tillverkarnas anvisningar. Konsekvensen kan blioacceptabel bakterietillväxt eller minskat infusionsflöde. I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 7
  • 8. o b s e r va n da Medicinteknik firar 10 år på Läkemedelsverket Medicinteknik – 10 år på Läkemedelsverket!Den 1 september i år var det 10 år sedan Läkemedelsverket diagnostik och behandling. I vissa fall har produkterna tillfick tillsynsansvar för medicintekniska produkter. Sedan och med en livsuppehållande funktion. Tillgången till bradess har verksamheten vuxit betydligt och idag hanterar vi och säkra medicintekniska produkter är därför en förutsätt-en mängd ärenden rörande den stora variation av medicin- ning för dagens hälso- och sjukvård.tekniska produkter som finns på marknaden. Läkemedelsverkets tillsynsansvar innebär bland annat kontroll av företagens hantering av produktsäkerheten, upp-Sedan september 2001 utövar Läkemedelsverket tillsyn över följning av olyckor och tillbud med medicintekniska utrust-medicintekniska produkter och deras tillverkare. Under de ningar samt granskning av planerade kliniska prövningartio år som gått har medicinteknik fått en allt större betydelse inom området.inom vården och har nu en direkt avgörande betydelse förKliniska prövningar – ett krav även för medicinteknikPå samma sätt som för läkemedel måste en tillverkare av Kortare prövningstid för medicintekniken medicinteknisk produkt kunna visa att produkten är Läkemedelsverket bedömer kliniska prövningar för medicin-säker och funktionell, antingen genom klinisk utvärde- teknik på samma sätt som för läkemedel. Men den mestring eller med tidigare dokumentation. För nyare pro- märkbara skillnaden är att längden på prövningarna är betyd-dukter finns inte alltid tidigare studier att luta sig emot ligt längre för läkemedel. För medicintekniska produkter görsoch då behöver en klinisk prövning göras. Men hur om- prövningarna i mindre grupper och under kortare tid, vilketfattande dokumentation som behövs beror till stor del på beror på den snabba produktutvecklingen – skulle pröv-vad det är för slags produkt. ningarna ta för lång tid skulle nya modernare produkter hinna utvecklas innan den första produkten hann kommaFör en ny sjukhussäng, till exempel, krävs endast en enklare ut på marknaden.bedömning eftersom det finns tidigare dokumentation som De kortare prövningarna kompenseras med ett mycketvisar hur exempelvis benen ska vara utformade för att sängen strikt system för uppföljning och rapportering av biverk-ska hålla för en viss tyngd. För mer komplicerade produkter ningar eller olyckor med produkterna. Mer om detta kan dusom röntgenapparater, datortomografier eller implantat krävs läsa i artikeln här intill!däremot mer omfattande dokumentation både vad gällerfunktionalitet och säkerhet. För produkter som kommer ikontakt med vävnader måste man till exempel testa att mate-rialet inte ger upphov till allergiska reaktioner.8 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 9. o b s e r va n da Medicinteknik firar 10 år på LäkemedelsverketOlyckor med medicinteknik – allt ska rapporteras till LVEn stor uppgift för Läkemedelverkets enhet för medicin- dukter är preventivmedlen kopparspiral och hormonspiral,teknik är att granska och utvärdera rapporter om olyckor, där det förstnämnda är en medicinteknisk produkt och dettillbud och biverkningar. Tillverkarna är skyldiga att sistnämnda ett läkemedel. Insulinpennor är ett annat exem-rapportera olyckor med sina produkter till oss, men rap- pel där förfyllda engångssprutor är läkemedel, medan enporterna från sjukvård och myndigheter är också viktiga insulinpenna som du själv fyller på är en medicintekniskeftersom vi tack vare dem ibland upptäcker att företagen produkt.brister i sin rapporteringsskyldighet.De flesta rapporter som kommer in gällande medicintekniska Kan kräva att tillverkaren drar tillbakaprodukter handlar om olyckor och tillbud, men det kan produktenockså vara biverkningar om till exempel allergiska reaktioner När Läkemedelsverket får in en rapport gör Läkemedelsver-eller att en produkt visat sig innehålla cancerframkallande ket en bedömning av hur allvarlig den rapporterade olyckanmaterial. eller biverkan är med produkten. Kan den innebära livsfara kräver vi att tillverkaren ska dra tillbaka produkten, men i andra fall kan det räcka med åtgärder i den fortsatta tillverk-Biverkningar ska rapporteras på särskild ningen av produkten. Åtgärder kan även vara att vi kräver enblankett förbättrad bruksanvisning till produkten. Den allvarligasteBiverkningar av medicintekniska produkter ska rapporteras åtgärden Läkemedelsverket kan sätta in är att tvinga en till-på samma sätt som olyckor, det vill säga på en särskild blan- verkare att dra tillbaka sin produkt från marknaden, menkett som finns på www.lakemedelsverket.se samt på sid. 53 i ofta räcker det med att ålägga tillverkaren att genomföradetta nummer. Men ibland kommer rapporten istället in vissa åtgärder med produkten.som en biverkningsrapport för ett läkemedel, vilket oftast Antalet rapporter som kommer in till Läkemedelsverkethänder när det gäller produkter som är snarlika läkemedel har stadigt ökat genom åren vilket man tydligt kan se i grafenoch där det kan vara svårt att avgöra om det är en medicin- nedan.teknisk produkt eller ett läkemedel. Exempel på sådana pro-Antal olyckor, tillbud och återkallanden per år. socialstyrelsen 2001-09-01 Läkemedelsverket 3 000 2 500 2 000 1 500 1 000 500 0 1995 1997 1999 20 01 20 03 20 05 20 07 20 0 9 I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 9
  • 10. o b s e r va n daMedicinteknik firar10 år på LäkemedelsverketMedicintekniska produkter – användning på djurLagstiftningen om medicintekniska produkter omfattar information och/eller marknadsföringsmaterial. En produktbara produkter som är avsedda att användas för männis- som bedöms vara ett läkemedel måste vara godkänd somkor. Tillverkaren har således inte utvärderat produktens läkemedel för att få säljas. Om någon vill få en bedömningeffekt och säkerhet vid användning på djur. Trots detta av om en viss produkt ska anses vara ett läkemedel eller enfår medicintekniska produkter användas till djur, förut- medicinteknisk produkt kan Läkemedelsverket tillfrågas.satt att användningen är förenlig med annan lagstiftning Det är då viktigt att bilägga all information om själva pro-som reglerar behandling och hantering av djur. dukten, dess egenskaper och säljarens information om dess användning.Läkemedelsverket ansvarar för marknadstillsynen av medi- Medicintekniska produkter som inte innehåller någoncintekniska produkter. Lagstiftningen som anger krav på substans kan inte komma att betraktas som ett läkemedelsådana produkters funktion, användning, utsläppande på enligt läkemedelslagens definition vid eventuell marknads-marknaden m.m. omfattar bara produkter som är avsedda föring och användning på djur. Ett exempel är en form avatt användas för människor och det finns därmed inget utrustning avsedd att framställa så kallat autologt konditio-”medicintekniskt regelverk” för produkter som är avsedda nerat serum (ACS). Sådana produkter får dock enligtför djur. Tillverkaren har således inte utvärderat dessa pro- marknadsrättsliga regler inte marknadsföras med påståen-dukters effekt och säkerhet vid användning på djur. Medi- den om att de förebygger eller botar sjukdom hos djur, omcintekniska produkter får dock användas till djur förutsatt inte den som marknadsför produkten kan visa att påståendetatt användningen är förenlig med annan lagstiftning som är sant. En eventuell prövning av påståenden i marknadsfö-reglerar behandling och hantering av djur. ringen görs av Konsumentverket som vid behov kan föra En medicinteknisk produkt (som alltså är avsedd för an- ärendet till Marknadsdomstolen.vändning på människa) som innehåller en substans skulle En enskild veterinärs eventuella användning av en medi-kunna bedömas vara ett läkemedel om den också marknads- cinteknisk produkt – oavsett om den innehåller en substansförs för användning på djur. Ett exempel skulle kunna vara eller inte – sker helt på den enskilda veterinärens eget ansvaren medicinteknisk produkt innehållande hyaluronsyra av- och en förutsättning är att användningen är förenlig med densedd att injiceras i led hos människa. Enligt läkemedelslagens lagstiftning som reglerar veterinärers behandling och hante-definition av läkemedel avgörs frågan huruvida produkten är ring av djur. En eventuell prövning av användningen i ettatt betrakta som läkemedel eller inte antingen av produktens enskilt fall görs av ansvarsnämnden för djurhälsopersonal.innehåll eller dess syfte enligt vad som framgår av produkt- Vad är en medicinteknisk produkt? medicintekniska produkter innefattar en mängd produkter som används för att diagnostisera och behandla sjukdom, till exempel sprutor, kanyler, plåster, bandage, narkos- och ultraljudsutrustning. tillverkarna har själva ansvaret för att sådana produkter upp- fyller gällande krav. en grundförutsättning för att produkterna ska anses vara medicintekniska produkter är att de inte får uppnå sin verkan med farmakologiska, immunologiska eller metaboliska medel, med undantag för om en farmakologiskt aktiv substans ingår som stöd till utrustningen (t.ex. läkemedel i kirurgiska stentar där avsikten med läkemedlet kan vara att förebygga infektion). tillverkaren försäkrar att produkten uppfyller alla krav, bland annat på säkerhet och kvalitet, genom att Ce-märka den.10 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 11. r e ko m m e n dat I o nBehandling av och profylax mot influensamed antivirala medel– uppdaterad rekommendationLäkemedelsverket och Referensgruppen för Antiviral terapi och riktlinjer för användningen av neuraminidashämmare hos(R AV) har vid ett expertmöte den 13 april 2011 uppdaterat gravida kvinnor.tidigare rekommendation för behandling och profylax av Vidare innehåller rekommendationen uppdatering om an-influensa med antivirala medel från år 2007. Årlig vaccination tiviral resistens och om behandlingseffekt av neuraminidas-är fortfarande den viktigaste åtgärden för att begränsa följ- hämmare mot säsongsinfluensa och pandemisk influensa.derna av influensa i medicinska riskgrupper. Antivirala läke- Kliniska studier indikerar att antiviral terapi som initierasmedel ses som komplement. även mer än 48 timmar efter sjukdomsdebut kan vara effektiv I den uppdaterade rekommendationen ges information hos sjukhusvårdade patienter med svår sjukdom orsakad avom nya riskgrupper för influensa A(H1N1)2009 (virus som influensavirus.orsakade pandemin 2009/2010), ny indikation för oseltami- För behandling av fågelinfluensa A(H5N1) hänvisas tillvir (Tamiflu) vid behandling av barn yngre än ett år med tidigare rekommendation 2007, www.lakemedelsverket.se –A(H1N1)2009-influensa, nya intravenösa beredningar av Influensaprofylax med antivirala medel.neuraminidashämmare för behandling av livshotande influensa Huvudbudskap Övergripande • Den viktigaste åtgärden för att begränsa de medicinska konsekvenserna av säsongsinfluensa och A(H1N1)2009-influensa är årlig vaccination av de medicinska riskgrupperna enligt Socialstyrelsens rekommendation från 1997 (SOSFS 1997:21[M]). • Antivirala läkemedel är ett komplement och ersätter inte vaccination. Läkemedlen kan användas såväl profylaktiskt som terapeutiskt. Riskgrupper Följande grupper löper ökad risk att bli allvarligt sjuka av säsongsinfluensa enligt Socialstyrelsens allmänna råd (SOSFS 1997:21): • Personer över 65 års ålder. • Patienter med kronisk hjärt- och/eller lungsjukdom. I de allmänna råden framhålls dessutom att personer med andra kroniska sjukdomar kan ha ökad risk för allvarlig sjukdom och som exempel nämns: • instabil diabetes mellitus • gravt nedsatt infektionsförsvar (av sjukdom eller medicinering). Till kroniska sjukdomar och grupper med ökad risk för allvarligt förlopp vid influensa kan även räknas följande sjukdomar som angetts medföra ökad risk för allvarligt förlopp vid infektion med A(H1N1)2009, det virus som orsakade influensapan- demin 2009 och som fortfarande cirkulerar (http://www.socialstyrelsen.se/publikationer 2010/2010-9-8): • kronisk lever- eller njursvikt • astma (för barn och ungdom gäller svår astma (grad 4) med funktionsnedsättning) • extrem fetma (störst risk vid BMI > 40) eller neuromuskulära sjukdomar som påverkar andningen • neuromuskulära funktionshinder hos barn • gravida kvinnor (även 2 veckor post partum). forts. nästa sida. I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 11
  • 12. r e ko m m e n dat I o n Huvudbudskap, forts. Antiviral behandling • Antiviral behandling rekommenderas till patienter med misstänkt eller konfirmerad influensa: – som tillhör medicinska riskgrupper enligt ovan, med risk för allvarlig sjukdom och komplikationer – patienter med svår sjukdom som behöver sjukhusvård. • Antiviral behandling bör sättas in så tidigt som möjligt och som regel senast inom två dygn efter symtomdebut. Antiviral behandling kan sättas in även senare (efter två dygn) hos patienter med allvarlig sjukdom orsakad av influensa- virus som kräver sjukhusvård, inklusive gravt immunsupprimerade patienter. Antiviral profylax • Den viktigaste målgruppen för antiviral postexpositionsprofylax efter nära kontakt med influensasjuk person är de medicinska riskgrupperna, vuxna såväl som barn. • I lågrisksituationer för smitta eller vid mindre grav medicinsk risk hos patienter förordas övervakning och tidig behandling vid första symtom på influensa istället för antiviral profylax. • Antiviral profylax mot samhällssmitta givet under längre tid bör endast användas i undantagsfall. Antivirala läkemedel • Två neuraminidashämmare, oseltamivir (Tamiflu) och zanamivir (Relenza), finns godkända för behandling av och profylax mot influensa A och B. • Intravenösa beredningar av neuraminidashämmarna finns tillgängliga på licens för behandling av livshotande influensa. • Val av preparat och beredningsform styrs av patientens ålder, njurfunktion, influensasjukdomens allvarlighetsgrad och resistenssituationen. • Under senare år har en utbredd oseltamivirresistens hos säsongsinfluensa A(H1N1)* utvecklats. Kontinuerlig övervakning av resistensläget är viktig.*se definitioner, nedan.Definitioner I grisens dubbelinfekterade celler har nya virusvarianterTyper och subtyper av influensa blandats till. Efter den pandemiska spridningen har de nyaDet finnas två helt skilda typer av influensavirus, typ A och subtyperna fortsatt att cirkulera som säsongsinfluensa.B. Typ A har sjöfåglar som naturlig värd, och hos dessa finns Kontinuerliga mutationer, både i influensa A och B, haröver 80 olika subtyper. En subtyp definieras av kombinatio- skapat variationer i ytstrukturerna H och N som gjort virusnen av virus ytstrukturer: hemagglutinin (H) och neurami- delvis nya för vårt immunsystem. Därmed har även utbrottnidas (N). Det finns 16 olika varianter av H och 9 olika va- av säsongsinfluensorna ibland blivit omfattande.rianter av N beskrivna och de kan förekomma i olika Influensa A-virus med hemagglutininvarianterna H5 ochkombinationer. De flesta subtyper som finns hos vilda fåglar H7 som smittat från änder till hönsfåglar kan hos dessasmittar inte människor. Vissa subtyper (H1N1, H2N2 och mutera och bli mycket aggressiva, så kallade högpatogenaH3N2) har anpassats till att infektera celler i människans influensavirus. Dessa virus kan vid närkontakt, som ger storövre luftvägar. När dessa subtyper en gång började spridas smittdos, infektera celler i människors lungor och då gevar de nya för en stor del av världens befolkning och orsa- upphov till en mycket allvarlig lunginflammation. Dessa såkade därmed världsomfattande influensautbrott, s.k. pan- kallade högpatogena influensvirus har ännu ingen pande-demier. Influensa B finns bara hos människor. misk potential. A(H1N1) från 1918 var ett fågelvirus som anpassades att För influensa B finns inte lika stora skillnader i ytstruktu-smitta människa och grisar. Det gav upphov till spanska rerna och man indelar denna typ i två så kallade ”linjer” (B/sjukan, den svåraste influensapandemi vi haft i modern tid. Victoria/2/1987 och B/Yamagata/16/1988) baserat påVi har därefter drabbats av ytterligare tre pandemivirus (se olikheterna i hemagglutinin.Faktaruta 1). Dessa virus har alla innehållit genetiskt mate-rial från spanska sjukans virus, men åtminstone genen förden viktiga ytstrukturen H har bytts ut genom att grisarsamtidigt infekterats med virus från människor och fåglar.12 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 13. r e ko m m e n dat I o n Faktaruta 1. Influensatyper som för närvarande orsakar influensasjukdom hos människor. • A(H1N1) har orsakat epidemier bland människor i flera decennier. Det har sitt ursprung i spanska sjukans virus från 1918. Under pandemin 2009 blev denna subtyp utkonkurrerad av A(H1N1)2009 och den har för närvarande mycket begränsad spridning i världen. De säsongsinfluensavirusstammar av A(H1N1) som analyserats under senare år är helt resistenta mot oseltamivir. • A(H3N2) innehåller komponenter från spanska sjukans virus. Det har cirkulerat bland människor sedan pandemin 1968 (Hong Kong-pandemin). Det är mycket variationsbenäget, och den största orsaken till influensadöd bland äldre. • A(H1N1)2009 orsakade pandemin under 2009/2010. Det innehåller en blandning av gener från två olika svininfluen- sor, fågelinfluensa och humaninfluensa, och hade cirkulerat bland grisar innan den spreds till människor. Majoriteten av stammar tillhörande A(H1N1)2009 är känsliga för oseltamivir. • A(H5N1): I rekommendationstexten syftas på ett influensa A-virus som förändrats till en högpatogen variant som ger hög dödlighet bland fåglar och människor. A(H5N1) och muterade varianter har cirkulerat bland fåglar och orsakat cirka 500 svåra sjukdomsfall bland människor sedan 1997. Denna typ är en av dem som ibland kallas för fågelinfluensa. • B-virus cirkulerar endast bland människor och kan därför inte få nya ytgener från fåglar som gör att de kan orsaka en pandemi. De olika linjetyperna orsakar epidemier varje år.Rekommendationer för antiviral behandling Beroende på kliniskt förlopp kan förlängning av behand-av influensa lingen till mer än fem dagar övervägas. (Rekommendations-Poliklinisk behandling grad C). Vid livshotande influensa där patienten inte svarat påKontrollerade kliniska studier har visat att zanamivir och eller inte kan inta perorala läkemedel rekommenderas intra-oseltamivir kan reducera durationen av okomplicerad, labora- venösa beredningar av neuraminidashämmare (för doserings-toriekonfirmerad säsongsinfluensa med i genomsnitt en dag rekommendationer se nedan) (Rekommendationsgrad C).om terapin startar inom 48 timmar efter symtomdebut (Evi-densgrad 1a). Övertygande evidens för att behandling medneuraminidashämmare reducerar influensarelaterade kompli- Antivirala läkemedelkationer hos polikliniskt behandlade patienter saknas. Om indikation för behandling av influensa bedöms föreligga I övrigt friska individer får i flertalet fall en mild, självbe- rekommenderas neuraminidashämmare (Rekommenda-gränsande influensasjukdom. Antalet sådana patienter som tionsdgrad A). Två neuraminidashämmare, oseltamivir (Ta-måste behandlas med antivirala läkemedel för att undvika en miflu) och zanamivir (Relenza), finns godkända för behand-influensarelaterad komplikation (”number needed to treat”) ling av och profylax mot influensa A och B (för detaljeradär mycket stort. Antiviral terapi bör därför reserveras för pa- beskrivning av läkemedel, se separat avsnitt Antivirala läke-tienter som tillhör de medicinska riskgrupperna med ökad medel sid 24). Val av preparat styrs av patientens ålder,risk för komplikationer och för patienter med allvarlig influ- njurfunktion, influensans allvarlighetsgrad och resistenslä-ensasjukdom med hög feber och påverkat allmäntillstånd get. Endast oseltamivir är godkänt till barn yngre än fem år,som kräver sjukhusvård (Se Faktaruta 2). Behandlingen bör och doseras efter kroppsvikt. Oseltamivir har en fördel efter-insättas så tidigt som möjligt, och senast inom två dygn efter som det kan ges oralt som tablett medan zanamivir inhaleras.symtomdebut. Start av antiviral behandling till svårt sjuka Zanamivir förordas dock framför oseltamivir vid influensapatienter bör inte försenas i väntan på laboratoriekonfirma- B-epidemier (Rekommendationsgrad B) och vid misstänkttion av diagnosen. eller visad resistens mot oseltamivir. I enstaka fall kan en tidig, lindrig sjukdomsbild snabbt Vid svår influensa där systemexponering för läkemedlet ärövergå till ett livshotande tillstånd. Detta gäller framför allt önskvärd rekommenderas i första hand oseltamivir (Rekom-vid A(H1N1)2009-infektion. Patienter med influensa bör mendationsgrad D). I fall med konfirmerad oseltamivirresi-därför tillrådas att ta förnyad kontakt med sjukvården vid stent influensa eller då utbredd cirkulation av oseltamivirresi-försämring. stenta virusvarianter i samhället identifierats rekommenderas zanamivir som förstahandsmedel (Rekommendationsgrad C). För livshotande sjukdom hos patient med oseltamivirresis-Sjukhusvårdade patienter tent stam finns intravenös formulering av zanamivir tillgängligNär det gäller sjukhusvårdade patienter med livshotande sjuk- på licens. Information om cirkulerande influensastammar ochdom, orsakad av såväl säsongsinfluensa som A(H1N1)2009, resistensläget finns på www.smittskyddsinstitutet.se.har data från ett flertal publicerade, observationella studier Oseltamivir är godkänt för vuxna och barn från ett årsindikerat att tidigt insatt oseltamivirbehandling är associerad ålder (för dosering se Tabell I och II). På basen av begrän-med en signifikant minskad risk för fatal utgång (Rekom- sade farmakokinetiska data godkändes oseltamivir år 2009mendationsgrad B). Även sent insatt antiviral behandling för behandling av influensa A(H1N1)2009 hos spädbarn(> 48 timmar efter symtomdebut) har, hos patienter med svår, yngre än ett år med dosering efter ålder och vikt (se Tabellprogredierande influensaorsakad sjukdom, visats reducera III) .mortaliteten (Rekommendationsgrad C). I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 13
  • 14. r e ko m m e n dat I o nZanamivir är godkänt för behandling av vuxna och barn Faktaruta 2. Rekommendationer för behandling avfrån fem års ålder (för dosering se Tabell I). Vid ordination misstänkt influensa med antivirala läkemedel.av zanamivir är det viktigt att patienten får noggranna in- Antiviral terapi bör övervägas till:struktioner om inhalationsteknik och hur diskhalern ska • Patienter som tillhör de medicinska riskgrupperna,användas. Vid lindrig till måttlig astma och kroniskt ob- vuxna såväl som barn (se Huvudbudskap).struktiv lungsjukdom bör bronkdilaterande medicinering • Gravida kvinnor med andra riskfaktorer för allvarligadministreras före inhalation av zanamivir. Hos patienter influensa. Om influensa A(H1N1)2009 cirkulerar imed en svår astma i samband med influensa bör zanamivir landet och infektion med säsongsinfluensa av annaninte användas. virustyp inte kan säkerställas rekommenderas antiviral terapi även till friska gravida. • Patienter som inte tillhör medicinska riskgrupperna,Graviditet och amning om symtomen bedöms som allvarliga inom 48 tim-Neuraminidashämmare kan ges under graviditet efter beak- mar. Hos vuxna är behov av sjukhusvård ett kriteriumtande av tillgänglig säkerhetsinformation, virulensen hos för allvarlig influensaorsakad sjukdom.cirkulerande influensastammar och den gravida kvinnansunderliggande allmäntillstånd. Begränsade kliniska data Förutsättningar som måste vara uppfyllda:och djurstudier indikerar inte några skadliga effekter på • Symtombild talande för influensa.graviditet eller foster, men kontrollerade studier av använd- • Laboratorieverifierad influensainfektion hos patien-ning av neuraminidashämmare hos gravida kvinnor saknas. ten eller lokal influensaepidemi som är virologiskt Hos gravida med andra riskfaktorer än graviditet för all- verifierad eller annat epidemiologiskt samband.varlig influensa rekommenderas antiviral behandling oavsett • Annan allvarlig infektion beaktad.trimester. Oseltamivir är förstahandsmedel då systemexpo- • Behandlingsstart tidigt i förloppet, helst inom 48nering är önskvärd vid manifest sjukdom. Vid behandlings- timmar efter symtomdebut.indikation hos i övrigt friska gravida rekommenderas i förstahand zanamivir under första trimestern om effektiv inhala-tion är möjlig. Efter första trimestern bör oseltamivir i förstahand användas (Rekommendationsgrad D). Rekommendationer för antiviral profylax För gravida finns inga säkerhetsdata för de intravenösa mot influensaberedningarna av neuraminidashämmarna varför indivi- Den viktigaste profylaktiska åtgärden för att begränsa deduell nytta/riskanalys alltid måste göras. medicinska konsekvenserna av influensa är årlig vaccination Mycket begränsad information finns tillgänglig om barn av de medicinska riskgrupperna (Rekommendationsgrad A),som ammats av mödrar som tagit oseltamivir och om utsönd- undvikande av närkontakt med influensasjuka individer ochring av oseltamivir i bröstmjölk. Administrering av neurami- god handhygien. Antivirala läkemedel kan vara ett komple-nidashämmare i samband med amning kan övervägas om stor ment, men ersätter inte vaccination. Läkemedlen interfererarpotentiell nytta finns för den ammande modern. inte med immunsvaret mot inaktiverade influensavacciner. Antivirala läkemedel är godkända för förebyggande be- handling av influensa – som postexpositionsprofylax efterPatienter med nedsatt immunförsvar nära kontakt med en influensasmittad person och som sä-Dokumentation saknas rörande behandlingseffekt och sä- songsprofylax under exceptionella omständigheter vid ettkerhet av antivirala läkemedel för immunsupprimerade pa- influensautbrott i samhället.tienter. Då det sannolikt föreligger högre virusnivåer samt I randomiserade, kontrollerade profylaxstudier i samhäl-längre duration av virusutsöndring i denna patientgrupp let, i hushåll och i särskilda boenden har zanamivir ochbedöms den potentiella behandlingsvinsten kunna vara oseltamivir uppvisat en skyddseffekt mot laboratorieverifie-större än för andra grupper. För dessa patienter kan finnas rad klinisk influensa på 70–90 %. För postexpositionsprofy-skäl att sätta in behandling även senare än 48 timmar efter lax har en behandlingstid av tio dagar använts.symtomdebut och att där det bedöms indicerat ge längre För säsongsprofylax har en behandlingstid av fyra veckorbehandling än fem dagar (Rekommendationsgrad D). Ris- (zanamivir) och sex veckor (oseltamivir) utvärderats i place-ken för resistensutveckling vid behandling av immunsuppri- bokontrollerade randomiserade studier (1–3).merade patienter måste beaktas. Trots att randomiserade kontrollerade studier har visat god effekt, har effekten av neuraminidashämmare som postexpositionsprofylax ifrågasatts (4). När det vidare be-Amantadin greppet influensaliknande sjukdom (ILI) användes somDet första läkemedlet som utvecklades mot influensa var primärt utfallsmått i en metaanalys av antiviral postexposi-amantadin. Amantadin är endast verksamt mot influensa A. tionsprofylax, konkluderades att neuraminidashämmareMedlet har för närvarande ingen plats i behandlingen och är inte har bevisad profylaxeffekt (4). Detta resultat är docknumera avregistrerat i Sverige. Amantadin kan dock förskri- förväntat eftersom ILI också orsakas av ett flertal smittäm-vas på licens (för dosering se nedan), och nya behandlingsin- nen förutom influensa, mot vilka behandling med neurami-dikationer kan uppkomma i framtiden. nidashämmare inte har effekt.14 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 15. r e ko m m e n dat I o nUtbredd eller rutinmässig användning av antiviral profylax sättning av antiviral behandling vid första kliniska symtom,rekommenderas inte eftersom data indikerar att risken för tillsammans med aktiv immunisering av omgivningen, ettresistensutveckling är högre än om läkemedlen används för alternativ (Rekommendationsgrad D).behandling (Rekommendationsgrad D). Vidare bör antiviralpostexpositionsprofylax inte ges om det har gått mer än Hantering av influensaprofylax i speciella situationer36–48 timmar sedan individen exponerades för influensa- De viktigaste målgrupperna för antiviral profylax är desmitta (Rekommendationsgrad A). Säsongsprofylax bör en- medicinska riskgrupperna. Indikationen för att ge profylaxdast användas i ytterst selekterade fall. med antivirala medel bör bedömas från fall till fall beroende Om indikation för profylaxbehandling bedöms föreligga på omständigheter och population som behöver skyddas. Irekommenderas oseltamivir eller zanamivir (Rekommenda- speciella situationer, till exempel nosokomiala influensaut-tionsgrad A). brott, kan profylax med antivirala medel till riskgrupperna vara viktigt. Nedan följer beskrivning av speciella situationer där profylax med antivirala medel kan övervägas.Målgrupp för postexpositionsprofylaxDen viktigaste målgruppen för antiviral postexpositionspro-fylax är vuxna såväl som barn i de medicinska riskgrupperna, Influensautbrott på sjukhus och särskilda boendendär vaccination inte varit möjlig eller patientens immunsvar för äldre och andra patientkategoriergör att vaccinet kan ha suboptimal effekt (för speciella situa- • Vid misstänkt influensautbrott på sjukhus och i särskildationer se nedan). I situationer där expositionen för smitta boenden för äldre patienter rekommenderas virologiskbedöms som osäker eller låg eller vid mindre uttalad medi- diagnostik på de första fallen för att verifiera influensa,cinsk risk hos patienten förordas övervakning och tidig be- typbestämma stammen och identifiera eventuell antivi-handling vid första symtom på influensa (Rekommenda- ral resistens.tionsgrad D). • Vid verifierat influensautbrott rekommenderas, efter individuell bedömning, profylax med oseltamivir eller zanamivir och vaccination av eventuella ovaccineradeGravida (Rekommendationsgrad C). Om antiviral profylax ansesPostexpositionsprofylax till gravida som tillhör medicinska indicerad bör den helst ges till alla patienter/boende,riskgrupper rekommenderas när influensa A(H1N1)2009 oberoende av vaccinationsstatus, och fortgå upp till 14cirkulerar och kvinnan genom nära kontakt exponerats för dagar eller till cirka sju dagar efter det att det sista konfir-influensa som inte säkert visats vara laboratorieverifierad in- merade fallet av influensa inträffat. Andra viktiga åtgärderfluensa av annan virustyp. Oseltamivir rekommenderas i första för att minska smittspridningen är isolering av sjuka pa-hand under andra och tredje trimestern, medan zanamivir tienter, begränsning av antalet besökare, skärpta hygien-förordas under första trimestern då medlet ger låg systemex- rutiner och sjukskrivning av personal med symtom.ponering (Rekommendationsgrad D). För friska gravida • Patienter på sjukhus som sannolikt blivit utsatta för influ-kvinnor rekommenderas i första hand tidig behandling vid ensasmitta bör erbjudas antiviral profylax (Rekommen-första symtom på influensa (Rekommendationsgrad D). dationsgrad C). Vid fall av influensa på högriskavdel- ningar på sjukhus, som t.ex. transplantationsavdelningar, kan profylax till alla patienter bli aktuell (Rekommenda-Patienter med nedsatt immunförsvar tionsgrad B). Även ovaccinerad sjukvårdspersonal bör dåDet finns begränsad dokumentation rörande profylaxeffekt erbjudas antiviral profylax och vaccination.och säkerhet av oseltamivir hos immunsupprimerade pa-tienter. Inga kontrollerade postexpositionsprofylaxstudierfinns publicerade. En placebokontrollerad studie av antivi- Influensa i samhället – medicinska riskgrupperral säsongsprofylax given under 12 veckor till immunsupp- • För personer som tillhör en medicinsk riskgrupp är vac-rimerade patienter (193 oseltamivir, 195 placebo) visade cination förstahandsåtgärd (Rekommendationsgrad A).att biverkningsprofilen liknade den som setts i andra pa- Om vaccinationen sker sent och en influensaepidemitientpopulationer. redan startat kan vid behov antiviral postexpositions- Incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa var profylax ges innan skyddseffekt uppnåtts, det vill sägalåg i båda studiegrupperna – 2,9 % i placebo och 2,1 % i under 10–14 dagar efter vaccinationstillfället.oseltamivirgruppen – och ingen signifikant effekt kunde • För individer som tillhör medicinska riskgrupper och avvisas (95 % KI -2,3 – -4,1 % ([p = 0,772]) (5). Generellt bör olika skäl inte kan vaccineras, och för individer medprofylax med antivirala läkemedel användas restriktivt i nedsatt immunförsvar med förväntad låg/ingen skydds-denna grupp, då det föreligger en högre risk för resistensut- effekt av vaccinet, rekommenderas i första hand försik-veckling än i andra patientpopulationer. Till gravt im- tighetsåtgärder såsom att undvika närkontakt med in-munsupprimerade patienter som exponerats för influensa- fekterade individer. I sällsynta fall kan långtidsprofylaxsmittad person är antiviral postexpositionsprofylax indicerad. vara indicerad till patienter med mycket hög risk förFör att motverka resistensutveckling kan dosökning övervä- allvarlig sjukdom vid influensasmitta. I lågrisksituatio-gas genom att läkemedlen ges två gånger dagligen som vid ner för smitta eller vid mindre grav medicinsk risk för-behandling (Rekommendationsgrad D). Till övriga im- ordas övervakning och tidig behandling vid förstamunsupprimerade patienter är övervakning och tidig in- symtom på influensa (Rekommendationsgrad D). I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 15
  • 16. r e ko m m e n dat I o nInfluensa inom hushåll med individ som tillhör Doseringsrekommendationer för peroralamedicinska riskgrupper beredningar och inhalationsberedningar• Vid influensasmitta i en familj där någon familjemedlem Dosering av oseltamivir för spädbarn yngre än i riskgrupp bedömts som extra sårbar vid influensa- 12 månader för behandling av och profylax mot smitta bör antiviral postexpositionsprofylax övervägas influensa A(H1N1)2009 till riskpatienten oavsett vaccinationsstatus, och i sär- Administrering av oseltamivir till spädbarn yngre än ett år skilda fall till alla inom hushållet (Rekommendations- ska ske efter individuell bedömning av behandlande läkare, grad D). Detta kan t.ex. gälla patient i riskgrupp med där den potentiella nyttan av behandling vägs mot den po- allvarliga underliggande sjukdomar eller gravt nedsatt tentiella risken. allmäntillstånd av annan anledning. Behandlingen bör Den rekommenderade dosen hos spädbarn yngre än ett ges under minst sju till tio dagar eller tills utbrottet i år (Tabell III) baseras på begränsade farmakokinetiska data familjen är över (= 7 dagar efter sista insjuknandet). som tyder på att exponeringen blir jämförbar med den expo- Profylaxen bör insättas så snart som möjligt och senast nering som visats effektiv hos äldre barn och vuxna. inom 36–48 timmar från misstänkt smittotillfälle (Rekommendationsgrad A).Tabell I. Doseringsrekommendation av antivirala läkemedel för behandling av och profylax mot influensa. Läkemedel Åldersgrupper (år) 1–5 > 5–9 10–12 13–64 > 65 Zanamivir behandling ej godkänd 10 mg × 2 10 mg × 2 10 mg × 2 10 mg × 2 Profylax ej godkänd 10 mg × 1 10 mg × 1 10 mg × 1 10 mg × 1 Oseltamivir # behandling dosering efter dosering efter dosering efter 75 mg × 2 75 mg × 2 /kroppsvikt* / kroppsvikt* /kroppsvikt* Profylax dosering efter dosering efter dosering efter 75 mg × 1 75 mg × 1 /kroppsvikt* /kroppsvikt* /kroppsvikt* Amantadin behandling ej godkänd** ej godkänd** 100 mg × 2*** 100 mg × 2*** 50 mg × 2 Profylax ej godkänd** ej godkänd** 100 mg × 2*** 100 mg × 2*** 50 mg × 2*Dosering efter kroppsvikt, se Tabell II.** Barndosering 1–9 år (USA): 5 mg/kg/dag upp till 150 mg/dag i två avdelade doser.*** Barn > 10 år med vikt under 10 kg rekommenderas 5 mg/kg/dag i två avdelade doser.# För dosmodifiering vid nedsatt njurfunktion (Se Tabell IV).Tabell II. Dosrekommendation av oseltamivir till barn > 1 år baserad på kroppsvikt. Kroppsvikt Behandling Profylax Rekommenderad dos i 5 dagar Rekommenderad dos i 10 dagar < 15 kg 30 mg × 2/dag 30 mg × 1/dag > 15 kg till 23 kg 45 mg × 2/dag 45 mg × 1/dag > 23 kg till 40 kg 60 mg × 2/dag 60 mg × 1/dag > 40 kg 75 mg × 2/dag 75 mg × 1/dagDet finns inga kontrollerade data som stödjer att dubbel dos av oseltamivir till fall med svår influensa har bättre behandlingseffektän den godkända doseringen. Studier pågår och data väntas.16 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 17. r e ko m m e n dat I o nTabell III. Dosrekommendation av oseltamivir till barn < 1 år baserad på ålder. Ålder Behandling Profylax Rekommenderad dos i 5 dagar Rekommenderad dos i 10 dagar > 3 mån till 12 mån 3 mg/kg × 2/dag 3 mg/kg × 1/dag > 1 mån till 3 mån 2,5 mg/kg × 2/dag 2,5 mg/kg × 1/dag 0 till 1 mån* 2 mg/kg × 2/dag* 2 mg/kg × 1/dag* Inga tillgängliga data finns för administrering av oseltamivir till spädbarn yngre än en månad.Tabell IV. Dosrekommendation för oseltamivir vid nedsatt njurfunktion*. Kreatininclearance Rekommenderad dos vid behandling Rekommenderad dos vid profylax > 60 mL/min 75 mg × 2/dag 75 mg × 1/dag > 30–60 mL/min 30 mg × 2/dag 30 mg × 1/dag > 10–30 mL/min 30 mg × 1/dag 30 mg varannan dag ≤ 10 mL/min rekommenderas ej rekommenderas ej Patienter med intermittent hemodialys 30 mg efter varje hemodialyssession 30 mg efter varannan hemodialyssession Patienter med peritonealdialys (CaPd) 30 mg, singeldos 30 mg en gång per vecka*Denna uppdaterade dosrekommendation för oseltamivir antogs av europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) i juni 2011.När en passande formulering inte finns tillgänglig bör en Dosering av oseltamivir vid nedsatt njurfunktionapoteksberedd formulering i första hand användas. Dosspru- Dosjustering rekommenderas för vuxna med nedsatt njur-tan som idag medföljer i förpackningen för Tamiflu 12 mg/ funktion. Rekommenderade doser visas i Tabell IV nedan.mL pulver till oral suspension (med mg-markeringar) är inte Där evidensbaserad dosrekommendation saknas (exempelvislämplig att använda vid dosjusteringar och kommersiellt patienter med CrCL < 10 mL/min som ej erhåller hemodia-tillgängliga sprutor (med mL-markeringar) kan leda till fel- lys, patienter med akut försämrad njurfunktion och vidaktiga doser. CVVH (Continuous Veno-Venous Hemofiltration), hänvi- En ny formulering med lägre koncentration av oseltamivir sas till Svensk Förening för Anestesi och Intensivvård (SFAI)6 mg/mL och med en anpassad dosspruta (i mL) har utveck- hemsida (www.SFAI.se) för dosförslag.lats och är för närvarande under bedömning för godkän-nande i Europa. För detaljerad beskrivning av apoteksberedning och Doseringsrekommendationer för intravenösaeventuell beredning av suspension i hemmet och doserings- beredningar av neuraminidashämmarerekommendationer för spädbarn, barn och vuxna, var god se Det europeiska läkemedelsverket (EMA) gav 2010 ett positivtProduktresumé/FASS. yttrande angående villkor för användning, förskrivning och säkerhetsuppföljning av intravenöst zanamivir och oseltamivir under ett ”compassionate use program” (se www.ema.europa.Prematura barn eu). Detta program kan användas som underlag för beslut omDet finns inga data till stöd för en doseringsrekommendation licensanvändning i Sverige och i andra EU-länder. Endastav oseltamivir för prematura barn. I en publicerad studie har begränsade farmakokinetiska, prekliniska och kliniska dataman på basen av modellering identifierat att en dos om 1 finns tillgängliga för de intravenösa läkemedelsberedningarna.mg/kg 2 gånger dagligen till prematura barn gav motsva- Effektdata inväntas från pågående studier.rande oseltamivirkoncentrationer som 3 mg/kg 2 gånger Neuraminidashämmare för intravenöst bruk är endastdagligen till äldre barn (6). Den empiriska basen utgörs dock avsedda för att behandla vuxna och barn med en livshotandeav enstaka mätningar hos 18 individer med en median gesta- misstänkt eller bekräftad influensasjukdom som uppfyllertionsålder på 27,5 veckor (24–38 veckor) och en ålder av följande kriterier:1,5–17,5 veckor, som erhållit 1,33–2,55 mg/kg × 2. Inga 1. Patienter som inte svarat på godkända antivirala läke-allvarliga biverkningar rapporterades. Sammantaget är data medel givet oralt eller inhalerat.på prematura barn för begränsade för att tjäna som bas för ensolid doseringsrekommendation. I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 17
  • 18. r e ko m m e n dat I o n2. Patienter där endast intravenös administration av läke- Tabell VI. Dosrekommendation för intravenöst medel är praktiskt möjlig. oseltamivir. Zanamivir och oseltamivir för intravenöst bruk finns Vuxna och tonåringar över 13 år 100 mg två gånger dagligenännu endast tillgängligt i mycket begränsad mängd för be-handling av livshotande influensasjukdom. En så kallad be- Barn 1–12 årredskapslicens har beviljats (2010) och läkemedlen kan en- vikt ≤ 23 kg 3 mg/kg två gånger dagligendast beställas från Apoteket CW Scheele i direkt anslutning vikt > 23 till 40 kg 2,5 mg/kg två gånger dagligentill pågående patientbehandling. vikt > 40 kg 100 mg två gånger dagligenDoseringsrekommendationer för intravenöstzanamivir Sjukdomsförlopp och klinisk diagnostik Behandling med intravenöst zanamivir ska inledas så Influensasjukdomens klinik varierar från lindrig övre luft- snart som möjligt vid livshotande sjukom orsakad av vägsinfektion till allvarlig systemsjukdom. Många ungdomar misstänkt eller bekräftad influensa. och vuxna får den klassiska influensabilden som karakterise- ras av ett plötsligt insjuknande med allmän sjukdomskänsla, frysningar och snabbt stigande feber (39–40ºC), varefter kraftig huvudvärk och svår muskelvärk tillkommer (se Fakta-Tabell V. Dosrekommendation för intravenöst ruta 3). Redan vid sjukdomsdebuten har flertalet patienterzanamivir. luftvägssymtom som successivt ökar de närmaste dagarna. Vuxna ≥ 18 år standarddosen är 600 mg två Torrhosta är särskilt framträdande. I normalfallet varar febern gånger dagligen tre till fem dagar och som regel är den akuta sjukdomen över Barn och tonåringar under 18 år efter fem till sju dagar. Andra sjukdomar kan ge en influensa- < 1 månad 8 mg/kg två gånger dagligen liknande bild, speciellt hos barn, vilket försvårar identifiering av patienter som bör erbjudas antivirala läkemedel. 1 månad till < 3 månader 10 mg/kg två gånger dagligen Hos barn och äldre personer är symtombilden vid influ- 3 månader till < 6 månader 12 mg/kg två gånger dagligen ensa mer okarakteristisk. I en nylig finsk studie har visats att intagningsdiagnoserna varierar mycket hos barn med slutlig 6 månader till < 6 år 14 mg/kg två gånger dagligen influensadiagnos (7). Exempelvis fick 52 % av barn < 6 må- ≥ 6 år (om < 50 kg) 12 mg/kg två gånger dagligen nader och 7–16 % av äldre barn intagningsdiagnosen sepsis. ≥ 6 år (om ≥ 50 kg) 600 mg två gånger dagligen Svår sjukdom som kan kräva intensivvård orsakas hos barn både av influensa A och B. Gastrointestinala symtom är vanliga hos barn, liksom matningsproblem med åtföljandeIntravenöst zanamivir administreras som infusion med dehydrering. Äldre patienter har ofta lägre feber och mindrekonstant hastighet under cirka 30 minuter två gånger dagli- uttalad hosta än yngre och medelålders vuxna.gen (Tabell V). För prematura spädbarn finns inga dosre- Eftersom ställningstagande till antiviral terapi måstekommendationer. göras inom 48 timmar efter insjuknandet måste man ofta Patienter med njurfunktionsnedsättning ska ha samma lita till den kliniska diagnostiken. Virologisk verifikation avinitialdos som patienter med normal njurfunktion följt av en diagnosen kan ändå vara av värde. I de stora kliniska be-anpassad dos (se www.lakemedelsverket.se) utifrån beräk- handlingsstudierna med neuraminidashämmare var den di-nad kreatininclearance. Instruktion finns i den information agnostiska träffsäkerheten för influensa baserad på enbartsom tillhandahålls tillsammans med produkten. För barn kliniska symtom under en epidemi i medeltal 60–70 % hos iunder sex månader med njurfunktionsnedsättning finns för övrigt friska personer i arbetsför ålder. Om det inte förelig-närvarande inga dosrekommendationer. ger en epidemisk situation är den betydligt lägre. I de medicinska riskgrupperna är sekundära komplikatio- ner, framför allt bakteriell pneumoni (cirka 5 %), vanliga. DeDoseringsrekommendation för intravenöst kan uppkomma redan efter några få dagar och är den vikti-oseltamivir gaste orsaken till influensarelaterade dödsfall vid säsongsin- fluensa. Behandling med intravenöst oseltamivir ska inledas så I samband med pandemier är allvarlig pneumonit orsakad snart som möjligt vid livshotande sjukom orsakad av av ett kraftigt immunsvar mot influensareplikationen i misstänkt eller bekräftad influensa i fall där peroral terapi lungceller en vanligare komplikation än vid säsongsinfluensa. ej kan genomföras. Även tidigare friska personer har drabbats. Antalet intensiv- vårdade, influensasjuka patienter i Sverige under pandemi- toppen 2009 uppskattas efter samanalys av två oberoendeIntravenöst oseltamivir administreras som infusion med register till 133 personer (ca 1,3/100 000 invånare), ochkonstant hastighet under två timmar två gånger dagligen dessa utgjorde en stor belastning på landets intensivvårdsav-(Tabell VI). delningar. Ungefär 15 % av de intensivvårdade behövde ex- För barn 0–1 år finns i villkor för användning endast in- trakorporal syresättning (ECMO), och behandlingstidernaformation om vilka doser (se www.lakemedelsverket.se) blev ofta mycket långa. Mellan 30 och 40 personer avled.som ska studeras i en planerad klinisk studie.18 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 19. r e ko m m e n dat I o nFlera observationella studier har indikerat att tidig antiviral Laboratoriediagnostikbehandling av svår influensa eller influensa hos riskgrupperna Laboratoriediagnostik med CRP och LPK kan i vissa fallgör att andelen som progredierar till andningsinsufficiens vara av värde. CRP är i regel < 100 mg/L och den vita blod-kan minskas. bilden normal eller visar leukopeni. Andra ovanliga men allvarliga manifestationer vid allatyper av influensa är myokardit och encefalit. Under epidemitider är det i allmänhet ganska lätt att Virologisk diagnostikställa diagnos hos patienter med den typiska kliniska Referensmetod för påvisande av influensainfektion är nukle-symtombilden, speciellt några dygn efter symtomdebut. Dif- insyraamplifiering (NAT, t.ex. PCR-teknik), som har högferentialdiagnoser bör dock alltid övervägas. Man bör särskilt analytisk känslighet och specificitet. Idag använder de flestatänka på allvarliga sjukdomar såsom primär bakteriell pneu- svenska laboratorierna PCR-påvisning av influensa A och Bmoni, sepsis och malaria. Framför allt hos äldre patienter och samt specifikt PCR-test för influensa A(H1N1) 2009. Proversmåbarn är RS-virusinfektion en viktig differentialdiagnos. från övre (nasofarynxaspirat eller med svalg- eller nässekret)Man bör också tänka på att influensa kan förekomma utanför och nedre (bronksköljvätska, alternativt trakealsekret) luft-epidemitider, speciellt hos resenärer. vägarna kan användas. Det är viktigt att diagnostiken sker i samarbete mellan kliniker och laboratorieläkare. Vid analys av ett stort antal prover är PCR-tekniken rela-Faktaruta 3. Symtom som bör inge misstanke om tivt snabb eftersom flera prover kan analyseras samtidigt.influensa. Dock är antigenpåvisning av influensa A och B med immu- Symtombild hos barn nofluorescens (IF)-test eller kommersiella antigentester Slöhet, feber, ovilja att äta, färgskiftning och irritabilitet, (snabbtester) snabbast om endast ett fåtal prover skall analy- feberkramper seras. Provmaterial är nasofarynxaspirat eller svalg- eller Kräkningar (ibland hematemes), diarré, matnings- nässekret enligt tillverkarnas rekommendationer. Den analy- svårigheter (dehydrering) tiska känsligheten är lägre för dessa metoder än för PCR. Med stigande ålder mer typisk bild med feber och Snabbtester utförda av erfarna undersökare har i studier visat luftvägssymtom, inklusive trakeitbild med hosta hög specificitet (> 90 %), men relativt låg sensitivitet (20–70 % och andningssvårigheter och ned till 11 % för vissa tester med avseende på influensa Myosit med gångsvårigheter A(H1N1)2009) (8–12). Lägst är sensitiviteten för vuxna Ofta ses mindre allmänpåverkan än hos vuxna medan man får något högre känslighet vid analys av prover från barn eftersom barn ofta har högre koncentration av in- Symtombild hos ungdomar och vuxna fluensavirus i övre luftvägarna (13–14). Plötsligt insjuknande Resultatet av antigentestning eller PCR kan normalt er- Frysningar, hög feber 38–40ºC hållas samma dag som provet når viruslaboratoriet eller Påtaglig sjukdomskänsla dagen efter. Serologisk diagnostik kräver akut- och konvale- Huvudvärk och muskelvärk scentprov och har därför inte någon plats i akutdiagnostiken. Luftvägssymtom ofta inkluderande torrhosta Odling används inte längre som diagnostisk metod i Sverige, Smärta bakom bröstbenet men det är viktigt att man fortsätter att odla influensavirus Nasala symtom och halsont då virus behövs för framtagande av vaccinstammar och vi- Feber + hosta har högst prediktivt diagnostiskt värde dare karakterisering. Symtombild hos äldre Ofta atypisk och mer diffus klinisk bild När bör virologisk laboratoriediagnostik utföras? Långsammare insättande feber som inte blir så hög Provtagning rekommenderas på indexfall för att säkerställa som hos yngre influensaförekomst i samhället och vid utbrott på institutio- Allmän sjukdomskänsla ner, till exempel äldreboenden, samt för att undvika nosoko- Förvirring mial smitta på sjukhus. Virologisk diagnostik bör även fort- sättningsvis ske vid atypisk sjukdom, hos inläggningsfall och Tecken på allvarlig influensasjukdom hos svårt sjuka och personer inom de medicinska riskgrup- Subjektiv andnöd perna. Diagnostik kan även fortsättningsvis vara värdefull Förhöjd andningsfrekvens i relation till kropps- för handläggning av enskilda patienter. temperaturen Vid antiviral behandling utan klinisk förbättring bör följ- Cyanos (sänkt syrgassaturation) samhet till behandling undersökas och prov tas för resistens- Feber > 40ºC analys (se stycket om resistenstestning längre fram). Speciellt Hemoptys hos immunsupprimerade patienter finns risk för resistensut- Konfusion veckling. Influensapatienter som behandlas i respirator kan Cirkulatorisk kollaps med njursvikt vara PCR-positiva i bronksköljvätska eller trakealsekret under lång tid. Detta beror ofta på att låga koncentrationer av avdö- dat virus finns kvar trots att virusreplikationen upphört. En bestämning av virusnivån kan vara av värde. För patienter som har höga viruskoncentrationer under längre tid trots antiviral I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 19
  • 20. r e ko m m e n dat I o nbehandling bör resistens misstänkas. Det är dock problema- som cirkulerar i Sverige. Både WHO och ECDC gör sam-tiskt att använda kvantitativ PCR för att monitorera behand- manställningar av resistensläget i världen och i Europalingseffekten då provmaterialen är svåra att standardisera. Det (Tabell VII).krävs stora skillnader (> 10-faldiga) för att identifiera en säkerförändring i virusmängd. Klinisk resistensutveckling OseltamivirEpidemiologisk övervakning med typning av virus Före år 2007 rapporterades resistensutveckling mot neur-Influensavirus cirkulerar vanligen under cirka sex till 16 aminidashämmarna i låg omfattning. Tidigare studier visadeveckor varje vinter. Epidemiutvecklingen är olika år från år. att mutationer som orsakar resistens mot neuraminidashäm-De flesta sjukdomsfallen inträffar inom fem till tio veckor marna reducerar virusets transmission/replikation. Underefter det att inhemsk influensaspridning konstaterats, varef- säsongen 2007–2008 noterades dock en kraftig ökning avter aktiviteten avtar. Ju längre tid det tar för en årlig epidemi oseltamivirresistent A(H1N1) (säsongsinfluensa). Genomatt komma igång, desto mindre blir den totala omfattningen kompensatoriska mutationer i neuraminidasgenen kvarstodav epidemin (15). replikationsförmågan trots uppkomsten av resistensmuta- Den epidemiologiska anamnesen är väsentlig vid diagnos- tion (18). Det fanns ingen korrelation mellan antiviral an-tik av influensa. Övervakning av det epidemiologiska läget vändning och resistensutveckling. Sjukdomsbilden skiljdenationellt och lokalt är därför viktig. Data samlas in både från sig inte mellan dem som smittats av resistent virus och demvårdgivare och från delar av populationen. Nationell infor- som smittats av känsligt virus. Via analys av arvsmassan förmation uppdateras veckovis på Smittskyddsinstitutets webb- dessa virusvarianter visades att resistensen hade uppstått iplats, och information om influensaspridningen i världen flera olika stammar och gemensamt för dem alla var att definns på de nationella smittskyddsinstitutens webbplatser med hade de kompensatoriska mutationerna. Den vanligaste fö-sammanfattningar på WHOs och europeiska smittskyddsin- rekommande resistensmutationen för oseltamivir (H275Y)stitutets (ECDCs) webbplatser. förändrar inte känsligheten för zanamivir. Även typningen av influensavirus är av stor betydelse, De oseltamivirresistenta stammarna spreds snabbt globaltsärskilt i början av en epidemi. Att karaktärisera aktuella vi- och hösten 2009 var 99,6 % av A(H1N1)-stammarna (sä-rusisolat avseende vaccinlikhet och antiviral resistens är en songsinfluensa) resistenta. På grund av pandemin har cirku-viktig beredskapsåtgärd, för att så tidigt som möjligt kunna lationen av den resistenta säsongsinfluensan nästan upphörtändra preventionsstrategier om nya eller resistenta stammar och under säsongen 2010–2011 har endast ett fåtal resi-dyker upp. Typningen sker i samarbete mellan SMI och stenta isolat påvisats i världen (i Europa endast ett fall).landstingslaboratorierna. För influensa B, A(H3N2) samt A(H1N1)2009-influ- ensan är resistensutvecklingen mot oseltamivir fortfarande låg och det är främst vid behandling av immunsupprime-Resistensutveckling rade patienter som resistens rapporterats (19). MerpartenMetoder för resistensbestämning av oseltamivirresistensen hos A(H1N1) (både säsongs ochMetoder för övervakning av resistensutveckling i samhället pandemisk) är orsakad av en specifik mutation (H275Y),och vid kliniska frågeställningar finns på SMI. Genom sek- men även andra mutationer kan orsaka resistens mot osel-vensering av neuraminidas- samt M2-genen kan kända muta- tamivir och/eller zanamivir (20). Dock är det få mutatio-tioner som ger resistens mot neuraminidashämmare respek- ner som orsakar korsresistens mot oseltamivir och zanami-tive amantadin identifieras. SMI har också ett test som mäter vir. Sammantaget visar erfarenheten att det är viktigt attneuraminidashämmarnas effekt på enzymaktiviteten (16). kontinuerligt övervaka antiviral resistensutveckling hos Resistensbestämning har för närvarande ingen plats vid influensavirus.okomplicerad influensainfektion, men bör diskuteras med Före pandemin 2009 var få (< 0,5 %) av de analyseradeSMI i speciella situationer. Gravt immunsupprimerade pa- A(H1N1)2009-stammarna resistenta mot oseltamivir ellertienter är en riskgrupp där noggrann övervakning av antivi- zanamivir, medan alla var resistenta mot amantadin. Underral resistens är indicerad. pandemin ökade användningen av neuraminidashämmare Resistensövervakning är en viktig epidemiologisk fråga kraftigt. Dock har endast 465 resistenta pandemiskasom samordnas nationellt och internationellt. Årligen ana- A(H1N1)2009-isolat påvisats (WHO-sammanställninglyserar SMI ett representativt urval av de influensastammar 2011-04-20) (18). Alla dessa är resistenta mot oseltamivirTabell VII. Resistensläget för olika influensa A- och B-stammar insamlade säsongen 2010–2011 (17). Läkemedel Pandemisk Säsong A(H3N2) Säsong A(H1N1) Influensa B A(H1N1)2009 amantadin resistent resistent känslig resistent oseltamivir känslig känslig resistent känslig Zanamivir känslig känslig känslig känslig20 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 21. r e ko m m e n dat I o noch känsliga för zanamivir. Totalt 85 % av de resistenta stam- minidashämmarna finns inga godkända terapialternativ ochmarna har påvisats hos patienter under behandling, varav specialistläkare bör konsulteras. Kombinationsbehandling36 % hos immunsupprimerade patienter. Mycket begränsad med läkemedel ur olika klasser och alternativa framtida vägarnosokomial spridning av resistenta stammar har observerats till behandling av svårt sjuka patienter med multiresistenta(21). I samhället har det varit mycket liten spridning av resi- influensavirusvarianter beskrivs nedan.stenta pandemistammar (22). Den rapporterade incidensenav resistens mot oseltamivir varierar från 0,01 till 3,1 % bero-ende på region. Skillnaden beror troligen på att fokus i vissa Koncentrationsbestämning av oseltamivirregioner har varit att studera stammar från behandlade pa- Oseltamivir är en prodrug som snabbt omvandlas till aktivtienter medan man i andra regioner haft en generell övervak- oseltamivirsyra (oseltamivirkarboxylat) av esteraser i tarm-ning (23–24). vägg, lever och plasma. Oseltamivirkarboxylat elimineras enbart renalt. Indikation för plasmakoncentrationsbestäm- ning (29) är säkerställande av adekvata koncentrationer vidZanamivir påtagligt avvikande njurfunktion, såsom grav njursvikt ellerResistensutveckling mot zanamivir har kvarstått på låg nivå olika former av extrakorporeal behandling.sedan medlet registrerades i slutet av 1990-talet. Zanamivir- Analysen utförs vid Avdelningen för klinisk farmakologi,resistenta stammar har endast identifierats hos immunsupp- Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge. Prov bör tasrimerade patienter (25) och ingen utbredd resistensutveck- som dalprov (före nästa ordinarie dos). Vid intermittent he-ling har rapporterats. modialys bör prov tas både före och efter dialysbehandling. Vid andra dialysformer, speciella frågeställningar eller öns- kemål om AUC-bestämning rekommenderas kontakt medKorsresistens klinisk farmakologi före provtagningen.Enstaka fallbeskrivningar av influensastammar som är kors-resistenta mot neuraminidashämmare finns rapporterade.Dessa har uppstått när patienten efter resistensuppkomst, Framtidsperspektiv och nya läkemedelvanligen mot oseltamivir, har bytt behandling och ytterli- under utvecklinggare mutationer skett (26). Inget talar för att säsongsinfluensorna kommer att försvinna. Vi kommer inte heller att kunna förhindra att nya fågel- eller grisinfluensavirus anpassas så att de kan infektera människorsAmantadin övre luftvägar, och därmed kan skapa nya pandemier. OmResistensutveckling mot amantadin är vanlig och uppträder detta sker genom rekombination med redan cirkulerandesnabbt hos cirka 30 % av behandlade patienter. Resistenta virus blir de resulterande pandemierna sannolikt mildare änisolat kan spridas från person till person och orsaka sjukdom om ett intakt fågelvirus anpassas. Säkra influensavaccin sompå samma sätt som vildtypsvirus. Utbredd global resistens kan produceras på kort tid och effektiva antivirala medel be-mot amantadin bland A(H3N2)-stammar utvecklades under hövs för att vi ska kunna hantera såväl svåra säsongsinfluensorsäsongen 2005–2006 och har därefter kvarstått (27). Sä- som framtida pandemier på ett bra sätt.songs A(H1N1)-stammar har fortsatt varit känsliga för Det finns ett stort behov av nya antivirala läkemedel medmedlet fram till A(H1N1)2009 dök upp. A(H1N1)2009 är andra verkningsmekanismer och resistensprofiler än dagensresistent mot amantadin (28). Av de nu cirkulerande stam- neuraminidas- och M2-hämmare. Emellertid är de två nyamarna av influensa A och B i Sverige är ingen känslig för läkemedel som kommit längst i klinisk utveckling båda neu-amantadin. raminidashämmare. Det ena preparatet (peramivir) har en ny administrationsväg (intravenöst) och det andra (lanina- mivir) har långtidsverkande effekt, som möjliggör dosering iKlinisk handläggning av antiviral resistens med singeldos.terapisvikt Peramivir är en ny neuraminidashämmare som admini-Vid val av terapi bör resistensläget tas i beaktande. Om ut- streras intravenöst och är godkänd i Japan för behandling avbredd resistens mot oseltamivir föreligger i samhället rekom- säsongsinfluensa hos vuxna i engångsdos (300–600 mg × 1).menderas zanamivir i första hand. I det enskilda patientfallet En barnindikation är under bedömning i Japan. Kliniskabör orsak till terapisvikt utredas såsom följsamhet till be- behandlingsstudier av peramivir givet i flerdos mot svår in-handling, eventuella underliggande sjukdomar som kan för- fluensa hos hospitaliserade patienter pågår. Medlet finnssvåra intag eller absorption av läkemedlet och antiviral resi- ännu inte tillgängligt i Europa. I USA fick intravenöst pera-stens. Hos patienter med grav njursvikt eller extrakorporeal mivir temporärt godkännande under pandemin 2009–2010behandling kan oseltamivirkoncentrationer bestämmas för för behandling av livshotande influensa hos hospitaliseradeatt säkerställa adekvat dosering (se nedan). Immunsuppri- patienter. Erfarenheten av behandling av influensa A(H1N1)merade patienter och svårt sjuka patienter som intensivvårdas 2009 hos 31 hospitaliserade patienter i USA har nyligen pu-har ofta långvarig virusutsöndring och bör övervakas nog- blicerats och data tyder på att peramivir reducerade mortali-grant avseende resistensutveckling. teten och var väl tolererat (30). Denna observationella studie Om antiviral resistens identifieras bör terapibyte göras. gav också de första data på användning av intravenöst pera-Zanamivir är i majoriteten av fallen verksamt mot oseltami- mivir hos barn, gravida kvinnor och patienter med njursvikt.virresistena virusvarianter. I fall av korsresistens mot neura- I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 21
  • 22. r e ko m m e n dat I o nI kliniska behandlingsstudier av tidigare friska vuxna med indikerar att immunsupprimerande terapi i kombinationokomplicerad säsongsinfluensa har effektstorleken av pera- med antiviral terapi kan minska symtomen genom attmivir varit jämförbar med den som dokumenterats för osel- hämma den cytokinstorm man ibland ser vid svår influensatamivir/zanamivir (för sammanfattning av studier se 31). (45). Ingen av dessa alternativa behandlingsstrategier finnsDen vanligaste orsaken till oseltamivirresistent A(H1N1) dokumenterade i kontrollerade randomiserade studier.(säsong och 2009) är mutation H275Y som även medförviss korsresistens mot peramivir. Varianter med H275Y harnedsatt känslighet för peramivir, dock i mindre grad än för Referenseroseltamivir (32). Den kliniska betydelsen av den nedsatta Referenser ges för uppdaterad information. För övrigt hän-känsligheten är ännu ofullständigt belyst, men gör att pera- visas till www.lakemedelsverket.se där referenslistor från ti-mivir inte rekommenderas som ett förstahandsmedel mot digare behandlingsrekommendationer publicerade 2000,oseltamivirresistent influensa. Ett fåtal kliniska fall av resi- 2002 och 2007 finns.stensutveckling mot peramivir har rapporterats (33). Endastett fåtal mutationer inducerar korsresistens mot alla tre 1. Monto AS, Robinson DP, Herlocher ML, et al. Zanamivir in the pre- vention of influenza among healthy adults: a randomized controlledneuraminidashämmarna (peramivir, oseltamivir och zana- trial. JAMA 1999;282(1):31–5.mivir) (20). Dessa mutationer är mycket ovanliga. 2. LaForce C, Man C, Henderson F, et al. Efficacy and safety in the Laninamivir octanaoate är en ny långverkande neurami- prevention of influenza in community-dwelling high-risk adult and adolescent subjects; A 28-day, multicenter randomized, double-blind,nidashämmare som kan ges i engångsdos och liksom zana- placebo-controlled trial. Clin Therapeutics 2007;8:1579–90.mivir administreras via inhalation. Medlet är godkänt i 3. Hayden FG, Atmar RL, Schilling M, et al. Use of the selective oralJapan för behandling av säsongsinfluensa, men finns ännu ej neuraminidase oseltamivir to prevent influenza. N Engl J Med 1999;341:1336–43.tillgängligt i Europa. I behandlingsstudier på barn och 4. Jefferson T, Jones M, Del Mar. Neuraminidase inhibitors for preven-vuxna med okomplicerad säsongsinfluensa har effekten av ting and treating influenza in healthy adults: systematic review anden engångsdos av laninamivir varit jämförbar med den efter meta-analysis. BMJ 2009;339:b5106. 5. http://w w w.ema.europa.eu/docs/en_GB/document _ librar y/femdagarsbehandling med oseltamivir två gånger per dag EPAR _-_Product_Information/human/000402/WC500033106.(34). Medlet har också visats vara effektivt mot oseltamivir- pdfresistent influensa, både kliniskt och i cellkultur. 6. Acosta EP, Jester P, Gal P, et al. Oseltamivir dosing for influenza infec- tion in premature neonates. J Infect Dis 2010;202:563–6. Kombinationsbehandling med läkemedel ur olika klasser 7. Silvennoinen H, Peltola V, Vainionpää R, et al. Admission diagnoseseller med två neuraminidashämmare är en tänkbar strategi of children 0–16 years of age hospitalized with influenza. Eur J Clinför att snabbt få kontroll över virusreplikationen och redu- Microbiol Infect Dis 2011 Jun 4. 8. Storch GA. Rapid diagnostic tests for influenza. Curr Opin Pediatrcera resistensutvecklingen. In vitro-studier och djurförsök 2003;15:77–84.har indikerat additiva och synergistiska effekter av kombina- 9. Uyeki TM, Prasad R, Vukotich C, et al. Low sensitivity of rapid diag-tioner av oseltamivir med rimatadin och/eller amantadin nostic test for influenza. Clin Infect Dis 2009;48:e89–92. 10. Hurt AC, Alexander R, Hibbert J, et al. Performance of six influenza(35–37). En trippelkombination (amantadin + ribavirin + rapid tests in detecting human influenza in clinical specimens. J Clinoseltamivir) som in vitro visat synergistiska effekter mot Virol 2007;39:132–5.amantadin- och oseltamivirresistenta virus studeras nu i kli- 11. Rahman M, Vandermause MF, Kieke BA, et al. Performance of Binax NOW Flu A and B and direct fluorescent assay in comparison with aniska prövningar (38). Kombinationen av två neuraminidas- composite of viral culture or reverse transcription polymerase chainhämmare har i försök i cellkultur givit varierande resultat reaction for detection of influenza infection during the 2006 to 2007från additiva till antagonistiska effekter. I en nylig placebo- season. Diagn Microbiol Infect Dis 2008;62:162–6. 12. Kok J, Blyth CC, Foo H, et al. Comparison of a rapid antigen test withkontrollerad studie på vuxna (n = 541) visades att kombina- nucleic acid testing during cocirculation of pandemic influenza A/tionsbehandling med oseltamivir + zanamivir var mindre H1N1 2009 and seasonal influenza A/H3N2. J Clin Microbioleffektiv mot A(H3N2)-infektion både ur virologisk och ur 2009;48:290–1. 13. Steininger C, Redlberger M, Graninger W, et al. Near-patient assaysklinisk synpunkt än monoterapi med respektive medel (39). for diagnosis of influenza virus infection in adult patients. Clin Micro- Nya kunskaper om mekanismer involverade i influensavi- biol Infect 2009;15:267–3.rus replikationscykel har visat på nya möjliga angreppspunkter 14. Grijalva CG, Poehling K A, Edwards KM, et al. Accuracy and interpre- tation of rapid influenza tests in children. Pediatrics 2007;119:e6–såsom polymerashämmare och adsorptionshämmare (40). 11.En polymerashämmare, favipiravir (T-705) (41) och en fu- 15. Andersson E, Kuhlmann-Berenzon S, Linde A, et al. Predictions bysionshämmare (receptorförstörande sialidas; DAS181) (42) early indicators of the time and height of the peaks of yearly influenza outbreaks in Sweden. Scand J Public Health 2008;36(5):475–82.utvärderas i kliniska fas 2-prövningar för behandling mot in- 16. Zambon M, Hayden FG. Position statement: global neuraminidasefluensa A och B. Med tillgång till flera olika medel med olika inhibitor susceptibility network. Antiviral Res 2001;49:147–56.verkningsmekanismer skulle en mer optimal kombinations- 17. Fiore AE. Fry A, Shay D, et al. Antiviral agents for the treatment and chemoprophylaxis of influenza - recommendations of the Advisorybehandling kunna tillämpas än som är möjligt idag. Committee on Immunization Practices (ACIP). Centers for Disease Alternativa framtida vägar till behandling av svårt sjuka Control and Prevention (CDC). Morbidity & Mortality Weekly Re-patienter med multiresistenta influensavirusvarianter inne- port. Surveillance Summaries 2011;60(1):1–24. 18. Bloom JD, Gong LI, Baltimore D. Permissive secondary mutationsfattar heterosubtypsspecifika monoklonala antikroppar enable the evolution of influenza oseltamivir resistance. Science(43), och hyperimmunglobulin. Data från en nylig studie 2010;328(5983):1272–5.indikerar att behandling med konvalescentplasma från pa- 19. http://www.who.int/csr/disease/influenza/2011_04_21_weekly_ web_update_oseltamivir_resistance.pdftienter med genomgången influensa A(H1N1)2009 reduce- 20. Lackenby A, Thompson CI, Democratis J. The potential impact ofrade mortaliteten hos patienter med livshotande influensa- neuraminidase inhibitor resistant influenza. Curr Opin Infect Dissjukdom (44). Enstaka fallbeskrivningar och djurstudier 2008 Dec;21(6):626–38. Review.22 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 23. r e ko m m e n dat I o n 35. Ilyushina NA, Bovin NV, Webster RG, et al. Combination chemothe-21. Chen LF, Dailey NJ, Rao AK, et al. Cluster of oseltamivir-resistant rapy, a potential strategy for reducing the emergence of drug-resistant 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infections on a hospital influenza A variants. Antiviral Res 2006;70:121–31. ward among immunocompromised patients–North Carolina, 2009. J 36. Govorkova EA, Fang HB, Tan M, et al. Neuramindase inhibitor-ri- Infect Dis 2011 Mar 15;203(6):838–46. mantadine combinations exert additive and synergistic anti-influenza22. Renaud C, Kuypers J, EnglunD JA. Emerging oseltamivir resistance in effects in MDCK cells. Antimicrob Agents and Chemother seasonal and pandemic influenza A/H1N1. J Clin Virol 2011 June 16, 2004;48:4855–63. doi:10.1016/j.jcv.2011.05.019 37. Ilyushina NA, Hoffman E, Salomon R, et al. Amantadine-oseltamivir23. Hurt AC, Deng YM, Ernest J, et al. Oseltamivir-resistant influenza combination therapy for H5N1 influenza virus infection in mice. An- viruses circulating during the first year of the influenza A(H1N1)2009 tiviral Therapy 2007;12:363–70. pandemic in the Asia-Pacific region, March 2009 to March 2010. Euro 38. Nguyen J, Hoopes J, Le M, et al. Triple combination of amantadine, ri- Surveill. 2011 Jan 20;16(3). bavirin and oseltamivir is highly active and synergistic against drug-re-24. Ujike M, Ejima M, Anraku A, et al; Influenza Virus Surveillance sistant influenza virus strains in vitro. PLoS ONE 2010;5(2):e9332. Group of Japan. Monitoring and characterization of oseltamivir-resis- 39. Duval X, Werf S, Blanchon T, et al. Efficacy of oselatmvir-zanamivir tant pandemic (H1N1) 2009 virus, Japan, 2009–2010. Emerg Infect combination compared to each monotherapy for seasonal influenza: a Dis 2011;17(3):470–9. randomized placebo-controlled trial. PLoS Med 2010;7:e1000362.25. Thorlund K, Awad T, Boivin G, et al. Systematic Review of Influenza 40. Hayden F. Developing new antiviral agents for influenza treatment: Resistance to the Neuraminidase Inhibitors. BMC Infect Dis what does the future hold? Clin Infect Dis 2009;48 (Suppl 1):3–13. 2011;11(1):134. 41. Sleeman K, Mishin V, Deyde V, et al. In vitro activity of favipiravir26. van der Vries E, Stelma FF, Boucher CA. Emergence of a multidrug- (T705) against drug-resitant influenza and 2009 (A(H1N1) viruses. resistant pandemic influenza A (H1N1) virus. N Engl J Med Antimicrob Agents and Chemother 2010;54:2517–24. 2010;363(14):1381–2. 42. Malkhov MP, Aschenbrenner LM, Smee DF, et al. Sialidase fusion27. Bright R A, Medina M, Xu X, et al. Incidence of adamantane resistance protein as a novel broad-spectrum inhibitor of influenza virus infec- among influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1995 to tion. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1470–9. 2005: a cause of concern. Lancet 2005;366:1175–81. 43. Corti D, Voss J, Gamblin SJ, et al. A neutralizing antibody selected28. Update: Influenza activity-United States, August 30–October 31, from plasma cells that binds to group 1 and group 2 influenza A he- 2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009;58:1236–41. magglutinins.www.sciencexpress.org / 28 July 2011 / Page 1 /29. He G, Massarella J, Ward P. Clinical pharmacokinetics of the prodrug 10.1126/science.1205669J. oseltamivir and its metabolite Ro 64-0802. Clin Pharmacokinet 44. Hung I, To K, Lee C-K, et al. Convalescent plasma treatment reduced 1999;37:471–84. mortality in patients with severe pandemic influenza A(H1N1)200930. Hernandez JE, Adiga R, Bezan J, et al. Clinical experience in adults virus infection. Clin Infect Dis 2011:52(4):510–9. and children treated with intravenous peramivir for 2009 influenza A 45. Walsh K, Teijaro J, Wilker P, et al. Suppression of cytokine storm with (H1N1) under an emergency IND program in the United States. Clin a sphingosine analog provides protection against pathogenic influenza Inf Dis 2011:52:695–706. virus. PNAS 2011, 29 June, doi/10.1073/pnas.110702410831. www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ ucm125127.htm32. Hayden F, deJong M. Emerging influenza antiviral resistance threats. J Infect Dis 2011;203:6–10. Referenslista för avsnittet Antivirala läkemedel finns33. Memoli M, Hrabal R, Hassantoufighi A, et al. Rapid selection of oseltamivir- and peramivir-resistant H1N1 virus during therapy of 2 på sid 28. immunocompromised hosts. Clin Infect Dis 2010;50:1252–5.34. Sugaya N, Ohashi Y. Long-acting neuraminidase inhibitor laninamivir octanaoate (CS-8958) versus oseltamivir as treatment for children with influenza virus infection, Antimicrobial Agents and Chemother 2010;54:2575–82. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2011 finns på www.lakemedelsverket.se I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 23
  • 24. r e ko m m e n dat I o nAntivirala läkemedelAntivirala läkemedel mot influensa kan användas på två sätt: virusutsöndring i näs/svalgprov än placebo. Virusmängdenendera profylaktiskt för att förhindra ett insjuknande i sym- minskade signifikant redan inom 24 timmar efter påbörjadtomgivande influensa eller terapeutiskt för att reducera all- terapi (2). För influensa A(H1N1)2009 finns data på för-varlighetsgraden och durationen av sjukdomen. kortning av virusutsöndringen om oseltamivirbehandling Två klasser av läkemedel finns godkända för behandling initierades inom tre dagar efter symtomdebut (3).eller profylax av influensa, neuraminidashämmare och M2- Studier på barn och vuxna har visat att ju tidigare be-hämmare (Tabell I). Neuraminidashämmare är sialinsyre- handlingen inleds mot säsongsinfluensa desto större är tera-analoger och hämmar virusenzymet neuraminidas som är av pivinsten. Om behandlingen med oseltamivir påbörjadesbetydelse för frisättningen av nybildade influensaviruspar- inom 12–24 timmar efter symtomdebut förkortades sjuk-tiklar från den infekterade cellen (1). Medlen gör att nybil- domstiden med 3,1–3,5 dagar jämfört med placebo (4,5).dade viruspartiklar bildar stora aggregat som fastnar på Tidig behandling ledde också till kortare feberduration,cellytan och inte kan spridas vidare till andra celler samt lindrigare symtom och snabbare återgång till normal aktivi-förhindrar penetration av virus genom luftrörssekret. Neur- tet. Liknande studier för zanamivir visade att sjukdomstidenaminidashämmarna är verksamma både mot influensa A och reducerades med tre dagar om medlet insattes inom 30 tim-B. Två läkemedel finns godkända, zanamivir (Relenza) ges mar efter symtomdebut jämfört med en dag om behand-som oral inhalation och oseltamivir (Tamiflu) som kapsel lingen startades senare (6). Ingen effekt i jämförelse medeller oral suspension. Båda läkemedlen är godkända för be- placebo kunde påvisas om den antivirala terapin sattes inhandling av och profylax mot influensa A och B. Under efter mer än 48 timmar efter symtomdebut hos tidigarepandemin 2009 godkändes en ny doseringsrekommendation friska patienter med influensa.för oseltamivir för behandling av A(H1N1)2009-influensa Underlaget för godkännandet av neuraminidashämmarehos spädbarn yngre än ett år. Sedan år 2010 finns intra- inkluderade huvudsakligen studier som utförts på tidigarevenösa beredningar av oseltamivir och zanamivir tillgängliga friska vuxna och barn med okomplicerad influensa (se sid.för licensförskrivning (efter ansökan via apoteket Scheele) 26). Om antiviral behandling påbörjas inom 48 timmar eftertill patienter med livshotande influensasjukdom. sjukdomsdebut minskar allvarlighetsgrad och duration av För detaljerad information om respektive neuraminidas- symtomen med en till två dagar (7). Huvuddelen av effekt-hämmare var god se EPAR (European Public Assessment data på neuraminidashämmare baseras på influensa A-virus-Report) och separata dokument om intravenösa beredningar infektioner. Data från ett par kliniska studier talar för att(www.ema.europa.eu ) samt monografier på Läkemedelsver- oseltamivir är mindre effektivt mot influensa B än influensakets hemsida (www.lakemedelsverket.se). A (se sid. 26 Tamiflu). Det första läkemedlet som utvecklades mot influensa var Data till stöd för att neuraminidashämmare reduceraramantadin. Medlet verkar genom att blockera jonkanalfunk- influensarelaterade bakteriella komplikationer är begränsade.tionen av influensavirus matrixprotein M2. Amantadin är I en poolad analys av tio studier fann man att risken för se-endast verksamt mot influensa A. Medlet har för närvarande kundär bakteriell pneumoni minskade med 50 % hos patien-ingen plats i behandlingen och är numera avregistrerat i ter med laboratoriekonfirmerad influensa som fick oseltami-Sverige. Amantadin kan dock förskrivas på licens, och nya virbehandling jämfört med placebo, men för hospitaliseringbehandlingsindikationer kan uppkomma. var det för få patienter för att tillåta några slutsatser (8). En Då indikation för behandling med antivirala läkemedel nylig re-analys av de tio studierna plus ytterligare en studiebedöms föreligga måste hänsyn tas till patientens ålder, vikt fann att oseltamivir reducerade risken för antibiotikakrä-och njurfunktion vid doseringen liksom till eventuella un- vande nedre luftvägsinfektioner med 37 % (95 % KI 18–52)derliggande sjukdomar och till potentiella läkemedelsinter- hos patienter med konfirmerad influensa (9). En förstaaktioner. Cochranerapport år 2006, som analyserade behandlings- och profylaxstudier hos vuxna, drog slutsatsen att neurami- nidashämmarna förkortar sjukdomstiden och att oseltamivirSammanfattning – behandlingseffekt av minskar risken för influensarelaterade komplikationer i formneuraminidashämmare mot säsongs- av nedre luftvägsinfektion (10). En uppdaterad Cochrane-influensa i kliniskt bruk analys år 2009 där striktare kriterier för inklusion av gran-Läkemedlen mot influensa har effekt på virusreplikationen skade studier användes kom till motsatt slutsats (11). Baseratoch inte direkt på kliniska symtom som orsakas av kroppens på ett fåtal randomiserade kontrollerade studier konklude-immunsvar. Influensavirus förökar sig framför allt under de rade författarna att det för närvarande saknas evidens för attförsta dagarna (1–3 dagar) efter symtomdebut, varefter vi- antiviral behandling hos tidigare friska vuxna reducerarrusmängden snabbt minskar till låga nivåer. Det är därför komplikationsfrekvensen. För att kunna besvara denna frågaviktigt att sätta in antiviral terapi så snart som möjligt och behövs oberoende randomiserade studier som är dimensio-senast inom 48 timmar efter symtomdebut. Hos im- nerade för att utvärdera neuraminidashämmarnas effekt påmunsupprimerade patienter och hos svårt sjuka, hospitalise- influensarelaterade komplikationer.rade patienter kan dock virusförökningen pågå längre tid En likande metaanalys av effekten av neuraminidashäm-varför behandling kan insättas även senare. I flertalet kliniska mare på komplikationer har utförts på kliniska studier avstudier gav neuraminidashämmarna snabbare reduktion av barn med säsongsinfluensa (12). Konklusionen var att anti-24 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 25. r e ko m m e n dat I o nTabell I. Egenskaper hos antivirala läkemedel mot influensa. Egenskaper Oseltamivir (Tamiflu) Zanamivir (Relenza) Amantadin (Licens) Verkningsmekanism neuraminidashämmare neuraminidashämmare m2-hämmare Aktivitetsspektrum Influensa a och b Influensa a och b Influensa a Godkända indikationer Profylax och behandling av Profylax och behandling av Profylax och behandling av influensa influensa a och b hos vuxna influensa a och b hos vuxna a hos vuxna och barn > 10 år och barn > 1 år och barn > 5 år för a(H1n1)2009-influensa barn < 1 år Formulering kapslar, pulver till oral lösning Inhalationspulver tablett (På licens: (På licens: Iv-beredning) Iv-beredning) Kontraindikationer Överkänslighet Överkänslighet Överkänslighet epilepsi Psykos Grav psykisk sjukdom svåra hjärt-, lever- och njursjukdomar Varningar/försiktighet dosjustering hos patient med svår astma dosjustering hos patient med nedsatt nedsatt njurfunktion bronkdilaterare bör inhaleras njurfunktion (krCl < 50 mL/min) och (krCl < 30 mL/min) före zanamivir vid koL/astma hos äldre > 65 år (Gäller inhalationspulver) Prostatahypertrofi Glaukom tidigare psykisk sjukdom, kramper nedsatt lever- och njurfunktion Biverkningar Vanliga: Illamående, kräkning, Sällsynta: (Mindre) vanliga: Centralnervösa huvudvärk bronkospasm och/eller symtom (konfusion, oro, Sällsynta: nedsatt lungfunktion. hallucinationer, insomnia) anafylaxi, allvarliga hud- neuropsykiatriska symtom illamående, kräkningar reaktioner, hepatit, neuro- Sällsynta: Hjärtrytmrubbningar, psykiatriska symtom, gastro- kramper intestinal blödning Resistens I kliniska studier: sällsynt Ingen resistens rapporterad vanlig (vid behandling ~ 30 %) vuxna (0,3 %), vanligare hos hos immunkompetenta barn (4–18 %) individer I kliniskt bruk: I kliniskt bruk: Utbredd resistens hos Utbredd resistens hos säsongs- säsongsinfluensa a(H1n1) från influensa a(H3n2) från år 2006 år 2008viral behandling förkortar sjukdomstiden hos barn och för- reducerar mortaliteten hos hospitaliserade patienter medhindrar transmission av influensa i familjehushåll, men att svår influensa och även hos dem med sent insatt behandlingevidens saknas för att behandlingen reducerar incidens av (> 48 tim efter sjukdomsdebut). I en prospektiv kanadensiskkomplikationer i nedre luftvägarna. När det gäller akut studie innefattande 327 hospitaliserade vuxna patientermediaotit har en reduktion av incidensen visats för oseltami- med livshotande influensa var oseltamivirbehandling asso-vir i två randomiserade kontrollerade behandlingsstudier cierad med en signifikant minskad risk för död (odds ratiohos barn. I en studie minskade incidensen av mediaotit från (OR) = 0,2 (95 % KI: 0,1–0,8)) (15). I en retrospektiv26,5 % i placebogruppen till 16 % i oseltamivirgruppen thailändsk studie av hospitaliserade patienter med laborato-(p = 0,013) (13) och i en annan studie med 85 %, men bara riekonfirmerad influensa visades en signifikant reduktion avi fall där antiviral behandling initierades inom 12 timmar mortalitet i gruppen som behandlades med oseltamivirefter symtomdebut (5). I en stor retrospektiv studie av barn (OR = 0,13 (95 % KI: 0,04–0,4) (16). I ytterligare en pro-i medicinska riskgrupper fann man att oseltamivir var asso- spektiv studie av 754 sjukhusvårdade patienter med labora-cierad med reducerad risk för influensarelaterade komplika- toriekonfirmerad influensa konkluderades att oseltamivirbe-tioner i form av luftvägssjukdomar (ej pneumoni), akut handling inom fyra dagar från symtomdebut var associeradmediaotit och hospitalisering (14). med ökad överlevnad (17). Terapistart med oseltamivir Effekten av antivirala läkemedel mot allvarlig livshotande inom två dagar gav störst nytta med reduktion av mortalitet,säsongsinfluensa har inte utvärderats i kontrollerade studier syrgasbehov och vårdtid på sjukhus. Ett par mindre studieroch är inte en formellt godkänd indikation. Emellertid indi- pekar i samma riktning som de ovan refererade.kerar data från flera observationella studier att oseltamivir I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 25
  • 26. r e ko m m e n dat I o nSammanfattning – behandlingseffekt av Behandlingsstudieroseltamivir mot influensa A(H1N1)2009 Kliniska studier av oseltamivir har inkluderat för övrigt friskaInfluensa A(H1N1)2009 ger, som beskrivits tidigare, ibland vuxna (n = 1 355), barn (n = 698) och patienter i de medicin-svår virusorsakad pneumonit. Det överaktiva immunsvar ska riskgrupperna: äldre individer över 65 år (n = 741), barnsom orsakar pneumoniten är beroende av pågående virusre- med astma (n = 334) samt vuxna patienter med hjärt- och/plikation. Därför bör tidig antiviral behandling vara av värde eller lungsjukdom (n = 404). Den uppmätta effekten avför att förhindra att influensainfektionen progredierar till oseltamivir hos individer med verifierad influensa varieradelunginflammation. Klinisk rapportering och deskriptiva beroende på patientpopulationen. En förkortning av sjuk-studier stöder nästan undantagslöst dessa hypoteser med domsdurationen på i genomsnitt 1,0–1,5 dagar uppmättessignifikant minskade OR för allvarlig utgång hos patienter hos influensapositiva vuxna och barn, medan effekten i In-som behandlats tidigt (18–24). Trots avsaknad av placebo- tention-To-Treat (ITT)-analysen varierade mellan 0,7 ochkontrollerade studier råder därför nationell och internationell 0,9 dagar. Ingen effekt av oseltamivir på incidensen av sekun-samstämmighet kring att personer som tillhör riskgrupp ska därkomplikationer kunde påvisas i studierna av vuxna, medanbehandlas så fort influensa A(H1N1)2009 misstänks, oav- incidensen av akut mediaotit reducerades signifikant frånsett influensans svårighetsgrad (Socialstyrelsen, (http:// 27 % i placebogruppen till 13 % hos oseltamivirbehandladewww.socialstyrelsen.se/publikationer2010/2010-9-8). Vid barn. I en sammanlagd analys av alla kontrollerade kliniskamisstänkt pneumonit bör antiviral behandling sättas in även studier på vuxna och ungdomar reducerade oseltamivir inci-efter 48 timmar. Den kan reducera antigenstimuleringen densen av nedre luftvägsinfektioner som krävde antibiotikaoch därmed minska symtomens svårighetsgrad. En fransk från 12,7 % i placebogruppen till 8,6 % i oseltamivirgruppenstudie på gravida kvinnor visade att behandling insatt efter (p = 0,0012). I studien av astmasjuka barn kunde ingen effekttre dagar gav OR 4,8 (95 % KI 1,9–12,1) förhöjd risk för på sjukdomsduration eller astmaexacerbationer påvisas. Enallvarlig utgång jämfört med tidigare insatt behandling. Be- signifikant effekt observerades dock på forced expiratory vo-handling insatt efter fem dagar ökade risken till 61,2 (95 % lume (FEV1) i terapigruppen jämfört med placebo.KI 14,4–261,3) (25). Andra faktorer än antiviral behand- Majoriteten av patienterna i studierna hade influensa A. Iling, som till exempel tidigare insatt intensivvård hos dem en sammanlagd analys av alla patienter med influensa B, to-som fått tidig behandling, har dock med all sannolikhet på- talt 15 % av den influensapositiva populationen, visades attverkat sjukdomsutgången. sjukdomen förkortades med 0,7 dagar (95 % KI 0,1–1,6 dagar) i oseltamivirgruppen jämfört med placebo. Kliniska studier efter godkännandet har indikerat att oseltamivir är mindreKlinisk dokumentation till underlag för effektivt mot influensa B än mot influensa A (26–28). Hos de medicinska riskgrupperna kunde ingen signifikantgodkännandet av neuraminidashämmare effekt på sjukdomsdurationen visas vid behandling medFör fullständiga referenser till registreringsstudierna, se mono- oseltamivir, men för feber sågs dock en signifikant förkort-grafier för Tamiflu och Relenza på www.lakemedelsverket.se ning på i genomsnitt 1,0 dag jämfört med placebo. Inciden- sen av antibiotikabehandlade komplikationer i nedre luftvä-Tamiflu (oseltamivir) garna reducerades signifikant hos äldre individer > 65 årOseltamivir finns tillgängligt som kapsel (75 mg) och mixtur (från 19 % i placebo till 12 % i oseltamivirgruppen, p = 0,0156)(12 mg/mL). Ytterligare tablettstyrkor, 30 mg och 45 mg är medan ingen effekt på komplikationsfrekvensen kunde påvi-framtagna särskilt till barn, eftersom kapslarna har längre sas hos patienter med hjärt- och/eller lungsjukdom. Genom-hållbarhet än suspensionen. Dosering för behandling av förda studier är inte tillräckligt stora för att kunna visa omvuxna är en kapsel 75 mg × 2 dagligen och för profylax 75 oseltamivir påverkar mortaliteten i influensa. Få patienter img × 1 dagligen (se Tabell I i rekommendationstexten). Till de kliniska studierna hospitaliserades, 0,7 % i oseltamivir-barn 1–12 år doseras oseltamivir efter kroppsvikt (se Tabell gruppen mot 1,7 % i placebogruppen.II i rekommendationstexten). Till spädbarn yngre än ett årför behandling av A(H1N1)2009 doseras oseltamivir efterålder (se Tabell III i rekommendationstexten). Profylaxstudier Oseltamivirfosfat (prodrog) absorberas snabbt efter oral ad- Oseltamivirs preventiva effekt mot influensa har utvärderatsministrering och omvandlas till den aktiva metaboliten oselta- i två studier av postexpositionsprofylax i familjehushållmivirkarboxylat. Minst 75 % av given dos återfinns i cirkulatio- (n = 1 239) och i tre studier av säsongsprofylax i samhälletnen som aktiv metabolit och distribueras ut vidare i kroppen. (n = 2 134). Det primära effektmåttet var incidensen av labo-Den terminala halveringstiden är sex till tio timmar. Oseltami- ratorieverifierad klinisk influensa. Endast vuxna och ungdo-virkarboxylat elimineras fullständigt i urinen. Vid nedsatt mar äldre än tolv år inkluderades i de primära studierna. Injurfunktion (kreatininclearance < 60 mL/min) bör dosen och ytterligare en postexpositionsprofylaxstudie ingick ocksåintervallen ändras (se Tabell IV i rekommendationstexten). barn i åldern 1–12 år (n = 215) (29), vilket var grunden förSamtidig administration av probenecid, som är en potent häm- godkännandet av profylaxindikationen hos barn.mare av tubulära sekretionen i njuren, resulterade i tvåfaldig Skyddseffekten mot klinisk laboratoriekonfirmerad influ-ökning av serumkoncentrationen av oseltamivir. Inga andra ensa av sju dagars oseltamivirprofylax insatt inom 48 timmarkliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner finns beskrivna. efter exponering för influensasmitta i familjehushåll, upp- mättes till 92 % (95 % KI: 72–98) i populationen där index- fallet hade en verifierad influensa och till 89 % (95 % KI:26 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 27. r e ko m m e n dat I o n72–96) i ITT-populationen. I den andra studien, där första Behandlingsstudierindexfallet behandlades med oseltamivir i fem dagar och De primära studierna inkluderade för övrigt friska yngrehushållen randomiserades så att övriga familjemedlemmar vuxna med influensaliknande sjukdom. Den uppmätta tera-antingen gavs behandling eller tio dagars profylax, uppmät- pieffekten hos influensapositiva patienter var en reduktiontes skyddseffekten till 63 % (95 % KI: 26–81) i totalpopula- av sjukdomsdurationen på i genomsnitt 1,5 dagar (1–2,5tionen och till 59 % (95 % KI: 16–80) i hushåll med konfir- dagar) och en lindring av symtomen. ITT-analysen av allamerad influensa hos indexfallet. I en subgruppsanalys av patienter med kliniskt misstänkt influensa visade likartadbarn 1–12 år visades skyddseffekten vara likartad (64 %) effekt i två av huvudstudierna, medan symtomdurationen(95 % KI: 16–85). Bland barn som inte redan utsöndrade endast reducerades 0,5 dagar jämfört med placebo i denvirus före behandlingen var skyddseffekten 80 % (95 % KI: största studien. I en sammanslagen analys av alla patienter22–95). med influensa B (n = 163) visades att tiden till symtomlind- I de tre samhällsstudierna, varav två inkluderade friska ring förkortades med 2,0 dagar (95 % KI: 0,50–3,50) jäm-vuxna med identisk design (sammanlagd analys) och en in- fört med placebo. I behandlingsstudier av influensasjukakluderade äldre individer > 65 år, gavs oseltamivir under sex barn 5–12 år var effekten jämförbar med den hos vuxna medveckor som säsongsprofylax. Incidensen av klinisk influensa 1,25 dagars (95 % KI: 0,50–2,0) förkortning av sjukdomsdu-reducerades i den sammanlagda analysen från 25/519 rationen (30). Det var dock för få barn i den yngsta ålders-(4,8 %) i placebogruppen till 6/520 (1,2 %) i oseltamivir- gruppen (5–6 år) för att säkerställa behandlingseffekten.gruppen (76 %) (95 % KI: 42–90). Motsvarande reduktion i I de patientgrupper där störst behov av behandling före-äldrestudien var 12/272 (4,4 %) till 1/276 (0,4 %) (92 %) ligger, till exempel äldre och hjärt- och lungsjuka, är doku-(95 % KI 37–99). I subgruppen av äldre som hade vaccine- mentationen mer begränsad. I en behandlingsstudie inklu-rats uppmättes skyddseffekten till 91 %. derades 525 patienter med lindrig/moderat astma och/eller Den profylaktiska skyddseffekten mot influensa B beräk- kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL). Sjukdomstiden inades till 78 % i familjestudien. Övriga profylaxstudier in- zanamivirgruppen förkortades med 1,5 dagar (95 % KI:kluderade alltför få fall av influensa B för att tillåta någon 0,5–3,25) hos dem med verifierad influensa, medan en icke-säker slutsats om effekten. signifikant reduktion på 1,0 dagar (95 % KI: 0,0–2,0) upp- mättes i ITT-analysen. En studie av äldre patienter (> 65 år) (n = 358) fick avbrytas i förtid på grund av rekryteringspro-Biverkningar blem och ingen effekt av zanamivir på symtomdurationenDe vanligaste rapporterade biverkningarna i studierna var kunde påvisas. I en sammanlagd analys av alla högriskpa-gastrointestinala symtom i form av illamående, kräkningar, tienter som inkluderats i det kliniska programmet uppmättesoch buksmärta. Frekvensen av olika symtom varierade något en behandlingseffekt med 1,5 dagars förkortning av sjuk-med åldern och kräkningar var relativt sett vanligare hos domsdurationen både i den influensapositiva populationenbarn än hos vuxna. Säkerhetsprofilen hos äldre patienter över och i ITT-populationen.65 år liknade den hos andra grupper. De rapporterade biverk- I enskilda behandlingsstudier kunde ingen signifikantningarna var i regel lindriga och övergående inom en till två reduktion av sekundärkomplikationer påvisas vid jämförelsedagar. Sällsynta, misstänkta biverkningar som rapporterats med placebo. I den sammanlagda analysen av alla högriskpa-efter godkännandet är neuropsykiatriska symtom, leverpåver- tienter uppmättes en signifikant reduktion av incidensen avkan, överkänslighetsreaktioner och allvarliga hudreaktioner komplikationer som krävde antibiotika i zanamivirgruppensåsom Stevens-Johnsons syndrom och erythema multiforme. (17 %) jämfört med placebo (23 %) (p = 0,028). De genom- förda studierna är inte tillräckligt stora för att kunna visa om zanamivir reducerar hospitalisering eller mortaliteten vidRelenza (zanamivir) influensa.Zanamivir ges som oral inhalation via en diskhaler. Dennaadministrationsväg kan innebära svårigheter för en del pa-tienter, varför noggrann instruktion krävs. Doseringen är Profylaxstudiersamma i alla åldrar: två inhalationer två gånger dagligen Profylaxindikationen för zanamivir baseras på fyra fas III-under fem dagar för behandling och två inhalationer en studier, två post-expositionsprofylax- och två säsongsprofy-gång dagligen för profylax (se Tabell II i rekommendations- laxstudier (31–34). Totalt inkluderades 7 574 personer,texten). varav 552 barn i åldern fem till elva år. En av studierna rekry- Oral biotillgänglighet av zanamivir är mycket låg (cirka terade personer tillhörande medicinska riskgrupperna med2 %) och endast 10–20 % av given dos absorberas systemiskt. hög risk för komplikationer vid influensa (34).Ingen dosmodifiering behöver därför göras vid nedsatt Skyddseffekten av tio dagars zanamivirprofylax, insattnjur- eller leverfunktion. Efter inhalation deponeras huvud- inom 36 timmar efter exponering, för influensasmitta i fa-parten av zanamivir i orofarynx och cirka 13 % når nedre miljehushåll utvärderades i två placebokontrollerade studier.luftvägarna. Koncentrationen av zanamivir lokalt i luftvä- I den första behandlades indexfallen med zanamivir medangarna är mycket hög direkt efter inhalation av 10 mg och ingen behandling gavs i den andra studien. Den uppmättakvarstår fortfarande på en signifikant nivå efter 24 timmar. skyddseffekten i ITT-populationen i studierna var 79 %Det finns inga kända läkemedelsinteraktioner. (95 % KI: 57–89) respektive 81 % (95 % KI: 64–91). Ef- fektstorleken var jämförbar i subgruppsanalyser av barn. I de två samhällsstudierna, varav en av friska vuxna och I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 27
  • 28. r e ko m m e n dat I o nen av personer med hög risk för komplikationer, gavs zana- 6. Hayden F, Osterhaus A, Treanor J, et al. Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenzavirusmivir under fyra veckor som säsongsprofylax. Incidensen av infections. N Engl J Med 1997;337:874–80.klinisk influensa reducerades från 34/554 (6,1 %) i placebo- 7. Treanor J, Hayden F, Vrooman PS, et al. Efficacy and safety of the oralgruppen till 11/553 (2,0 %) i zanamivirgruppen (67 %) neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza. JAMA 2000;283:1016–24.(95 % KI: 39–83). Motsvarande reduktion i riskgruppsstu- 8. Kaiser L, Wat C, Mills T, et al. Impact of oseltamivir treatment on in-dien var 23/1 685 (1,4 %) till 4/1 678 (0,2 %) (83 %) (95 % fluenza-related lower respiratory tract complications and hospitalisa-KI: 56–93). tions. Arch Intern Med 2003;163:1667–72. 9. Hernan M, Lipstich M. Oselatmivir and risk of lower respiratory tract Subgruppsanalyser av profylaxstudierna visade att skydds- kcomplicatiob´ns in patients with flu symptoms: a meta-analysis ofeffekten av zanamivir mot både influensa A och influensa B eleven randomized clinical trials. Clin Infect Dis 2011, 10.1093/cid/var statistiskt signifikant. cir400 10. Jefferson T, Demicheli V, Rivietti D, et al. Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review. Lancet 2006;367:303–13. 11. Jefferson T, Jones M, Del Mar. Neuraminidase inhibitors for preven-Biverkningar ting and treating influenza in healthy adults: systematic review and meta-analysis, BMJ 2009;339:b5106.Zanamivir tolereras i allmänhet väl. Biverkningar, vanligen i 12. Shun-Shin M, Thomson M, Henghan, et al. Neuraminidase inhibitorsform av influensaliknande symtom, har rapporterats i samma for treatment and prophylaxis of influenza in children: systematic re-frekvens i zanamivirgruppen som i placebo. Inga specifika view and meta-analysis. BMJ 2009;339:b3172. 13. Whitley RJ, Hayden FG, Reisinger KS, et al. Oral oseltamivir treatmentläkemedelsinteraktioner har identifierats. Efter godkännan- of influenza in children. Pediatr Infect Dis J 2001;20:127–33.det har dock sällsynta fall av bronkobstruktion och bronko- 14. Piedra PA, Schyulman L, Blumental W. Effects of oseltamivir on influ-spasm, trånghetskänsla i halsen, hudutslag och neuropsykia- enza-related complications in children with chronic medical condi- tions. Pediatrics 2009;124:170–8.triska symtom rapporterats. Zanamivir bör därför inte 15. MacGeer A, Green K A, Plevneshi A, et al. Antiviral therapy and outco-användas hos patienter med svår astma/kroniskt obstruktiv mes of influenza requiring hospitalization in Ontario, Canada. Clinlungsjukdom. Infect Dis 2007;45,:1568–75. 16. Hanshaoworakul W, Simmerman JM, Narueponjirakul U, et al. Severe human influenza infections in Thailand: oseltamivir treatment and risk factors for fatal outcome. PLoS ONE 2009:4:e605.Amantadin 17. Lee N, Choi KW, Chan P, et al. Outcomes of adults hospitalised with severe influenza. Thorax 2010;65:510–5.Amantadin var det första läkemedlet som blev godkänt för 18. Louie JK, Jamieson DJ, Rasmussen SA. 2009 pandemic influenza Aprofylax och behandling av influensa A. Då medlet saknar (H1N1) virus infection in postpartum women in California. Americaneffekt mot influensa B, orsakar centralnervösa biverkningar Journal of Obstetrics & Gynecology. 2011;204(2):144.e1–6. 19. Yu H, Liao Q, Yuan Y, et al. Effectiveness of oseltamivir on diseaseoch snabbt ger resistensutveckling vid behandling har det progression and viral RNA shedding in patients with mild pandemicfått mycket begränsad användning. Ett flertal interaktioner 2009 influenza A H1N1: opportunistic retrospective study of medicalmed andra läkemedel måste även beaktas. charts in China. BMJ 2010;341:c4779. 20. Farias JA, Fernandez A, Monteverde E, et al. Critically ill infants and Medlet har för närvarande ingen plats i behandlingen och children with influenza A (H1N1) in pediatric intensive care units inär numera avregistrerat i Sverige. Amantadin kan dock för- Argentina. Intensive Care Medicine 2010;36(6):1015–22.skrivas på licens som Symmetrel kapslar 100 mg eller via 21. Yates L, Pierce M, Stephens S, et al. Influenza A/H1N1v in pregnancy: an investigation of the characteristics and management of affectedapoteket som Amantadin kapslar 50 mg i ex tempore-bered- women and the relationship to pregnancy outcomes for mother andning. Eftersom amantadin eventuellt kan komma att använ- infant. Health Technology Assessment (Winchester, England).das i en framtida situation anges den rekommenderade dose- 2010;14(34):109–82. 22. Dominguez-Cherit G, Lapinsky SE, Macias AE, et al. Critically Ill pa-ringen i rekommendationstexten (se Tabell I). tients with 2009 influenza A(H1N1) in Mexico. JAMA 2009;302(17): 1880–7. 23. Ellington SR, Hartman LK, Acosta M, et al. Pandemic 2009 influenza A (H1N1) in 71 critically ill pregnant women in California. Am J Ob-Referenser stet Gynecol 2011 Apr 21.Referenser ges för uppdaterad information. För övrigt hänvi- 24. Fanella ST, Pinto MA, Bridger NA, et al. Pandemic (H1N1) 2009 In-sas till www.lakemedelsverket.se där referenslistor från tidi- fluenza in Hospitalized Children in Manitoba: Nosocomial Transmis- sion and Lessons Learned from the First Wave. Infect Control Hospgare behandlingsrekommendationer publicerade 2000, Epidemiol. 2011;32(5):435–43.2002 och 2007 finns. 25. Dubar G, Azria E, Tesniere A, et al. French Registry on 2009 A/ H1N1v during pregnancy. French experience of 2009 A/H1N1v in-1. Gubareva L, Kaiser L, Hayden F. Influenza virus neuraminidase inhi- fluenza in pregnant women. PLoS ONE 2010; 5;5(10). pii: e13112. bitors. Lancet 2000;355:827–35. 26. Sugaya N, Matmura K, Yamazaki M, et al. Lower clinical effectiveness2. Puhakka T, Lehti H, Vainionpää R, et al. Zanamivir: a significant re- of oseltamivir against influenza B contrasted with influenza A infection duction in viral load during treatnemnt in military conscripts with in- in children. Clin Infect Dis 2007;44:197–202. fluenza. Scand J Infect Dis 2003,35:52–8. 27. Kawai N, Ikematsu, Iwaki N, et al. A comparison of the effectiveness of3. Ling L, Chow A, Tan A, et al. Effects of early oseltamivir on viral oseltamivir for the treatment of influenza A and B: A Japanese multi- shedding in 2009 pandemic influenza A(H1N1) virus infecktion. Clin center study of the 2003–2004 and 2004–2005 season. Clin Infect dis infect Dis 2010;50:963–9. 2006;43:439–44.4. Aoki FY, Macleod MD, Pappiaro P, et al. Early administration of oral 28. Heinonen S, Silvennoinen H, Lehtinen P, et al. Early oseltamivir treat- oseltamivir increases the benefits of influenza treatment. J Antimicrob ment of influenza in children 1-3 years of age: a randomized controlled Chemother 2003;51:123–9. trial. Clin Infect Dis 2010;51:887–94.5. Heinonen S, Silvennoinen H, Lehinen P, et al. Early oseltamivir treat- 29. Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, et al. Management of influenza in ment of influenza in children 1–3 years of age: a randomized controlled households; a prospective, randomized comparison of oseltamivir tre- trial. Clin Infect Dis 2010;51:887–94. atment with or without postexposure prophylaxis. J Infect Dis 2004;189:440–9.28 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 29. r e ko m m e n dat I o n30. Hedrick JA, Barzilai A, Behre U, et al. Zanamivir for treatment of 33. Monto AS, Robinson DP, Herlocher ML, et al. Zanamivir in the pre- symptomatic influenza A and B infection in children five to twelve vention of influenza among healthy adults: a randomized controlled years of age: a randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J trial. JAMA 1999;282:31–5. 2000;19:410–7. 34. LaForce C, Man C, Henderson F, et al. Efficacy and safety in the pre-31. Hayden FG, Gubareva LV, Monto AS, et al. Zanamivir Family Study vention of influenza in community-dwelling high-risk adult and adol- Group. Inhaled zanamivir for the prevention of influenza in families. escent subjects; A 28-day, multicenter randomized, double-blind, pla- New Engl J Med 2000;343:1282–9. cebo-controlled trial. Clin Therapeutics 2007;8:1579–90.32. Monto AS, Pichichero ME, Blanckenberg SJ, et al. Zanamivir prophy- laxis: An effective strategy for the prevention of influenza types A and B within households. J Infect Dis 2002;186:1582–8. Kvalitetsgradering av evidens (efter NHS Research and Developement, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels). 1a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”) 3a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b C Baseras på evidensgrad 4 D Baseras på evidensgrad 5 I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 29
  • 30. r e ko m m e n dat I o nFrån vänster: Margareta Eriksson, Olle Wik, Ingrid Uhnoo, Karlis Pauksens, Annika Linde, Filip Josephson, Mia Bryttning,Bo Bergman, Martin Holmberg och Malika Hadrati. Deltagarlista En sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.seDocent Bo Bergman Specialistläkare Filip JosephsonLäkemedelsverket LäkemedelsverketBox 26 Box 26751 03 Uppsala 751 03 UppsalaDocent Mia Brytting Professor Annika LindeAvdelning för Vaccin och Diagnostik SmittskyddsinstitutetSmittskyddsinstitutet 171 82 Solna171 82 Solna Docent, överläkare Karlis PauksensDocent, överläkare Margareta Eriksson InfektionsklinikenBarnakutkliniken Q8.00 Akademiska sjukhusetAstrid Lindgrens barnsjukhus 751 85 UppsalaKarolinska universitetssjukhuset171 76 Stockholm Docent Ingrid Uhnoo SmittskyddsinstitutetAssistent Malika Hadrati Enhet för vaccinLäkemedelsverket 171 82 SolnaBox 26751 03 Uppsala Smittskyddsläkare Olle Wik Smittskydd VärmlandUtredare, läkare Martin Holmberg CentralsjukhusetSocialstyrelsen 651 85 Karlstad106 30 Stockholm30 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 31. monoGr afIerLäkemedelsmonografier Bydureon (exenatid) ATC-kod: A10BX04 Suspension för injektion, 2 mg Eli Lilly Godkännandedatum: 2011-06-17. Central procedur.Indikation, dosering Jämförelser med exenatid två gånger dagligen (Byetta)Bydureon är avsett för behandling av typ 2-diabetes mellitus Jämfört med exenatid två gånger dagligen, gav behandlingi kombination med med Bydureon en mer uttalad sänkning av HbA 1c. Båda be-• metformin handlingsgrupperna minskade i vikt utan signifikanta skill-• sulfonureider nader mellan de två behandlingsarmarna.• tiazolidindion I stort sett bibehållna värden för HbA 1c och vikt observe-• metformin och en sulfonureid rades från vecka 30 till 52 hos de patienter som deltog i både• metformin och en tiazolidindion den kontrollerade 30-veckorsstudien och den okontrolleradehos patienter som inte erhållit tillräcklig glykemisk kontroll förlängningsstudien. De patienter som bytte från exenatidvid behandling med högsta tolererbara dos av dessa orala två gånger dagligen till Bydureon (n = 121) erhöll sammaläkemedel. förbättring av HbA 1c på -2,0 % i slutet av den 22 veckor långa Den rekommenderade dosen är 2 mg exenatid en gång förlängningsstudien även om en viss förhöjning av fasteglu-per vecka som en subkutan injektion. kos noterades under de första veckorna efter bytet.Sammanfattning av kliniska studier Jämförelser med andra glukossänkande läkemedelEffekt Behandling med Bydureon resulterade i en större effekt av-Bydureon, som administreras en gång per vecka, innehåller seende förändring av HbA 1c jämfört med sitagliptin 100 mgexenatid, en glukagonlik peptid-1 (GLP-1)-receptoragonist, dagligen, pioglitazon 45 mg dagligen samt jämfört med in-som tidigare är godkänd för dosering två gånger dagligen sulin glargin. Patienter behandlade med Bydureon minskade(Byetta) för behandling av patienter med typ 2-diabetes. i genomsnitt 2,6 kg i vikt medan insulinbehandlade patien-Bydureon kan administreras av patienten själv som en subku- ter ökade sin kroppsvikt med 1,4 kg.tan injektion i buken, låret eller på baksidan av överarmen. Exenatid ökar insulinsekretionen från betacellerna ipankreas. Effekten är glukosberoende; när blodglukoskon- Säkerhetcentrationen sjunker, avtar insulinsekretionen. Exenatid Vid tiden för godkännandet hade1 050 individer behandlatshämmar även glukagonsekretionen, vilket leder till minskad med Bydureon ≥ 6 månader. Av dessa hade 221 individerproduktion av glukos från levern, samt fördröjer magsäcks- behandlats ≥ 1 år och 110 ≥ 2 år.tömningen, vilket reducerar hastigheten med vilken glukos De vanligaste biverkningarna (≥ 5 % incidens) var kopp-från måltiden uppträder i cirkulationen. Administrering av lade till mag-tarmkanalen (illamående, kräkningar, diarréexenatid har även visat sig reducera födointaget på grund av och förstoppning) och drabbade cirka 40 % av patienterna.minskad aptit och ökad mättnadskänsla. Den vanligaste enskilda biverkningen var illamående i sam- Godkännandet av Bydureon baseras huvudsakligen på band med behandlingsstarten. Förekomsten av illamåendefyra kontrollerade studier i vilka Bydureon (som tillägg till var lägre jämfört med exenatid två gånger/dag (20 % jämförtandra glukossänkande preparat) jämfördes med kortver- med 34 %). Reaktioner vid injektionsstället (klåda, sub-kande exenatid (Byetta) två gånger dagligen (två studier, 24 kutana knutor, erytem) observerades oftare hos patienterrespektive 30 veckors duration följt av en öppen förläng- som fick Bydureon jämfört med hos patienter som fick andraningsstudie där alla patienter behandlades med Bydureon läkemedel (16 % jämfört med 2–7%). Små subkutana knutor2 mg en gång per vecka i ytterligare 22 veckor), med sitaglip- vid injektionsstället observerades ofta i de kliniska studierna.tin och pioglitazon (26 veckor) samt med insulin glargin Detta överensstämde med de kända egenskaperna hos de(26 veckor). Dessa studier omfattade 1 628 patienter (804 poly(D,L-laktid-co-glykolid)polymer-mikrosfärer som ingårbehandlade med Bydureon) varav 54 % var män och 46 % i Bydureon. De flesta enskilda knutorna var asymtomatiska,kvinnor. Tvåhundraåttioen patienter (141 behandlade med hindrade inte deltagandet i studien och försvann på fyra tillBydureon) var 65 år eller äldre. åtta veckor. Hypoglykemi rapporterades framför allt i kombi- nation med en sulfonureid (16 % incidens). De flesta biverk- ningarna var lätta till måttliga i intensitet. forts. sid 33. I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 31
  • 32. monoGr afIer Tabell I. Resultat från två studier av Bydureon jämfört med exenatid två gånger dagligen i kombination med enbart kost och motion, metformin och/eller en sulfonureid och metformin och/eller en tiazolidindion (intent-to-treat-patienter). 24-veckorsstudie Bydureon 2 mg Exenatid 10 mikrogram två gånger dagligen n 129 123 Medelvärde för HbA1c (%) vid studiestart 8,5 8,4 förändring från studiestart (± se) -1,6 (± 0,1)** -0,9 (± 0,1) Genomsnittlig förändring från studiestart mellan behandlingar (95 % KI) -0,67 (-0,94, -0,39) ** Genomsnittlig kroppsvikt (kg) vid studiestart 97 94 förändring från studiestart (± se) -2,3 (± 0,4) -1,4 (± 0,4) Genomsnittlig förändring från studiestart mellan behandlingar (95 % KI) -0,95 (-1,91; 0,01) 30-veckorsstudie n 148 147 Medelvärde för HbA1c (%) vid studiestart 8,3 8,3 förändring från studiestart (± se) -1,9 (± 0,1)* -1,5 (± 0,1) Genomsnittlig förändring från studiestart mellan behandlingar (95 % KI) -0,33 (-0,54, -0,12) * Genomsnittlig kroppsvikt (kg) vid studiestart 102 102 förändring från studiestart (± se) -3,7 (± 0,5) -3,6 (± 0,5) Genomsnittlig förändring från studiestart mellan behandlingar (95 % KI) -0,08 (-1,29; 1,12) SE = standardfel, KI= konfidensintervall), * p < 0,05, **p < 0,0001. Figur 1. LS Medelförändring av HbA1c (%) från studiestart till vecka 52 (N = 241). 0.0 exenatide once Weekly 2 mg (n = 120) bYetta 10 mcg bId → exenatide once Weekly 2 mg (n = 121)Ls mean (se) Change in Hba1c (%) -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 % -2.0 -2.0 % -2.5 0 6 10 14 18 22 26 30 33 36 40 44 48 52 time (weeks)32 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 33. monoGr afIerTabell II. Resultat från en 26-veckorsstudie av Bydureon jämfört med sitagliptin och jämfört med pioglitazon ikombination med metformin (intent-to-treat-patienter). Bydureon 2 mg Sitagliptin 100 mg Pioglitazon 45 mg n 160 166 165 Medelvärde för HbA1c (%) vid studiestart 8,6 8,5 8,5 förändring från studiestart ( ± se) -1,4 (± 0,1)* -0,8 (± 0,1)* -1,1 (± 0,1)* Genomsnittlig förändring från studiestart mellan -0,63 (-0,89, -0,37)** behandlingar (95 % KI) jämfört med sitagliptin Genomsnittlig förändring från studiestart mellan -0,32 (-0,57, -0,06,)* behandlingar (95 % KI) jämfört med pioglitazon*p < 0,05, **p < 0,0001Tabell III. Resultat från en 26-veckorsstudie av Bydureon jämfört med insulin glargin i kombination medmetformin och/eller en sulfonureid (intent-to-treat-patienter). Bydureon 2 mg Insulin glargin1 n 233 223 Medelvärde för HbA1c (%) vid studiestart 8,3 8,3 förändring från studiestart (± se) -1,5 (± 0,1)* -1,3 (± 0,1)* Genomsnittlig förändring från studiestart mellan behandlingar (95 % KI) -0,16 (-0,29, -0,03)*1 Insulin glargin doserades för en målkoncentration av glukos på 4,0–5,5 mmol/L (72–100 mg/dL). Den genomsnittliga dosen insulin glarginvar 10,1 IE/dag i början av behandlingen och ökade till 31,1 IE/dag för patienter som behandlades med insulin glargin.Säkerhet, forts. Klinisk erfarenhet från patienter med måttligt nedsatt njur-I studierna hade cirka 45 % av patienterna som behandlats funktion (kreatininclearance 30–50 mL/min) är mycketmed Bydureon låg titer av antikroppar mot exenatid vid begränsad. Farmakokinetiska studier visar att dessa patienterstudiens slut. Totalt sett var HbA 1c för dessa patienter jäm- har en ökad exponering av exenatid jämfört med njurfriska.förbara med de värden som observerades hos patienter utan Bydureon rekommenderas inte till dessa patienter och inteantikroppar. Dock hade 12 % av patienterna i fas III-studier- heller till patienter med gravt nedsatt njurfunktion.na högre antikroppstitrar och hos cirka 3 % av dessa var det Ingen dosjustering är nödvändig baserat på ålder, menglykemiska svaret obefintligt vid slutet av studiens kontrol- det ska påpekas att den kliniska erfarenheten av patienterlerade period. Patienter som utvecklade antikroppar mot äldre än 75 år är mycket begränsad. Eftersom njurfunktio-exenatid uppvisade oftare reaktioner vid injektionsstället nen vanligtvis försämras med åldern bör hänsyn tas till pa-(till exempel hudrodnad och klåda), men hade i övrigt lik- tientens njurfunktion.nande frekvens och typ av biverkningar som de utan anti- Efter utsättning kan effekten av Bydureon kvarstå, dåkroppar mot exenatid. exenatidnivåerna i plasma sakta avtar under tio veckor. Val Tre fall av pankreatit rapporterades i de kliniska studierna av andra läkemedel och deras dosering bör följaktligen noga(1 patient i Bydureongruppen och 2 patienter behandlade övervägas, eftersom eventuella biverkningar och effekten,med pioglitazon). Vid misstanke om pankreatit bör be- åtminstone delvis, kvarstår till dess att exenatid försvunnithandlingen med Bydureon avslutas. Behandlingen bör inte ur kroppen.återupptas efter det att pankreatit har diagnostiserats. GLP-1-analoger har i råtta visats sig kunna orsaka C-cellstumörer i tyreoidea. Det är inte helt säkerställt om dessafynd har någon betydelse för människa, men inga kända fallav medullär tyreoideacancer finns rapporterade i studierna.Detta kommer att studeras vidare i uppföljningsstudier. I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 33
  • 34. monoGr afIer Litteratur Läkemedelsverkets värdering Resultat och värdering i denna monografi baseras på de Bydureon (exenatid) är den första GLP-1-analogen som fullständiga studierapporter som legat till grund för godkän- doseras en gång per vecka. Effekten är väl så god som för nandet. Nedanstående publicerade referenser (2–4) har inte exenatid givet två gånger dagligen och förekomsten av granskats av Läkemedelsverket. illamående vid insättandet förefaller vara något lägre. Dock ses en högre förekomst av antikroppar och hudre- 1. EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu) alternativt PAR (Ömsesidig procedur) relevant internetadress: (www.lakemedels- aktioner vid insticksstället jämfört med exenatid två verket.se) eller (http://www.hma.eu/mri.html). gånger dagligen. En fördel med exenatid jämfört med 2. Drucker DJ, Buse JB, Taylor K, et al. Exenatide once weekly versus insulin är att exenatid ofta leder till viktnedgång. Dock twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised, open- label, non-inferiority study. Lancet 2008;372 (9645):1240–50. Date måste även exenatid ges subkutant. Då effekten kvarstår of Publication: 20081004/10. DOI:10.1016/S0140-6736- upp till tio veckor efter utsättandet bör Bydureon använ- (08)61206-4. das med försiktighet till patienter med risk för ökad ex- 3. Blevins T, Pullman J, Malloy J, et al. DUR ATION-5: Exenatide once weekly resulted in greater improvements in glycemic control compared ponering, exempelvis äldre, och Bydureon bör inte ges with exenatide twice daily in patients with type 2 diabetes. J Clin En- till patienter med måttlig till svårt nedsatt njurfunktion. docrinol Metab 2011;96 (5):1301–10). Date of Publication: May Bydureon bedöms kunna vara av värde för patienter 2011. DOI: 10.1210/jc.2010-2081. 4. Bergenstal RM, Wysham C, MacConell L, et al. Efficacy and safety of lämpliga för behandling med GLP-1-analog för vilka exenatide once weekly versus sitagliptin or pioglitazone as an adjunct dosering en gång per vecka bedöms vara fördelaktig. to metformin for treatment of type 2 diabetes (DUR ATION-2): A Långtidssäkerheten är ännu ej fullständigt belyst och randomised trial. Lancet 2010;376 (9739):431–9. Date of Publication: August 2010. DOI:10.1016/S0140-6736(10)60590-9. kommer att bli föremål för fortsatt uppföljning. 5. Diamant M, Van Gaal L, Stranks S, et al. Once weekly exenatide com- pared with insulin glargine titrated to target in patients with type 2 diabetes (DUR ATION-3): an open-label randomised trial. Lancet 2010;375 (9733):2234–43). Date of Publication: 20100626/0702. DOI:10.1016/S0140-6736(10)60406-0. Du vet väl att samtliga läkemedelsmonografier finns på www.lakemedelsverket.se34 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 35. monoGr afIer Lucentis (ranibizumab) – ny indikation ATC-kod: S01LA04 10 mg/mL injektionsvätska, lösning Novartis Godkännandedatum: 2011-05-27. Central procedur.Indikationer maskerade multicenterstudier: BR AVO, som inkluderadeLucentis är indicerat till vuxna för patienter med BRVO, och CRUISE som inkluderade pa-• behandling av neovaskulär (våt) åldersrelaterad maku- tienter med CRVO. Studierna inkluderade tillsammans ladegeneration (AMD) knappt 800 patienter, ungefär lika många kvinnor som män• behandling av nedsatt syn på grund av diabetiska ma- med en genomsnittlig ålder av 67 år. Under det första halv- kulaödem (DME) året behandlades patienterna med antingen en simulerad• behandling av nedsatt syn på grund av makulaödem till glaskroppsinjektion (sham) eller med ranibizumab 0,3 mg följd av retinal venocklusion (RVO) (grenvensocklusion respektive 0,5 mg (1:1:1) en gång per månad. Från månad 3 eller centralvensocklusion). kunde alla patienter med BRVO behandlas med laser vid behov. Efter sex månader fick patienter i shamgruppen 0,5 mg ranibizumab, medan övriga fortsatte med sin ursprung-Dosering liga behandling vid behov. Under det andra halvåret följdesVid behandling av synnedsättning sekundärt till RVO patienterna månatligen och återbehandlades vid försämradDen rekommenderade dosen av Lucentis 0,5 mg, adminis- syn eller ökat ödem. Patienterna från båda studierna fort-trerad en gång som en intravitreal injektion. Detta motsvarar satte sedan behandling med 0,5 mg ranibizumab i en uppen injektionsvolym på 0,05 mL. till två års förlängningsstudie, HORIZON (genomsnittlig Behandlingen ges en gång i månaden och fortsätter tills behandlingstid var ytterligare 1,2 år). Under de första tolvmaximal synskärpa har uppnåtts, bekräftat med stabil syn- månaderna fick patienterna i genomsnitt nio injektioner,skärpa vid tre på varandra följande månatliga bedömningar under förlängningen ytterligare cirka tre injektioner.som görs under pågående behandling med ranibizumab. I båda studierna gav behandling med ranibizumab enOm ingen förbättring av synskärpan ses under loppet av de snabb (efter en vecka) och märkbar synförbättring på enförsta tre injektionerna, är fortsatt behandling inte att re- standardiserad syntavla. I BR AVO var den genomsnittligakommendera. synförbättringen efter sex månader jämfört med studiestart Därefter ska patienternas synskärpa kontrolleras en gång (primärt effektmått) 7 respektive 18 bokstäver hos sham-i månaden. respektive ranibizumabbehandlade (0,5 mg) patienter Behandlingen återupptas när kontrollerna indikerar en (p < 0,0001). Efter tolv månader hade patienter med BRVOnedsatt synskärpa på grund av DME eller makulaödem till som fått sham det första halvåret vunnit i genomsnitt 14följd av RVO. Månatliga injektioner bör ges till dess att stabil bokstäver, medan synskärpan bibehölls hos dem som be-synskärpa nås igen vid tre konsekutiva månatliga kontroller, handlats med ranibizumab från studiestart (+18 bokstäver).vilket innebär minst två injektioner. Intervallet mellan två Motsvarande utfall för patienter med CRVO var 1 respektivedoser ska inte vara kortare än en månad. 15 bokstäver efter sex månader (p < 0,0001) och 7 respek- tive 14 bokstäver efter tolv månader. Avseende andelen pa- tienter med en synskärpevinst på ≥ 3 rader var skillnaden hosLucentis och fotokoagulation med laser vid RVO ranibizumabbehandlade BRVO-patienter jämfört den ur-Det finns en viss erfarenhet av att administrera Lucentis sprungligen shambehandlade gruppen 32 och 16 % efter sexsamtidigt med fotokoagulation med laser. När det ges samma respektive tolv månader. För CRVO var motsvarande utfalldag ska Lucentis administreras minst 30 minuter efter foto- 31 % och 7 %. Preliminära data från HORIZON tyder på attkoagulation med laser. Lucentis kan administreras till pa- effekten är väsentligen bibehållen efter två års behandling,tienter som tidigare har fått fotokoagulering med laser. dock förbättrades synen ytterligare hos de ursprungligen shambehandlade patienterna med BRVO under det andra året. Få patienter med uttalat ischemiska tromboser inklude- rades i studierna och få patienter utvecklade neovaskuläraSammanfattning av kliniska studier komplikationer. Inga slutsatser om en eventuell effekt avLucentis, ranibizumab, tidigare godkänd för behandling ranibizumab i dessa fall kan därför dras.av neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration Biverkningsprofilen liknade den man tidigare sett hos(AMD) samt nedsatt syn på grund av diabetiska makula- patienter med AMD och DME, det vill säga i huvudsaködem (DME), har nu godkänts för att behandla nedsatt komplikationer associerade med glaskroppsinjektionen. Fö-syn på grund av makulaödem till följd av retinal venock- retaget har därför fått upprätta ett utbildningsprogram förlusion (RVO) (grenvensocklusion, BRVO, eller central- att minimera risken för dessa komplikationer. Även för pa-vensocklusion, CRVO). tienter med RVO är signalen om en möjlig ökad risk för arte- Godkännandet baseras på två randomiserade, dubbel- I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 35
  • 36. monoGr afIerriella tromboemboliska händelser relevant. Då säkerheten hos ålder av 67 år. Femtio patienter med hemitrombos inklude-patienter med ischemiska tromboser inte är tillräckligt karak- rades i BR AVO. Patienterna från båda studierna fortsatteteriserad har företaget också åtagit sig att vidare studera detta sedan behandling med 0,5 mg ranibizumab i en upp till tvåi ett uppföljningsprogram där också effekter på neovaskulära års förlängningsstudie, HORIZON (genomsnittlig behand-komplikationer ska belysas. lingstid var ytterligare 1,2 år). Majoriteten av inkluderade patienter hade någon riskfaktor för RVO (t.ex. högt blod- tryck, glaukom, diabetes), hade en genomsnittlig synskärpa på 0,25 (BR AVO) och 0,2 (CRUISE) samt ett genomsnitt- Läkemedelsverkets värdering ligt makulaödem mätt med OCT på 520 µm (BR AVO) och Lucentis har visats leda till en snabb och markant för- 685 µm (CRUISE). Cirka 12 % och 29 % av patienter med bättring av synskärpan hos patienter med retinala ven- BRVO respektive CRVO hade en synskärpa sämre än 0,1 vid tromboser. För patienter med centralvenstrombos där studiestart. Patienter med en uttalad afferent pupilldefekt möjligheten till en spontan synförbättring kan vara be- från studien exkluderades från studien och fluoresceinangio- gränsad bedöms Lucentis vara ett mycket värdefullt grafi styrkte att endast enstaka patienter med en förmodligen tillskott jämfört med tillgängliga alternativ. Också för mer utbredd ischemi deltog. patienter med grenvenstrombos bedöms behandlingen Under de första sex studiemånaderna behandlades patien- vara av värde. Dock måste den snabba synförbättringen terna antingen med en simulerad glaskroppsinjektion med efter behandlingen vägas mot riskerna med injektionen en nållös spruta (sham), med ranibizumab 0,3 mg eller med och den inte ovanliga spontana visusförbättringen. ranibizumab 0,5 mg (1:1:1) en gång per månad. Från månad 3 kunde alla patienter med BRVO behandlas med laser vid behov (kriterier enligt Branch Vein Occlusion Study, 1984). Från månad 6 fick patienter som erhållit shambehandlingKlinik under det första halvåret 0,5 mg ranibizumab medan övrigaBakgrund fortsatte med sin ursprungliga behandling. Under det andraRanibizumab är ett humaniserat, monoklonalt Fab-fragment halvåret (månatlig uppföljning) och under uppföljningsstu-av en antikropp som förhindrar att VEGF (vaskulär endotel- dien (kvartalsvis uppföljning) återbehandlades patienternacellstillväxtfaktor, VEGF121, VEGF165 och VEGF110) binder vid synförlust (< 0,5 i synskärpa) eller om makulaödemetstill sina receptorer. tjocklek (central area mätt med OCT) översteg 250 µm. Den Makulaödem uppträder nästan alltid vid centralvenstrom- maskerade studiedesignen bibehölls.bos (CRVO) då ocklusionen sitter i centralvenen och involve- I båda studierna erhöll majoriteten av patienterna månatligarar större delen av näthinnan. Vid grenvenstrombos (BRVO) injektioner under det första halvåret följt av ytterligare tre tillberor graden av ödem på lokalisation och utbredning av fyra injektioner från månad 6. Laser (BR AVO) administrera-trombosen, men makulaödem kan även uppträda under sen- des till 58 % av shambehandlade och 20 % av ranibizumabbe-förloppet av sjukdomen. Ett långvarigt ödem kan orsaka ir- handlade patienter det första halvåret. Därefter var laserbe-reversibla skador vilket kan innebära en permanent synför- handlingen relativt jämnt fördelad mellan behandlings-sämring eller synförlust. VEGF har påvisats i ökade grupperna (cirka 25 %). I HORIZON administrerades ikoncentrationer i glaskroppen hos patienter med ventrombo- genomsnitt ytterligare tre injektioner. Cirka en fjärdedel avser. VEGF ökar kärlläckaget, vilket bidrar till makulaödem patienterna återbehandlades inte under uppföljningen.med åtföljande synnedsättning. Ranibizumab hämmar denna Ranibizumab gav en snabb och märkbar synförbättring.effekt. Huvudsakliga effektdata från BR AVO och CRUISE sum- Fotokoagulation ökar sannolikheten för en långsiktig meras i Tabell I och Figur 1–2. Preliminära 24-månaderssynförbättring hos patienter med makulaödem på grund av effektdata från HORIZON visas också i Tabell I.BRVO och en spontan synförbättring över tid är inte ovanlig Det centrala makulaödemet reducerades till ≤ 250 µm hoshos dessa patienter. Patienter med CRVO har generellt en cirka 90 % av ranibizumab- och 46 % shambehandlade pa-sämre prognos, särskilt då sjukdomen är ischemisk och någon tienter med BRVO under det första halvåret (p < 0,0001).nytta av laserbehandling har inte etablerats hos dessa patien- Motsvarande utfall för patienter med CRVO var cirka 75 ochter. Dock behandlas neovaskulära komplikationer under se- 23 % (p < 0,0001). När tidigare shambehandlade patienterkundärförloppet med laser hos båda grupperna. Lucentis är fick aktiv behandling reducerades ödemet i en motsvarandedet andra läkemedlet, och den första VEGF-hämmaren, som grad. Få patienter hade kärlnybildning vid studiestart ochgodkänts för denna sjukdom. även om ingen slutsats kan dras om ranibizumab har en gynnsam effekt på dessa sekundärkomplikationer sågs en trend till en högre grad av kärlnybildning hos shambehand-Klinisk effekt lade patienter (p > 0,05).Ranibizumabs effekt undersöktes i två fas III-studier, en Undergruppsanalyser gjordes i studierna, dock är antaletmed patienter med BRVO (BR AVO) och en med patienter patienter i många av dessa begränsat och data skall tolkasmed CRVO (CRUISE). med försiktighet. Till exempel så hade inte initial synskärpa Båda studierna var tolv månaders randomiserade, patient- (< 34, 35–54, > 55 bokstäver), ödemtjocklek (< 450 µm,och utvärderarmaskerade och kontrollerade multicenterstu- > 450 µm), ischemi (> 30 % av centralt fält) eller tid sedandier som sammanlagt rekryterade knappt 800 patienter, un- diagnos (≤ 3, 3–12 eller ≥ 12 månader) någon avgörandegefär lika många kvinnor som män, med en genomsnittlig inverkan på utfallet. forts. sid 38.36 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 37. monoGr afIer Tabell I. Huvudsakliga effektdata från BRAVO och CRUISE. Preliminära effektdata från HORIZON. Från månad 6 erhöll samtliga patienter ranibizumab. BRAVO CRUISE Sham/Lucentis Lucentis Sham/Lucentis Lucentis 0,5 mg 0,5 mg 0,5 mg 0,5 mg (n = 132) (n = 131) (n = 132) (n = 131) Månad 6 medelförändring i synskärpa a, b, c 7,3 (13,0) 18,3 (13,2) 0,8 (16,2) 14,9 (13,2) (bokstäver ± sd) andel med ≥ 3 raders synvinst b, c 28,8 % 61,1 % 16,9 % 47,7 % andel med synskärpa ≥ 0,5 (bravo) 41,7 % 64,9 % 40,8 % 63,1 % el. ≥ 20/70 (CrUIse) b andel med synskärpa ≤ 0,1 d 9,1 % 0,8 % 27,7 % 11,5 % Månad 12 c medelförändring i synskärpa a, b 12,1 (14,4) 18,3 (14,6) 7,3 (15,9) 13,9 (14,2) (bokstäver ± sd) andel med ≥ 3 raders synvinst a, b 43,9 % 60,3 % 33,1 % 50,8 % andel med synskärpa ≥ 0,5 (bravo) 56,8 % 66,4 % 52,3 % 66,2 % el. ≥ 20/70 (CrUIse) andel med synskärpa ≤ 0,1 6,8 % 3,8 % 20,0 % 12,3 % Månad 24 (preliminära data) Sham/Lucentis Lucentis Sham/Lucentis Lucentis 0,5 mg 0,3 /0,5 mg (n = 98) 0,3/0,5 mg (n = 206) (n = 97) (n = 207) medelförändring i synskärpa a, b 15,1 (13,8) 16,2 (15,5) 6,3 (17,3) 11,6 (19,0) (bokstäver ± sd) a Primärt effektmått, b Jämfört studiestart, c p < 0,0001, d p < 0,003. Figur 1. Medelförändring i synskärpa över tid hos patienter med BRVO – BRAVO. 20 ranibizumab 0.5 mg (n = 130)mean Change in visual acuity (letters) ranibizumab 0.3 mg (n = 134) + 18.3 18 sham/0.5 mg (n = 132) 16 + 16.6 14 12 10 8 + 7.3 6 4 2 0 0 1 2 3 4 5 6 month I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 37
  • 38. monoGr afIer Figur 2. Medelförändring i synskärpa över tid hos patienter med CRVO – CRUISE. 20 ranibizumab 0.5 mg (n = 130)mean Change in visual acuity (letters) ranibizumab 0.3 mg (n = 132) sham/0.5 mg (n = 130) 15 + 13.9 + 13.9 10 + 7.3 5 0 -5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 month Klinisk effekt, forts. verkningar/komplikationer sågs hos få patienter, de flesta Även om en relevant synförbättring noterades hos patienter hos enstaka patienter och inkluderade ett fall av endoftalmit. med en viss grad av retinal ischemi deltog endast enstaka Under det första halvåret observerades bortfall av det cen- patienter med en uttalad retinal ischemi i studierna och inga trala retinala kapillärnätet hos 6,6 % shambehandlade och slutsatser om en eventuell effekt av ranibizumab i dessa fall 2,3 % ranibizumabbehandlade patienter som bedömts som kan dras. Behandling är inte rekommenderad till patienter icke-ischemiska vid studiestart. Andelen patienter med ische- med RVO som uppvisar kliniska tecken på irreversibel ische- miska områden av varierande utbredning ökade under stu- misk synfunktionsnedsättning. diens gång, dock kan detta vara associerat med sjukdomen. Det fanns inga indikationer på att en samtidig laserbehand- ling ökade incidensen av eller gav svårare biverkningar. Säkerhetsvärdering Erfarenheten av Lucentisbehandling av vissa patientgrup- De senaste åren har flera läkemedel som administreras genom per med RVO är begränsad. Företaget har därför förbundit en injektion i glaskroppen godkänts i Sverige. Eftersom en sig att i ett uppföljningsprogram generera ytterligare data för ovarsam injektion in i ögat kan öka risken för allvarliga att belysa effekt och säkerhet vad gäller till exempel patienter komplikationer i form av infektioner, näthinnerupturer eller med neovaskulära komplikationer och ischemisk RVO. Före- traumatiska katarakter skall behandlingen förbehållas ögon- taget har sedan tidigare ålagts att upprätta ett utbildnings- läkare med vana att ge injektioner i glaskroppen. En nog- program för att minimera risken för de komplikationer som grann desinficeringsprocedur av konjunktiva före injektionen kunnat hänföras till själva injektionsproceduren. är nödvändig för att minimera risken för endoftalmit. Säkerheten av ranibizumab har studerats hos 525 patien- ter med RVO varav 413 patienter har behandlats under cirka Litteratur 1. EPAR (http://www.ema.europa.eu) två år. Få patienter (1–2 %) som fick ranibizumab avbröt 2. Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studien på grund av ögon- eller systembiverkningar. studierapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående Vad gäller ögonbiverkningar/komplikationer såsom de publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket. 3. Campochiaro PA, Brown DM, Awh CC, et al. Sustained benefits from tidigare identifierade riskerna för endoftalmit, ökat intra- ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion: okulärt tryck, inflammation och glaskroppsblödningar lik- 12-month outcomes of a phase III-study. Ophthalmology 2011, in nade biverkningsprofilen den man tidigare sett hos patienter press. 4. Brown DM, Campochiaro PA, Bhisitkul RB, et al. Sustained benefits med AMD och DME. Som tidigare dominerade lokala bi- from ranibizumab for macular edema following branch retinal vein verkningar, generellt av lindrig och övergående natur. Också occlusion: 12-month outcomes of a phase III-study. Ophthalmology incidensen av systemiska biverkningar, till exempel risk för 2011, in press. blödningar och arteriella tromboemboliska händelser, var jämförbar med vad som tidigare rapporterats. Allvarliga bi-38 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 39. monoGr afIer Yellox (bromfenak) ATC-kod: S01BC11 Ögondroppar, lösning, 0,9 mg/mL Croma Pharma GmbH Godkännandedatum: 2011-05-18. Central procedur.Sammanfattning av kliniska studier 0,5 till 0,1 % av patienterna. Inga behandlingsrelateradeYellox har godkänts för att behandla postoperativ inflam- allvarliga biverkningar rapporterades i dessa studier. Lång-mation efter kataraktextraktion. En droppe ges i det opere- varig användning av topikala NSAID har emellertid rap-rade ögat två gånger dagligen med början dagen efter kata- porterats orsaka nedbrytning i form av förtunning och sår-raktkirurgi och och behandlingen fortsätter under den bildning av hornhinnans epitellager hos vissa patienter. Ompostoperativa periodens första två veckor. tecken på hornhinnesår uppstår i samband med behand- Yellox innehåller bromfenak, en NSAID som blocke- lingen ska Yellox omedelbart utsättas.rar prostaglandinsyntesen, framför allt via hämning avcyklooxygenas 2. Yellox studerades i två pivotala, randomiserade, maske- Läkemedelsverkets värderingrade, placebokontrollerade 14-dagarsstudier med identiska Yellox kliniska värde avseende minskning av postopera-upplägg (presenteras i sammanslagen form nedan). Studi- tiv inflammation förefaller jämförbart med det hos tidi-erna (inkluderande tre äldre studier) rekryterade tillsam- gare godkända alternativ i klassen NSAID för lokaltmans 1 160 patienter varav 527 patienter i de pivotala stu- ögonbruk. Dock saknas konklusiva jämförande studier.dierna där ungefär lika många kvinnor som män ingick. En fördel är att Yellox administreras med en glesareFördelningen bromfenak:placebo i de pivotala studierna dosering, två gånger dagligen jämfört med tre till fyravar 2:1. gånger dagligen för tidigare godkända ögondroppar i I de pivotala studierna var utläkningen av den postope- klassen.rativa ögoninflammationen (primärt effektmått), mätt somavsaknad av inflammatoriska celler och ljusspridning(”flare”) i kammarvattnet, signifikant högre hos Yelloxbe-handlade patienter (64 %) jämfört med placebo (43 %) efter14 dagars behandling, p < 0,0001. Skillnaden jämfört pla- Litteraturcebo avseende reduktion av inflammation var signifikant Resultat och värdering i denna monografi baseras på defrån dag 3 efter operationen. Färre bromfenakbehandlade fullständiga studierapporter som legat till grund för god-patienter (10 %) behövde också tillägg av kortikosteroider kännandet. 1. EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu): Europeanjämfört med dem i placebogrupperna (39 %), p < 0,0001. Public Assessment Report – Yellox. Biverkningar sågs hos 6,7 % av Yelloxbehandlade patien-ter i de pivotala studierna. De var huvudsakligen lokala ochinkluderade onormal känsla i ögat, mild till måttlig horn-hinneerosion, ögonklåda, ögonsmärta och ögonrodnad hos I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 39
  • 40. monoGr afIer Zoely/IOA (nomegestrolacetat, östradiol) ATC-kod: G03A A14 Filmdragerade tabletter, 2,5 mg/1,5 mg Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Godkännandedatum: 2011-07-27. Central procedur.Indikation Pearl Index för jämförelsegruppen var 0,81 (95 % konfidens-Antikonception. intervall 0,17–2,35) i den europeiska studien samt 1,89 (95 % konfidensintervall 0,69–4,11) i den amerikanska stu- dien. Motsvarande mönster med högre Pearl Index i ameri-Dosering kanska jämfört med europeiska studier har tidigare observe-En tablett ska tas dagligen 28 dagar i följd. Varje tablettkarta rats i kliniska studier med p-piller.börjar med 24 vita tabletter med aktiv substans, följt av 4 I en tredje randomiserad, öppen studie behandlades 32gula placebotabletter. Se produktresumé för fullständig in- kvinnor med Zoely i sex cykler. Återkomst av ovulationenformation. under de första 28 dagarna efter sista tablettintag observera- des hos 79 % av kvinnorna.Introduktion SäkerhetZoely är ett nytt kombinerat monofasiskt p-piller innehål- I de kliniska studierna var akne, blödningsstörning, viktök-lande nomegesterolacetat (2,5 mg) och estradiol (1,5 mg). ning, minskad libido, depression/nedstämdhet, huvudvärk, Gestagenet nomegestrolacetat är ett progesteronderivat migrän, illamående, metrorragi, menorragi, samt smärta ioch förekommer inte i något tidigare godkänt antikoncep- brösten vanliga biverkningar. I Zoelygruppen rapporteradestionsmedel. Nomegestrolacetat har stark affinitet till den akne hos 15,4 % av kvinnorna (jämfört med 7,9 % i jämförelse-humana progesteronreceptorn och har en antigonadotrop, gruppen), viktökning rapporterades hos 8,6 % av kvinnornaprogesteronreceptormedierad antiöstrogen aktivitet samt (jämfört med 5,7 % i jämförelsegruppen) och onormal bort-måttlig antiandrogen aktivitet. Nomegestrolacetat saknar fallsblödning (främst utebliven bortfallsblödning) rapporte-östrogen och androgen aktivitet liksom gluko- och mineral- rades hos 10,5 % av kvinnorna (jämfört med 0,5 % i jämförelse-kortikoid aktivitet. gruppen). Det estradiol som ingår i Zoely är ett naturligt östrogen Utebliven bortfallsblödning var vanligare i gruppen medidentiskt med endogent, humant 17β-estradiol. Majoriteten Zoely och förekomsten ökade under cyklerna 1 till 12 frånav tillgängliga kombinerade antikonceptionsmedel på mark- 17,6 % till 31,6 %. I jämförelsegruppen ökade förekomsten avnaden innehåller det syntetiska östrogenet etinylestradiol utebliven bortfallsblödning under cyklerna 1 till 12 frånmen sedan tidigare finns ytterligare ett kombinerat antikon- 3,4 % till 5,8 %. Denna skillnad var statistiskt signifikant.ceptionsmedel som innehåller estradiol. Stänkblödningar var vanligast i början av användningen Effekt och säkerhet har dokumenterats i två pivotala, och förekom hos 20,8 % i gruppen med Zoely mot 14,4 % ijämförande långtidsstudier i vilka Zoely jämfördes med ett jämförelsegruppen. Förekomsten av stänkblödning minskadeannat kombinerat p-piller innehållande drospirenon (3 mg) i båda grupperna med längre tids användning till 11,6 %samt etinylestradiol (30 μg) (21/7-regim). respektive 7,3 % efter 13 månader. Andelen kvinnor som avbröt behandlingen i de två studi- erna var något högre i Zoelygruppen än i jämförelsegruppenSammanfattning av kliniska studier (33,3 % vs. 30,4 %).Effekt Storleken på genomförda studier är för begränsad för attVerkningsmekanismen för den kontraceptiva effekten av tillåta några slutsatser avseende risken för venös tromboem-Zoely är ovulationshämning. Zoelys kontraceptiva effekt bolism med Zoely, men uppföljning av denna risk kommerstuderades i två randomiserade, öppna, jämförande studier att ske efter godkännandet.varav den ena främst utfördes i Europa och den andra främsti USA. Studierna omfattade mer än 3 200 kvinnor som be-handlades med Zoely i 13 cykler och omkring 1 000 kvinnor Miljöaspektersom behandlades med ett annat kombinerat p-piller innehål- Zoely innehåller naturligt 17β-estradiol och inte syntetisktlande drospirenon 3 mg plus etinylestradiol 30 μg. I den etinylestradiol, vilket skulle kunna vara en fördel ur miljö-europeiska studien var Pearl Index (antal inträffade gravidi- synpunkt eftersom 17β-estradiol bryts ned snabbare än eti-teter per 100 kvinnoår) baserat på metod- och användarfel nylestradiol i både kroppen och naturen. Liksom för andraför åldersgruppen 18–35 år 0,38 (95 % konfidensintervall kombinerade p-piller ska överblivna Zoelytabletter inte kas-0,10–0,97). I den amerikanska studien var Pearl Index, be- tas i avloppet eller i soporna eftersom hormonerna kan haräknat på samma sätt för åldersgruppen 18–35 år, högre skadliga effekter om de når vattenmiljön. Tabletterna ska(1,16; 95 % konfidensintervall 0,58–2,08). Motsvarande återlämnas till apotek.40 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 41. monoGr afIer LitteraturLäkemedelsverkets värdering Resultat och värdering i denna monografi baseras på deZoely är ett nytt kombinerat p-piller innehållande det fullständiga studierapporter som legat till grund för god-nya gestagenet nomegestrolacetat och naturligt 17β- kännandet.estradiol. Den kontraceptiva effekten för Zoely är jäm- 1. European Public Assessment Report, EPARförbar med den för andra kombinerade p-piller. Biverk- (http://www.ema.europa.eu)ningsprofilen varierar mellan olika p-piller. Även om 2. Av företaget insänd, icke tidigare publicerad, dokumentation.frekvensen av vissa biverkningar var högre för Zoelyjämfört med jämförelseprodukten så har inga oväntadebiverkningar observerats för Zoely jämfört med flerta-let andra p-piller. Inga säkerhetsmässiga fördelar harpåvisats jämfört med tidigare godkända produkter. Du vet väl att samtliga behandlingsrekommendationer finns på www.lakemedelsverket.se I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 41
  • 42. monoGr afIer Xeplion (paliperidonpalmitat) ATC-kod: N05AX13 Injektionsvätska, depotsuspension, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 100 mg + 150 mg Janssen-Cilag International NV Godkännandedatum: 2011-03-04. Central procedur.Indikation taget för administration en gång per månad medan InvegaXeplion är indicerat för underhållsbehandling av schizofreni administreras dagligen. Modersubstansen risperidon har ti-hos vuxna patienter som har stabiliserats med paliperidon digare framtagits för oral (Risperdal) respektive intramusku-eller risperidon. lär (Risperdal Consta) administrering vid behandling av Hos ett urval av patienter med schizofreni och som tidi- schizofreni och andra psykiatriska störningar. Hydrolys avgare svarat på oralt paliperidon eller risperidon kan Xeplion paliperidonpalmitat till paliperidon och palmsyra sker främstanvändas utan föregående stabilisering med oral behandling, genom esteraser, i lever och i mindre grad i muskelvävnadom de psykotiska symtomen är lindriga till måttliga och en och blod. Exponering av paliperidonpalmitat i plasma är låglångverkande injektion behövs. jämfört med paliperidon efter en intramuskulär injektion. Eftersom den aktiva substansen paliperidon frisätts då pali- peridonpalmitat genomgår hydrolys, kan Xeplion förväntasDosering och administrationssätt uppvisa samma farmakologiska egenskaper som Invega.Rekommenderad startdos av Xeplion är 150 mg behandlings- Xeplion utgör en ny depotberedning som medger frisätt-dag 1 och 100 mg en vecka senare. Båda inledande doserna ning av paliperidon i två steg, för uppnående av tidigt insät-administreras i deltamuskeln för att terapeutiska koncentra- tande effekt respektive långtidseffekt. I korttidsstudier upp-tioner snabbt ska kunna uppnås. Efter den andra dosen kan visade Xeplion 13–23 % fler responderade jämfört medmånatliga underhållsdoser administreras antingen i delta- placebo. Statistiskt signifikanta behandlingseffekter uppnåd-muskel eller i gluteusmuskel. Justering av underhållsdosen des vid behandling med Xeplion utan initial oral stödbe-kan göras månatligen. När dosjusteringar görs ska Xeplions handling vid dag 8 och fortsättningsvis, liknande dem fördepotegenskaper beaktas, eftersom den fullständiga effekten orala antipsykotiska läkemedel för vilka insättandet av effektav underhållsdoserna kanske inte uppträder förrän efter flera kan väntas inom en till två veckor. Underhållseffekt av Xep-månader. Rekommenderad månatlig underhållsdos är 75 mg. lion styrktes av en återfallspreventionsstudie i vilken estime-Vissa patienter kan behöva lägre eller högre doser inom det rat återfall efter 300 dagar uppgick till 27 % för Xeplionrekommenderade dosintervallet på 25 till 150 mg. Det avgörs jämfört med 72 % för placebo. Behandlingseffekt påvisadesav den enskilda patientens tolerabilitets- och/eller effektpro- för alla vikt- och BMI-kategorier, även om lägre plasmakon-fil. Patienter med övervikt eller fetma kan behöva doser i övre centrationer uppmättes hos patienter med högt BMI meddelen av intervallet. Inga dosjusteringar som grundas på en- mindre uttalad effektstorlek som följd.bart ålder rekommenderas. Dosjusteringar kan dock krävas Inga nya säkerhetsrisker identifierades med undantag förvid nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 80 mL/min). lokala reaktioner på injektionsstället som förelåg i högre om- Var god se produktresumé för information gällande re- fattning för Xeplion än för Risperdal Consta. Dopamin (D2)-kommenderad dosering, kanylval och aptering för injektion i receptorantagonism kan medföra ökad prolaktinfrisättningdeltamuskel respektive gluteusmuskel. med risk för sekundära sexuella störningar, galaktorré och gynekomasti. Antiadrenerg effekt via alfa1-adrenerga recepto- rer kan inducera ortostatism och antihistaminerga effekterSammanfattning av kliniska studier kan uppstå i form av trötthet. Metabola effekter av XeplionXeplion (paliperidonpalmitat) är ett atypiskt antipsykotiskt rapporterades i form av blodsockerstegring och viktuppgång.läkemedel och en ny depotsuspension för intramuskulär ad- I likhet med andra långverkande neuroleptika för injek-ministrering för underhållsbehandling av schizofreni. Xep- tion ska tolerabilitet för den aktiva ingående substansen ellerlion ska inte användas för att behandla patienter som är akut mot något hjälpämne säkerställas vid inledande behandling.agiterade eller i ett svårt psykotiskt tillstånd där omedelbar Risk för ”post-injection delirium sedation syndrome” har ejsymtomkontroll krävs. Xeplion är palmitatesterprodrogen av påvisats. Dosreduktion kan vara indicerad vid nedsatt njur-paliperidon. Paliperidon är den aktiva 9-hydroxi-metaboliten funktion. Xeplion ska användas med försiktighet till äldretill risperidon och är en monoaminerg receptorantagonist patienter med demens med riskfaktorer för stroke.med dopamin typ 2 (D2)- och serotonin (5-hydroxitryptamin Säkerhet och effekt för Xeplion har inte fastställts hos[5-HT]) typ 2A (5-HT 2A)-antagonistiska egenskaper. barn < 18 år. Paliperidon finns sedan tidigare som depotformulering itablettform i en etablerad produkt, Invega. Xeplion är fram-42 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 43. monoGr afIer 3008). Underhållseffekt studerades i en placebokontrollerad Läkemedelsverkets värdering återfallspreventionsstudie med flexibel dosering (PSY-3001) Schizofreni är ett heterogent syndrom för vilket den och en non-inferiority-studie mot Risperdal Consta utan farmakologiska behandlingen innefattar strävan efter placebokontroll under flexibel dosering (PSY-3002). Injek- optimering av effekt under minimering av biverkan för tionsställe och använd nålstorlek varierade mellan dessa den enskilda patienten. Xeplion (paliperidonpalmitat) studier. är tillsammans med Risperdal Consta (risperidon) och Zyphadera (olanzapin) ett tredje atypiskt antipsykotiskt läkemedel tillgängligt i form av en depotsuspension för Studerad population intramuskulär administrering, godkänt för underhålls- För inklusion i akuta korttidsstudier kunde patienten vara behandling av schizofreni hos vuxna patienter. man eller kvinna, 18 år eller äldre, med en etablerad DSM- Till skillnad från Risperdal Consta utgör oral tillför- IV-diagnos schizofreni sedan minst ett år och med en total sel av antipsykotiskt läkemedel under den inledande PANSS-poäng på minst 60 och maximalt 120. Patienter behandlingen inte en förutsättning för säkerställande som aldrig använt paliperidon eller risperidon testades för av behandlingseffekt då denna kan väntas inträda redan tolerabilitet under fyra till sex dagar med Invega innan första under första behandlingsveckan med Xeplion. En injektionen med Xeplion gavs. skillnad jämfört med Zyphadera utgör frånvaron av påvisad risk för ”post-injection delirium sedation syn- drome” (PDSS). Doseringsanvisningar för Xeplion Utfallsmått rymmer därför inte motsvarande reglering av dosadmi- Primärt utfallsmått vid korttidsstudier var förändring från nistrering och säkerhetsuppföljning med föreskriven baseline av totalpoäng i Positive And Negative Symptoms ökad observans med avseende på eventuell överdosering Scale (PANSS). Sekundära utfallsmått utgjorde Personal och PDSS-biverkan som för Zyphadera. Dessa skillna- and Social Performance (PSP)-skalan för utvärdering av der jämfört med övriga depotsuspensioner utgör po- funktion, Clinical Global Impression of Severity (CGI-S), tentiella värdefulla tillskott till den antipsykotiska be- och andelen responders (minst 30 % reduktion av initial handlingsarsenalen. PANSS-poäng). Sekundära tilläggsmått utgjorde i vissa studier även subskalor av PANSS och utvärderingsmått gäl- lande sömn. PANSS är en validerad skattningsskala, bestå- ende av fem faktorer: positiva respektive negativa symtom,Aktiv substans desorganiserat tankemönster, okontrollerad fientlighet/Paliperidon utgör den aktiva substansen i Xeplion (pali- upphetsning och ångest/depression. PSP är en valideradperidonpalmitat) (±)-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxa- skala där läkare bedömer patientens personliga och socialazol-3-yl) -1-piperidinyl]etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-me- funktion inom fyra områden: socialt värdefulla aktivitetertyl-4-oxo-4Hpyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl hexadecanoat (arbete och studier), personliga och sociala relationer, för-som har följande struktur: mågan att ta hand om sig själv samt störande och aggressiva beteenden. Korttidseffekt I korttidsstudierna användes fixa doser, vilka gavs på dag 1, 8 och 36 i 9-veckorsstudien och i 13-veckorsstudien gavs en dos även dag 64. I de tre inledande placebokontrollerade studierna (201, 3003 och 3004) administrerades samtliga doser i gluteusmuskeln. Skillnader i effekt noterades mellan studier i olika deltagarländer med olika distribution av BMI bland patientgrupperna. Med ledning av resultaten anpas- sades dosering och administration av läkemedlet vid efter-Verkningsmekanismen för den verksamma substansen pali- följande non-inferiority-studien 3006 och korttidseffekt-peridon ingående i den sedan tidigare registrerade perorala studien 3007 i avsikt att eliminera inverkan av vikt/BMI pådepotberedningen Invega, antas sammanhänga med en för behandlingseffekt. Signifikanta skillnader i effekt noteradesatypiska antipsykotika vanligt förekommande kombinerad jämfört med placebo och den ursprungliga dosregimen ochdopamin (D2)- och serotonin (5-HT 2A)-antagonism. resultaten var mer konsistenta (Tabell I och II). I dessa se- nare studier initierades behandlingen genom applicering av injektionslösningen i endera deltamuskeln i stället för glu-Klinisk effekt teusmuskeln, och längre injektionsnål användes till övervik-Korttidseffekt studerades dels i fyra placebokontrollerade tiga och obesa jämfört med till normalviktiga.studier (en på 9 veckor och tre på 13 veckor) med fixa I non-inferiority-studierna påvisades minst likvärdig ef-dosstrategier (SCH-201, PSY-3003, PSY-3004, PSY-3007) fekt relativt Risperdal Consta i en studie (PSY-3006), medandels i två non-inferiority-studier med flexibla doser mot slutsatsen inte kunde dras i Studie PSY-3008.Risperdal Consta utan en placebogrupp (PSY-3006, PSY- I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 43
  • 44. monoGr afIerTabell I. Totalpoäng på PANSS-skalan (Positive and Negative Syndrome Scale) – förändring från baslinjevärdet tilleffektmått i studierna 201, 3003, 3004 och 3007: LOCF, analysset för primär effekt. Placebo 25 mg 50 mg 100 mg 150 mg 3007* n = 160 n = 155 n = 161 n = 160 medelvärde vid 86,8 (10,31) 86,9 (11,99) 86,2 (10,77) 88,4 (11,70) baslinjen (sd) medelförändring (sd) -2,9 (19,26) -8,0 (19,90) – -11,6 (17,63) -13,2 (18,48) p-värde (mot placebo) – 0,034 < 0,001 < 0,001 3003 n = 132 n = 93 n = 94 n = 30 medelvärde vid 92,4 (12,55) 89,9 (10,78) 90,1 (11,66) 92,2 (11,72) baslinjen (sd) medelförändring (sd) -4,1 (21,01) – -7,9 (18,71) -11,0 (19,06) -5,5 (19,78) p-värde (mot placebo) – 0,193 0,019 – 3004 n = 125 n = 129 n = 128 n = 131 medelvärde vid 90,7 (12,22) 90,7 (12,25) 91,2 (12,02) 90,8 (11,70) baslinjen (sd) medelförändring (sd) -7,0 (20,07) -13,6 (21,45) -13,2 (20,14) -16,1 (20,36) – p-värde (mot placebo) – 0,015 0,017 < 0,001 201 n = 66 n = 63 n = 68 medelvärde vid 87,8 (13,90) 88,0 (12,39) 85,2 (11,09) baslinjen (sd) medelförändring (sd) 6,2 (18,25) – -5,2 (21,52) -7,8 (19,40) – p-värde (mot placebo) – 0,001 < 0,0001* För studie 3007 gavs en insättningsdos på 150 mg till alla patienter i Xeplion-behandlingsgrupperna på dag 1, varefter dosregimen för respek-tive grupp följdes. Observera: negativ förändring av poängen innebär förbättring. LOCF, Last observation carried forward.Tabell II. Andel responders (%) i studierna 201, 3003, 3004 och 3007: LOCF, analysset för primär effekt. Placebo 25 mg 50 mg 100 mg 150 mg 3007* 20,0 33,5 41,0 40,0 3003 23,5 34,4 39,9 23,3 3004 31,2 45,7 37,5 51,9 201 13,6 33,3 36,8* För studie 3007 gavs en insättningsdos på 150 mg till alla patienter i Xeplion behandlingsgrupperna på dag 1, varefter dosregimen för respek-tive grupp följdes. Resultat i fet stil indikerar statistiskt signifikant skillnad jämfört med placebo.Långtidseffekt rade signifikant längre tid till återfall (p < 0,0001) hos pa-I återfallspreventionsstudien 3001 påvisades bibehållen ef- tienter som behandlades med Xeplion jämfört med dem somfekt hos patienter som responderat på Xeplion. Studien om- fick placebo (hazard ratio = 4,32; 95 % CI: 2,4–7,7).fattade 849 vuxna som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för Den andra långtidsstudien som genomfördes (3002)schizofreni. En öppen akut-/underhållsfas över 33 veckor kunde inte fastställa non-inferiority för Xeplion gentemotföljdes av en förlängningsfas över 52 veckor. I studien admi- Risperdal Consta beroende på suboptimal effekt av paliperi-nistrerades Xeplion i dosering 25, 50, 75 och 100 mg varje donpalmitat för obesa patienter medan likvärdig effekt påvi-månad med undantag för 75 mg-dosen som endast tilläts i sades för patienter med normal- eller övervikt. En viktigden 52 veckor långa öppna förlängningsdelen av studien. orsak till att non-inferiority (likvärdig effekt med RisperdalPatienterna fick initialt flexibla doser (25–100 mg) av Xeplion Consta) inte uppnåddes för obesa patienter bedömdes haunder en 9 veckor lång övergångsperiod på vilken följde en utgjorts av en otillräcklig initieringsregim med för låg dos på24 veckor lång underhållsperiod där patienternas PANSS- olämpligt injektionsställe (glutealinjektioner ger lägrepoäng skulle vara ≤ 75. Dosjusteringar tilläts endast under plasmakoncentrationer än deltoidinjektioner innan steadyde första 12 veckorna av underhållsperioden. Prövningen state-koncentrationer uppnåtts).avbröts i förtid på grund av effektskäl eftersom man observe-44 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 45. monoGr afIerFarmakokinetiska simuleringar baserade av Xeplion var dosproportionell över dosintervallet 25–på populationsanalyser 150 mg och mindre än dosproportionell för Cmax för doserInga direkta farmakokinetiska jämförelser företogs mellan som översteg 50 mg. Den observerade halveringstiden styrspaliperidonpalmitat (Xeplion) och paliperidon (Invega). av den långsamma absorptionen och ökade med ökande dos.Däremot indikerade genomförda farmakokinetiska simule- Skenbar halveringstid (median) varierade mellan 25 ochringar att jämförbara koncentrationer av paliperidon (cirka 49 dagar.20 nmol/L) uppnås med Xeplion vid rekommenderat dos- En vecka efter administrering av en oral engångsdos påschema och administreringssätt (150 mg dag 1, 100 mg 1 mg 14C-märkt paliperidon med omedelbar frisättning hadedag 8, 75 mg efter en månad) som för Invega i dosering 59 % av dosen utsöndrats oförändrad i urinen, vilket visar att6 mg/dag. paliperidon inte metaboliseras i levern i någon större ut- sträckning. Ungefär 80 % av den tillförda radioaktiviteten återfanns i urinen och 11 % i feces. Fyra metabola vägar harFarmakodynamik identifierats in vivo, men ingen av dem svarar för mer änPaliperidon är en selektiv blockerare av monoamineffekter 6,5 % av dosen: dealkylering, hydroxylering, dehydrogene-och har farmakologiska egenskaper som skiljer sig från dem ring och bensisoxazolklyvning. Visserligen tyder studierhos traditionella neuroleptika. Paliperidon binder starkt till in vitro på att CYP2D6 och CYP3A4 har betydelse för pali-serotonerga 5-HT 2A (K i 0,22–0,25 nM)- och dopaminerga peridons metabolism, men det finns inga belägg in vivo förD2 (K i 4,6 nM)-receptorer. Paliperidon blockerar också alfa1- att dessa isoenzymer spelar någon betydande roll för palipe-adrenerga receptorer och, i mindre utsträckning, H1-hista- ridons metabolism.minerga och alfa 2-adrenerga receptorer. Paliperidon är inte Lägre exponering noterades vid initiering av behandlingbundet till kolinerga receptorer. Dominerande central sero- hos överviktiga och obesa patienter jämfört med normalvik-toninantagonism har föreslagits kunna minska paliperidons tiga (21 % –32 % dag 8 och 15). Efter den 8:e och 14:e injek-tendens att orsaka extrapyramidala biverkningar. tionen förelåg ingen större skillnad i AUC τ eller Cmax mellan Terapeutisk plasmakoncentration av paliperidon (> 7,5 ng/ patienter med normal BMI och överviktiga medan någotmL) uppnåddes dag 4 vilket motsvarade en 60-procentig D2- större skillnad förelåg i jämförelse med obesa.receptorblockad beräknad med hjälp av positronemissionsto- Farmakokinetiska populationsanalyser från studier medmografi (PET-metodik) hos friska försökspersoner. Denna oralt paliperidon gav inga belägg för etnicitetsrelateradenivå av blockad motsvarar i sin tur tröskelnivån för potentiell skillnader i paliperidons farmakokinetik efter administrer-effekt av risperidon i tidigare genomförda studier. Korrelation ing av Xeplion. Inga kliniskt signifikanta skillnader harmellan plasmakoncentration av paliperidon och incidens av observerats mellan kvinnor och män.extrapyramidala symtom (EPS) analyserades med hjälp av en I en studie av oralt paliperidon hos patienter med måttligtriskmodell för Xeplion. Vid denna relaterades incidensen av nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) var plasmakon-EPS till genomsnittlig plasmakoncentration av paliperidon centrationerna av fritt paliperidon liknande dem hos friskavid steady state under en sex veckor lång studie med oralt individer. Paliperidon har inte studerats hos patienter medpaliperidon. Koncentrationer upp till 20 ng/mL var inte gravt nedsatt leverfunktion.associerade med ökad risk för EPS. Vid plasmakoncentratio- Totalclearance av paliperidon var minskad hos patienterner mellan 20 och 40 ng/mL ökade risken för att utveckla med nedsatt njurfunktion med i genomsnitt 32 % vid lättEPS med en faktor på 2,8. En dopamin D2-receptorblockad (kreatininclearance [CrCl] = 50 till < 80 mL/min), 64 % vidöverstigande 80 % är associerad med ökad risk för EPS. måttligt (CrCl = 30 till < 50 mL/min) och 71 % vid gravt (CrCl = < 30 mL/min) nedsatt njurfunktion, vilket motsva- rar en genomsnittlig ökning av exponering (AUCinf ) på 1,5;Farmakokinetik 2,6 respektive 4,8 gånger jämfört med hos friska individer.Den interindividuella variabiliteten för paliperidon efter Utifrån ett begränsat antal observationer av användning avadministrering av Xeplion är 40–50 % liknande den för oralt Xeplion hos individer med lätt nedsatt njurfunktion samtadministrerat paliperidon. Data gällande den intraindividu- farmakokinetiska simuleringar, rekommenderas en reduce-ella variabiliteten saknas. Frisättningen av den aktiva sub- rad dos.stansen startar dag 1 och varar under minst fyra månader Paliperidon förväntas inte ge upphov till några kliniskt(median-Tmax = 13 dagar). Efter en intramuskulär injektion betydelsefulla farmakokinetiska interaktioner med läkeme-av enstaka doser (25–150 mg) i deltamuskeln observerades i del som metaboliseras av cytokrom P450-isoenzymer.genomsnitt 28 % högre Cmax jämfört med en injektion i glu- Samadministrering av paliperidon och natriumvalproatteusmuskel. Terapeutisk koncentration av paliperidon upp- påverkade inte de farmakokinetiska egenskaperna hos val-nås därför snabbare vid injektion i deltamuskel jämfört med proat. Däremot orsakade samadministrering av paliperidoni gluteusmuskel vilket antas bero på olika distribution av och karbamazepin en minskning av medelvärdet för Cmaxmuskel- och fettvävnad i dessa. De två intramuskulära in- och AUC av paliperidon vid steady state. Vid insättning avsättningsdoserna i deltamuskeln (150 mg/ dag 1 och karbamazepin ska därför dosen av Xeplion utvärderas och100 mg/ dag 8) bidrar till att terapeutiska koncentrationer ökas vid behov. Det motsatta gäller vid utsättning av karba-snabbt uppnås. mazepin, då dosen av Xeplion ska utvärderas och sänkas vid Xeplions frisättningsprofil samt dosregimen gör att tera- behov.peutiska koncentrationer kan upprätthållas över tid. Den Inga interaktionsstudier har utförts för Xeplion och liti-totala exponeringen med paliperidon efter administrering um, men en farmakokinetisk interaktion är inte trolig. För- I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 45
  • 46. monoGr afIersiktighet rekommenderas om paliperidon används i kombi- i de grupper som fick Xeplion i doser om 25 mg, 100 mgnation med läkemedel som är kända att sänka kramptröskeln, respektive 150 mg. Under den 35/52 veckor långa öppnat.ex. fenotiaziner eller butyrofenoner, tricykliska antidepres- maintenance/relapse-preventionsstudien 3001, uppfylldesiva eller SSRI, tramadol, meflokin, etc. 12 % av de Xeplionbehandlade patienterna kriteriet viktupp- gång ≥ 7 % från dubbelblindningsfas till slutpunkt. Medel- värdet av viktförändringen från baslinjen i den öppna delenGraviditet och amning var + 0,7 (4,79) kg.Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med pali-peridon saknas. Intramuskulärt injicerat paliperidonpalmitatoch oralt administrerat paliperidon var inte teratogent i Serumprolaktindjurstudier, men andra typer av reproduktionstoxikologiska I kliniska prövningar observerades medianökningar av se-effekter har observerats. Användning av antipsykotiska läke- rumprolaktin hos patienter av båda könen som fick Xeplion.medel under graviditetens sista trimester har resulterat i Biverkningar som kan tyda på ökade prolaktinnivåer, t.ex.långvariga men reversibla neurologiska störningar av extra- amenorré, galaktorré och gynekomasti, rapporterades förpyramidal natur hos barnet. Xeplion ska användas under totalt < 1 % av patienterna.graviditet endast då det är absolut nödvändigt. Paliperidon passerar över i bröstmjölk i sådan omfattningatt effekter på det ammade spädbarnet är sannolika om tera- Överdoseringpeutiska doser ges till den ammande kvinnan. Xeplion ska I allmänhet är de tecken och symtom som kan förväntas deinte användas under amning. som orsakas av att paliperidons kända farmakologiska effek- ter blir för stora, dvs. dåsighet och sedering, takykardi och hypotoni, QT-förlängning samt extrapyramidala symtom.Säkerhet Torsade de pointes och ventrikelflimmer har rapporteratsI det kliniska säkerhetsprogrammet för paliperidonpalmitat för en patient i samband med överdosering av oralt paliperi-behandlades 3 817 patienter med Xeplion. Säkerhetsprofilen don. I fråga om akut överdosering ska man beakta möjlighe-var överensstämmande med den för paliperidon (Invega) ten att flera läkemedel kan vara inblandade. Man ska ävenoch modersubstansen risperidon och framgår av produktre- väga in läkemedlets depotkaraktär och paliperidons långasumén. elimineringshalveringstid när man tar ställning till patien- De vanligaste rapporterade biverkningarna (≥ 1/10) var tens behandlingsbehov och återhämtning.sömnlöshet och huvudvärk. Andra vanliga biverkningar(≥ 1/ till < 1/10) var viktökning, förhöjt blodglukos, för-höjda triglycerider i blodet, reaktioner vid administrerings- Litteraturstället, agitation, somnolens, dystoni, parkinsonism, akatisi, Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullstän-dyskinesi, extrapyramidal störning, tremor, yrsel, somnolens, diga studierapporter som legat till grund för godkännandet.illamående, förstoppning, diarré, kräkningar, övre luftvägs- European Public Assessment Report (EPAR): http://www.ema.europa.eu/infektioner och takykardi. Av dessa föreföll akatisi vara dos- ema/index.jsp ?curl = pages/medicines/human/medicines/002105/ hu m a n _ m e d _ 0 014 2 4 .j s p & m u r l = m e nu s/m e d i c i n e s/m e d i c i n e s .beroende. jsp&mid=WC0b01ac058001d125. Nedanstående publicerade referenser har inte granskats avReaktioner vid injektionsstället Läkemedelsverket.Toxicitetsstudier påvisade en uttalad dosberoende irrita- 1. Gopal S, Gassmann-Mayer C, Palumbo J, et al. Practical guidance fortionspotential för paliperidonpalmitat vid injektionsstället i dosing and switching paliperidone palmitate treatment in patients with schizophrenia. Curr Med Res Opin 2010;26(2):377–87.djurexperimentella studier inkluderande histiocytära inflam- 2. Gopal S, Vijapurkar U, Lim P, et al. A 52-week open-label study of thematoriska reaktioner, ofta med granulombildning framför safety and tolerability of paliperidone palmitate in patients with schi-allt vid högre dosering. Den vanligast rapporterade biverkan zophrenia. J Psychopharmacol 2010;25:685–97. 3. Hough D, Lindenmayer JP, Gopal S, et al. Safety and tolerability ofrelaterad till injektionsstället var smärta, lindrig till måttlig. deltoid and gluteal injections of paliperidone palmitate in schizophre-Injektioner i deltamuskel uppfattades som något mer smärt- nia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2009;33:1022–31.samma än motsvarande injektioner i gluteusmuskel. Andra 4. Owen RT. Paliperidone palmitate injection: its efficacy, safety and to- lerability in schizophrenia. Drugs Today 2010;46(7):463–71.reaktioner vid injektionsstället var i de flesta fall lindriga och 5. Pandina GJ, Lane R, Gopa S, et al. A double-blind study of paliperidoneutgjordes av förhårdnader (vanligt), klåda (mindre vanligt) palmitate and risperidone long-acting injectable in adults with schizo-och knutor (sällsynt). phrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011;35:218– 26. 6. Pandina GJ, Lindenmayer JP, Lull J, et al. A randomized, placebo- controlled study to assess the efficacy and safety of 3 doses of paliperi-Viktökning done palmitate in adults with acutely exacerbated schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2010;30:235–44.I en 13 veckor lång studie (3007) med insättningsdosen på150 mg förelåg en dosberoende trend för den andel individersom uppvisade en onormal viktuppgång på ≥ 7 %, med5 % incidens i placebogruppen jämfört med 6 %, 8 % och 13 %46 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 47. t LvTandvårds- ochläkemedelsförmånsverketTLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklarsom ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av enordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, ochhälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.TLV sätter takpris på utbytbara läkemedel tävlar om att vara billigast för att just deras läkemedel ska bliIntroduktionen av utbytbara generiska läkemedel leder i det som apotekspersonalen byter till, vilket leder till enregel till att originalläkemedlet inte längre är ett kostnadsef- mycket kraftig priskonkurrens. Nu visar nya beräkningar attfektivt alternativ. läkemedelsnotan annars skulle ha varit 8 miljarder kronor Nya takprisregler innebär att TLV sänker det accepterade högre per år baserat på dagens användning.högsta priset på originalläkemedel med 65 % när en stabilgenerisk konkurrens uppstått, dock tidigast efter sex måna-der. Det nya priset blir ett tak, ett högsta pris, för att läke- Periodens vara och två reserver blir permanentmedlet ska ingå i högkostnadsskyddet. Takpriserna kommer TLV föreslår att den temporära delen i nuvarande regelverkatt leda till jämnare låga priser på utbytbara läkemedel. blir permanent från och med den 1 januari 2012. Det betyder att apoteken ska fortsätta att byta ut läkemedel till alternativ med samma innehåll och marknadens lägsta pris, det vill”Kryss” enbart av medicinska skäl säga periodens varor. TLV utser två reserver i varje utbytes-Det kommer fortfarande att vara prisskillnader mellan origi- grupp så att apoteken på förhand ska veta vad de ska byta tillnalläkemedlet och det billigaste generiska alternativet. Det om periodens vara inte är tillgänglig för beställning.är därför fortfarande endast av medicinska skäl som original-läkemedel ska skrivas ut (”kryssas”). Det generiska utbytet frigör stora skattemedelsbelopp Förbättringsområdensom istället kan användas till andra angelägna områden Det finns områden som behöver utvecklas för att underlättainom hälso- och sjukvården. TLVs uppdrag är att få ut mesta för berörda parter. TLV kommer att ta initiativ till att apote-möjliga hälsa för de pengar som går till subvention av läke- kens IT-stöd tydligare ska ange vilket läkemedel som apote-medel. ken ska köpa in och sedan byta till. TLV kommer även att ta De nya reglerna börjar gälla 1 oktober 2011 och får ge- initiativ till att de apoteksanställda ska få bättre informationnomslag på priserna av vissa originalläkemedel i december och utbildning om hur reglerna ska tillämpas. Vidare kom-2011. mer TLV att undersöka möjligheterna till sanktioner mot de Mer information på www.tlv.se/takpris. läkemedelsföretag som inte levererar till apoteken enligt överenskommelse. Mer information på www.tlv.se/utbytesmodellen.TLV skapar ett stabilt regelverk för utbyteav läkemedel på apotekTLV vill skapa stabilitet och ge förutsättningar för långsiktig TLV har omprövat subventionenplanering för aktörer som berörs av reglerna för utbyte av av teststickor för diabetikerläkemedel. Därför har TLV gjort en omfattande översyn av TLV har slagit fast hur mycket en teststicka för diabetikerutbytesreglerna. Patientsäkerhet, tillgänglighet, miljöhän- maximalt får kosta för att ingå i läkemedelsförmånerna. Försyn, administration och kostnadseffektivitet har varit särskilt att få ett brett sortiment, stimulera konkurrens och för attviktiga områden att utvärdera. garantera leveranssäkerhet godtas en viss prisskillnad mellan teststickorna. Mot denna bakgrund har TLV beslutat att ett 20-tal teststickor inte längre kommer att subventioneras ochUtbytesmodellen fungerar väl därmed utesluts de ur läkemedelsförmånerna.Den svenska modellen för utbyte av läkemedel på apotek För mer information gå in på tlv.se/teststickor.fungerar väl, ger stora samhällsvinster och frigör flera miljar- Besluten träder i kraft den 1 oktober 2011.der kronor varje år. Företagen som säljer utbytbara läkemedelFör dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketHelena Roslund, Box 22520, 104 22 StockholmKontakt vid frågor: registrator@tlv.se I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 47
  • 48. t LvNanofix ingår i högkostnadsskyddet Tadim ingår i högkostnadsskyddetNanofix innehåller koagulationsfaktor IX och läkemedlet Tadim (kolistimetatnatrium) är ett antibiotikum och skaanvänds för att behandla och förebygga blödning hos pa- användas hos patienter med cystisk fibros som är kolonise-tienter med hemofili B. Kostnaden för behandling med Na- rade och infekterade i luftvägarna med bakterien Pseudomo-nofix är densamma som för behandling med det billigaste nas aeruginosa. Tadim ges till lungorna med en nebulisator.preparatet som redan ingår i högkostnadsskyddet. TLV bedömer att Tadim är ett kostnadseffektivt behand- Mot denna bakgrund beslutar TLV att Nanofix ska vara lingsalternativ som ska vara subventionerat och ingå i hög-subventionerad och ingå i högkostnadsskyddet. kostnadsskyddet. Beslutet gäller från och med den 27 maj 2011. Beslutet gäller från och med den 9 juni 2011.Palladon ingår i högkostnadsskyddet Brilique ingår i högkostnadsskyddetPalladon (hydromorfon) injektions-/infusionsvätska an- Brilique (ticagrelor) är ett läkemedel som givet tillsammansvänds främst vid lindrande behandling av svår smärta i livets med acetylsalicylsyra är godkänt för förebyggande behand-slutskede. TLV anser att Palladon injektions-/infusionsvät- ling av aterotrombotiska händelser hos vuxna patienter medska jämfört med morfin är ett kostnadsbesparande och akut kranskärlssjukdom inklusive patienter som behandlasskonsammare behandlingsalternativ för de patienter med medicinskt och patienter som behandlas med perkutan koro-cancersmärta i livets slutskede som är i behov av höga doser. narintervention, PCI, eller kranskärlskirurgi, CABG. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Palladon ska vara Vid jämförelse med likvärdig behandling bedömer TLVsubventionerad och ingå i högkostnadsskyddet. att Brilique får anses vara ett kostnadseffektivt läkemedel. Beslutet gäller från och med den 27 maj 2011. Brilique ska därför vara subventionerat och ingå i högkost- nadsskyddet. Beslutet gäller från och med den 9 juni 2011.Ny form av Rebif ingår i högkostnadsskyddetRebif är ett läkemedel innehållande interferon beta-1a somanvänds för behandling av skovvis förlöpande multipel Palexia Depot ingår i högkostnadsskyddetskleros. Rebif ingår sedan tidigare i högkostnadsskyddet i med begränsningform av förfyllda sprutor för engångsbruk samt som lösning Palexia Depot (tapentadol) kan användas för behandling avi cylinder för flerdosbruk tillsammans med ett elektroniskt svår kronisk smärta hos vuxna patienter för vilka endast läke-injektionshjälpmedel. medel med opioider ger tillräcklig smärtlindrande effekt. Den nya beredningsformen injektionsvätska, injektions- Det ansökande företaget har inte visat att läkemedlet är ettpenna förenklar hanteringen av läkemedlet. Behandlings- kostnadseffektivt behandlingsalternativ för alla patienterkostnaden för de olika beredningsformerna bedöms som som rekommenderas behandling med starka opioider.likvärdiga. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Palexia Depot ska Mot bakgrund av ovanstående beslutar TLV att Rebif i vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för pa-den nya beredningsformen ska vara subventionerad och ingå tienter med svår långvarig smärta som prövat, men inte tole-i högkostnadsskyddet. rerat, en stark opioid och avbrutit behandlingen. Beslutet gäller från och med den 27 maj 2011. Beslutet gäller från och med den 10 juni 2011.Ny form av Humira ingåri högkostnadsskyddet Dulcolax i förpackningsstorlekenHumira (adalimumab) används bland annat vid behandling 50 stolpiller ingår i högkostnadsskyddetav polyartikulär juvenil idiopatisk artrit, JIA. Sedan tidigare med begränsningfinns Humira som förfyllda sprutor och pennor för engångs- Dulcolax (bisakodyl) används vid förstoppning och förbruk inom högkostnadsskyddet. Dessa båda beredningsfor- tarmtömning före exempelvis röntgenundersökning ellermer är avsedda för behandling av vuxna patienter samt för operation.patienter med polyartikulär JIA i åldrarna 13–17 år. Den nya TLV bedömer att förpackningen som innehåller 50 stol-beredningsformen, injektionsvätska, lösning, är avsedd att piller är kostnadseffektiv för svåra och långvariga förstopp-användas för patienter i åldrarna 4–17 år. ningsbesvär, då man kan räkna med att hela förpackningen Läkemedelskostnaden för den nya beredningsformen är kommer till användning.densamma som för de beredningsformer som redan finns Mot denna bakgrund beslutar TLV att Dulcolax i för-inom högkostnadsskyddet. TLV beslutar att Humira i den packningsstorleken 50 stolpiller ska vara subventionerad ochnya beredningsformen ska vara subventionerad och ingå i ingå i högkostnadsskyddet endast för behandling av patien-högkostnadsskyddet. ter med svåra och långvariga förstoppningsbesvär. Beslutet gäller från och med den 27 maj 2011. Beslutet gäller från och med den 10 juni 2011. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se48 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 49. t LvFenantoin Recip ingår Xeplion ingår i högkostnadsskyddeti högkostnadsskyddet med begränsning Xeplion (paliperidon) är en depotinjektion som huvudsakli-Fenantoin Recip (fenytoin) är ett läkemedel för behandling gen används till underhållsbehandling vid schizofreni. Be-av epilepsi. Fenantoin Recip är ett angeläget behandlingsal- handling med Xeplion leder till en lägre totalkostnad änternativ för patienter som idag redan är välinställda på detta med behandling med Risperdal Consta. Xeplion är därmedläkemedel. Däremot är det inte ett kostnadseffektivt alterna- en kostnadseffektiv behandling vid schizofreni.tiv vid nyinsättning eftersom det finns billigare alternativ Mot denna bakgrund beslutar TLV att Xeplion ska varasom innehåller samma verksamma substans. subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Fenantoin Recip Beslutet gäller från och med den 2 september 2011.ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet förpatienter som redan är välinställda på behandling med dettapreparat. Fenantoin Recip ingår därmed inte i högkostnads- Risperdal Constas uppföljningsvillkorskyddet vid nyinsättning. uppfyllt Beslutet gäller från och med den 17 juni 2011. TLV finner att uppföljningsvillkoret för Risperdal Consta är uppfyllt och att det i dagsläget inte finns någon anledning att inleda en förnyad prövning av Risperdal Constas subven-Premalex ingår inte i högkostnadsskyddet tionsstatus. Risperdal Consta ingår därmed som tidigare iPremalex (escitalopram) för behandling av patienter med högkostnadsskyddet.premenstruellt dysforiskt syndrom, PMDS, kommer inte att Beslutet gäller från och med 22 juni 2011.ingå i högkostnadsskyddet. Företaget har inte kunnat visaatt läkemedlet är kostnadseffektivt till det ansökta priset. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Premalex inte ska Snabbguide till TLVs beslutvara subventionerat. Beviljas generell subvention Beslutet gäller från och med den 28 juni 2011. Nanofix för behandling av hemofili B ingår i högkostnads- skyddet sedan den 27 maj 2011. Palladon för behandling av svår smärta ingår i högkost-Levetiracetam Desitin ingår nadsskyddet sedan den 27 maj 2011.i högkostnadsskyddet Rebif för behandling av MS ingår i ny beredningsform iLevetiracetam Desitin (levetiracetam) i beredningsformen högkostnadsskyddet sedan den 27 maj 2011.dragerat granulat i dospåse är ett läkemedel för behandling Humira för behandling av polyartikulär JIA ingår i hög-av epileptiska anfall. Den verksamma substansen, levetirace- kostnadsskyddet i en ny beredningsform sedan den 27 majtam, finns sedan tidigare på den svenska marknaden i bered- 2011.ningsformerna filmdragerad tablett och oral lösning. Leveti- Tadim för behandling av infektion med Pseudomonasracetam Desitin har ett lägre pris per milligran än befintliga aeruginosa hos patienter med cystisk fibros ingår i högkost-beredningsformer. TLV bedömer att läkemedlet är ett kost- nadsskyddet sedan den 9 juni 2011.nadseffektivt alternativ. Brilique för förebyggande behandling av akut kranskärls- Mot denna bakgrund beslutar TLV att Levetiracetam De- sjukdom ingår i högkostnadsskyddet sedan sedan 9 junisitin ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. 2011. Beslutet gäller från och med den 26 augusti 2011. Levetiracetam Desitin för behandling av epilepsi ingår i högkostnadsskyddet sedan den 26 augusti 2011. Gilenya för behandling av MS ingår i högkostnadsskyd-Gilenya ingår i högkostnadsskyddet det sedan den 26 augusti 2011.Gilenya (fingolimod) är avsett för användning som sjuk- Xeplion för behandling av schizofreni ingår i högkost-domsmodifierande behandling vid skovvis förlöpande MS, nadsskyddet sedan den 2 september 2011.till patienter med initialt hög sjukdomsaktivitet eller högsjukdomsaktivitet trots behandling med betainterferon. Behandlingskostnaden för Gilenya är lägre än alternativ Beslut om begränsad subventionbehandling godkänd för samma sjukdom. TLV anser där- Palexia Depot för behandling av svår smärta ingår i högkost-med att Gilenya är ett kostnadseffektivt alternativ och läke- nadsskyddet för patienter med svår långvarig smärta sommedlet ska därför subventioneras och ingå i högkostnads- provat, men inte tolererat, en stark opioid och avbrutit be-skyddet. handlingen. Beslutet gäller sedan den 10 juni 2011. Beslutet gäller från och med den 26 augusti 2011. Dulcolax i förpackningsstorleken 50 stolpiller subventio- neras endast för patienter med svåra och långvariga förstopp- ningsbesvär. Beslutet gäller sedan den 10 juni 2011. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 49
  • 50. t LvFenantoin Recip för behandling av epilepsi ingår inte i hög- Pharmachim ABkostnadsskyddet vid nyinsättning. Beslutet gäller sedan den Nexium, enterotablett, 20 mg, blister, 28 tabletter.17 juni 2011. Nexium, enterotablett, 20 mg, blister, 56 tabletter. Nexium, enterotablett, 20 mg, blister, 98 tabletter. Nexium, enterotablett, 40 mg, blister, 28 tabletter.Ansökan om subvention avslås Nexium, enterotablett, 40 mg, blister, 98 tabletter.Premalex för behandling av PMDS ingår inte i högkostnads-skyddet. Beslutet gäller sedan den 28 juni 2011. Utträde ur förmånerna den 1 augusti 2011 BioPhausia ABUppföljningsbeslut Citodon, suppositorium, 500 mg/30 mg, strip,Risperdal Consta har uppfyllt uppföljningsvillkoren och 10 suppositorier.ingår som tidigare i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller Citodon, suppositorium, 500 mg/30 mg, strip,sedan den 22 juni 2011. 50 suppositorier. Meda ABUtträde ur förmånerna den 1 juli 2011 Teofyllamin Meda, injektionsvätska, lösning, 23 mg/mL,Actavis AB glasampull, 10 × 10 mL.Captopril Actavis, tablett, 50 mg, blister, 200 tabletter. Simvastatin Actavis, filmdragerad tablett, 80 mg, blister,98 tabletter. Utträde ur förmånerna den 1 oktober 2011 Actavis ABApoteket produktion och laboratorier AB, APL Metronidazol Actavis, kräm, 1 %, plasttub, 25 mg.Glaubersalt APL, pulver till oral lösning, burk, 75 g.GlaxoSmithKline Consumer Health Care A/SMinifom, kapsel, mjuk, 100 mg, plastburk, 250 kapslar. Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från tLv. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via rss. det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill. De nya läkemedelsförmånerna – ett produktinriktat system med två subventionsmöjligheter. • Generell subvention innebär att ett läkemedel är subventionerat för hela det godkända användningsområdet. • begränsad subvention innebär att ett läkemedel bara är subventionerat för ett visst användningsområde.50 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 51. Datum Uppgift om biverkning Läkemedel, Naturläkemedel, Kosmetika/HygienprodukterRapportörens namn Patient (efternamn, förnamn, personnummer)TitelAdressTelefon Man KvinnaBiverkningens diagnos Datum då biverkningen uppträddeGrundsjukdomFörlopp (eller kopia av epikris inkl. labdata)Följder av biverkan: Biverkan har medfört: Okänt Ännu ej tillfrisknat Patienten avled Sjukhusvistelse Förlängd sjukhusvistelse Tillfrisknat utan men Livshotande reaktion Dödsorsak: Intensivvård Sjukskrivning Återställd med funktionsnedsättning Datum: Inget av ovanståendeUpphörde reaktionen vid Återkom reaktionen Tidigare läkemedelsreaktioner:utsättning? vid återinsättning? Ja Okänt Ja Okänt Nej Ej utsatt Nej Ej återinsatt BehandlingensMisstänkt läkemedel/preparat Läkemedelsform/likn Indikation Dosering varaktighet(för vacciner även batchnr.) (om annan än grundsjukdom) Form Styrka Fr.o.m. T.o.m.Övriga läkemedel/preparat Inga andra läkemedel/preparatBilagor: Journalanteckning Blanketten insändes till regionalt biverkningscentrum. För adress, se Lablista Epikris Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se eller FASS. LäkemedelslistaBIV 2003-10
  • 52. Vad skall rapporteras?* Nya läkemedel (se förteckning i FASS kapitel om biverkningar eller Information från Läkemedelsverket) Alla misstänkta biverkningar förutom de som återfinns som “vanliga” i FASS-texten* För samtliga läkemedel skall rapporteras misstänkta biverkningar som leder till: . Dödsfall . Livshotande tillstånd . Permanent skada eller långvarig funktionsnedsättning . Sjukhusvård eller förlängning därav . Nya oväntade biverkningar eller interaktioner . Biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgradDäremot behöver banala biverkningar av äldre läkemedel inte rapporteras.- Som biverkningar räknas vad gäller rapporteringskrav enligt EUs regler även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel.- Samma rapporteringsregler gäller biverkningar av naturläkemedel och läkemedel anända till djur. För kosmetika/hygienprodukter är det önskvärt att nya eller allvarliga biverkningar rapporteras.Rapportera redan vid misstanke om biverkning.Vem rapporterar?Ansvaret för rapportering av biverkningar åligger den huvudman (såväl offentlig som privat) som bedriver verksamhetinom hälso- och sjukvården (LVFS 2001:12). I biverkningsregistret införs rapporter från läkare, tandläkare samtsjuksköterskor.Vid frågor som gäller sjuksköterskornas rapportering av biverkningar, vänligen kontakta Regionalt Biverkningscentrum.Hur rapporterar man?enklast genom att:- blanketthuvudet på blanketten ifylles- biverkningens art (diagnos) ifylles- kopia medsändes på epikris/slutanteckning eller relevanta daganteckningar + annan relevant information, ex laboratorielistor- alternativt kan man skicka en epikris och kontakta regionalt centrum per telefonVart skickas blanketten?Norra regionen Stockholmsregionen Syd Stockholmsregionen Norr Uppsala/Örebro regionenLän: AC, BD, Y och Z Län AB och I Län AB och I Län C, D, S, T, U, W och XBiverkningsenheten Biverkningsenheten Biverkningsenheten BiverkningsenhetenAvd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologiNorrlands Universitetssjukhus Karolinska Univeristetssjukhuset Karolinska Univeristetssjukhuset Akademiska sjukhuset901 85 UMEÅ /Huddinge /Solna 751 85 UPPSALATel 090-785 39 08 141 86 STOCKHOLM 171 76 STOCKHOLM Tel 018-611 29 29Fax 090-12 04 30 Tel 08-585 811 80 Tel 08-51773009 Fax 018-611 42 01 Fax 08-585 811 85 Fax 08-517 715 33martin.backstrom@pharm.umu.se biverkningsenheten@karolinska.se biverkningsenheten@karolinska.se biverkningsavdelningen@akademiska.seVästra regionen Östra regionen Södra regionenLän N (Norra),O, P, R Län E, F och H Län G,K,L,M,N (Södra)Biverkningsenheten Enhet för Rationell Läkemedelsanvändning BiverkningsenhetenAvd för klin farmakologi Avd för klinisk farmakologi Avd för klin farmakologiSahlgrenska Universitetsjh Linköpings Universitetssjukhus Skånes universitetssjukhus, Lund413 45 GÖTEBORG 581 85 LINKÖPING 205 02 MALMÖTel 031-342 27 20 Tel 010-103 44 20 Tel 046-17 53 38Fax 031-82 67 23 Fax 013-10 41 95 Fax 046-211 19 87biverkningsenheten@pharm.gu.se biverkningsenheten@lio.se biverkningsenheten.usil@skane.seProdukter som betraktas som kosmetika/hygienprodukterAnsiktsmake-up NagelprodukterBad- och duschprodukter ParfymprodukterBrun-utan-sol-produkter PuderHanddesinfektionsmedel RakprodukterHårborttagningsprodukter Rengöringsmedel för yrkesmässig användning (ej ytrengöring)Hårvårdsprodukter Skyddskrämer (barriärkrämer)Hudkrämer och hudrengöringsmedel SolskyddsprodukterMassagekrämer TranspirationsmedelMunvårdsprodukterRapporterade uppgifter behandlas i ett register i enlighet med förordningen 2001:710 om biverkningsregister angående läkemedel hos LäkemedelsverketÖverväg om detta även bör anmälas till Läkemedelsförsäkringen (information: www.lakemedelsforsakringen.nu)
  • 53. Anmälan/Rapport Medicinteknisk avvikelse Datum Vårdenhetens dnr0. Denna rapport har sänts till□ Tillverkaren/leverantören Datum:□ Läkemedelsverket Datum:□ Socialstyrelsen Datum:1. Vårdenhet (sjukhus, avdelning, mottagning, primärvård, särskild boendeform, tandvård)eller motsvarande: Telefon:Enhetens namn: Telefax:Adress och postadress: Telefon:Kontaktperson:E-postadress:2. Medicinteknisk produktTillverkare/fabrikat:Produktnamn/benämning:Artikelnr/ typbeteck- Inköpsår:ning/ programversion:Lot nr/ batch nr/Serienummer:CE-märkning: □ Ja □ Nej, □ Upphandlad innan 1998-06-14 □ Produkten är specialanpassad (jfr. LVFS 2001:5, 2003:11) □ Produkten är under klinisk prövning (jfr. LVFS 2001:5, 2003:11) □ Produkten är avsedd för utvärdering av prestanda (jfr. LVFS 2001:7) □ Produkten är egentillverkad (jfr. SOSFS 2001:12) □ Annan →3. Leverantör Telefon:Företag: Telefax:Adress och postadress: Datum för kontakt:Kontaktperson:E-postadress:4. Datum och plats för avvikelsenDatum: Plats: I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 53
  • 54. 5. Händelseförlopp (använd bilaga om utrymmet inte är tillräckligt)6. Aktuell följd av avvikelsen□ Dödsfall□ Allvarligt försämrad hälsa□ Kunnat orsaka dödsfall eller allvarligt försämrad hälsa□ Ingen känd skada□ Annat →7. Trolig olycks-/felorsak (flera alternativ är möjliga)□ Produktfel □ Bristande information □ Handhavandefel□ Använd för fel ändamål □ Bristande underhåll □ AnnanKommentarer till ovanstående bedömning:8. Planerade och vidtagna åtgärder/ kommentarer9. RapportörNamnteckning: Adress:Namnförtydligande: Telefon: Telefax:E-postadress:54 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011
  • 55. Formuläret avsett för: anmälan till tillverkare av medicintekniska produkter och till Läkemedelsverket enligt SOSFS 2001:12 anmälan till Socialstyrelsen enligt SOSFS 2001:12, avseende egentillverkade medicintekniska produkter, eller kompletterande anmälan till Socialstyrelsen enligt SOSFS 2002:4 (Lex Maria) eller annan rapport till Socialstyrelsen i fråga om avvikelser (olyckor, tillbud och iakttagelser avseende användning och hantering av medicintekniska produkter). (Se bilaga med adresser till Läkemedelsverket och Socialstyrelsens regionala tillsynsenheter)BilagaLäkemedelsverket• Läkemedelsverket Medicinteknik Box 26 751 03 Uppsala tel 018-17 46 00 fax 018-50 31 15 e-post registrator@mpa.se Internet: www.lakemedelsverket.seSocialstyrelsens regionala tillsynsenheter:• Göteborg (för Västra Götalands samt Hallands län) Socialstyrelsen Box 53148 400 15 Göteborg Tel 075-247 30 00 , fax 031-778 19 30 Besök: Vasagatan 45, 3 tr• Jönköping (för Östergötlands, Jönköpings och Kalmar län) Socialstyrelsen Box 2163 550 02 Jönköping Tel: 036-30 94 00, fax 036-30 78 79 Besök: Målargatan 3, plan 5• Malmö (för Skåne, Kronobergs och Blekinge län samt kommunerna Halmstad, Hylte och Laholm) Socialstyrelsen Box 4106 203 12 Malmö Tel: 040-10 79 00, fax 040-10 79 98 Besök: Torggatan 4, vån 10• Stockholm (för Stockholms och Gotlands län) Socialstyrelsen Regionala tillsynsenheten 106 30 Stockholm Tel: 08-555 530 00, fax 08-555 531 62 Besök: Rålambsvägen 3• Umeå (för Västernorrlands, Jämtlands, Västerbottens och Norrbottens län) Socialstyrelsen Box 34 901 02 Umeå Tel: 090-71 43 20, fax 090-71 43 39 Besök: Nygatan 18-20• Örebro (för Uppsala, Gävleborgs, Västmanlands, Dalarnas, Värmlands, Örebro och Södermanlands län) Socialstyrelsen Box 423 701 48 Örebro Tel 019-670 77 00, fax 019-611 05 90 Besök: Olaigatan 15 e-post socialstyrelsen@socialstyrelsen.se Internet: www.socialstyrelsen.se I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 5 : 2 011 • 55
  • 56. B Tidigare utgivna nummer Nummer 4: 2011 Nummer 3: 2011 Behandlingsrekommendationer: Behandlingsrekommendationer: Läkemedelsbehandling av psoriasis. Antiretroviral behandling av HIV-infektion. Monografier: Profylax och behandling av invasiv svampinfektion Azyter (azitromycin) vid hematologisk sjukdom samt efter stamcells- Halaven (eribulin) transplantation. Pradaxa (dabigatranetexilat) – kompletterande Monografier: monografi Startvac Trobalt (retigabin) Trocoxil (mavacoxib) Firmagon (degarelix) Plenaxis (abarelix) Information från Läkemedelsverket 2011(22)4 Information från Läkemedelsverket 2011(22)3 Nummer 2: 2011 Nummer 1: 2011 Behandlingsrekommendation: Behandlingsrekommendation: Behandling av urinträngningar och Läkemedelsbehandling av epilepsi. trängningsinkontinens – överaktiv blåsa. Monografier: Monografier: Lucentis (ranibizumab) Brilique (ticagrelor) Efient (prasugrel) Information från Läkemedelsverket 2011(22)2 Information från Läkemedelsverket 2011(22)1 Nummer 6: 2010 Nummer 5: 2010 Behandlingsrekommendation: Behandlingsrekommendationer: Smärtlindring i livets slutskede. Diagnostik, behandling och uppföljning av akut mediaotit (AOM). Monografier: Behandling av huvudlöss. Ozurdex (dexametason) Suiseng vet. Monografier: Inga monografier i detta nummer. Information från Läkemedelsverket 2010(21)6 Information från Läkemedelsverket 2010(21)5 approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standar- disation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health econo- mics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinalPostadress/Postal address: P.o. box 26, se-751 03 Uppsala, sWeden. besöksadress/visiting address: dag Hammarskjölds väg 42, Uppsalatelefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se e-mail: registrator@mpa.se