Apunte Teórico IV 23
Fisiología - Fac. de Medicina (UM)
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COMPORTAMIENTO ALIMENTARIO Y REGULACIÓN DEL...
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Factores que Modulan el Apetito
Factores
hedonistas
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Primeras Conclusiones
1.- Supervivencia implica suministro continuo de Materia y Energía " para el fu...
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hipertrigliceridemia, aumento de ác. grasos libres en
plasma
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Apunte Teórico IV 27
Acciones conductuales, autonómicas y hormonales del hipotálamo relacionadas con el
control del peso c...
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1. Fibras noradrenérgicas provenientes del tronco encefálico inducirían la conducta alimentaria y
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pueden producir anorexia. El ayuno prolongado por unos días, que aumenta los cuerpos
cetónicos, dismi...
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Señales preabsortivas
Podrían ser factores ambientales o producto de la ingesta y digestión de los al...
Apunte Teórico IV 31
3. Disponibilidad de sustancias que las neuronas tienen a su alcance y que están en concentración
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Figura 3. Efecto de la
leptina recombinante
sobre la ingesta
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corporal en ratone...
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Figura 4. Relación entre el índice de masa corporal
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Figura 5. Esquema simplificado de la regulación
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Figura 6. Termogénesis adaptativa o facultativa. En ambientes fríos, la liberación de noradrenalina p...
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ingestión de alimento y modulan el metabolismo. El sistema metabólico o controlado se esquematiza
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lo que significa “exceso” o “peso ideal”. Clásicamente se consideró a la obesidad como un aumento de
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8.3. Factores genéticos predisponentes a la obesidad
La susceptibilidad genética desempeña una funció...
Apunte Teórico IV 44
proteína producto del gen lep, la leptina, se produce en las células adiposas a partir de las cuales ...
Apunte Teórico IV 45
psicológicos. A continuación se tratará en detalle el desequilibrio entre los mecanismos homeostático...
Apunte Teórico IV 46
incluyen defectos en el receptor de leptina (como ocurre en ratones db/db) o en los sistemas de
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Ejercicio físico y obesidad
Solía decirse que el único ejercicio eficaz para combatir la obesidad era...
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El aumento en el gasto de energía mediante el ejercicio puede ser útil para los propósitos del
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  1. 1. Apunte Teórico IV 23 Fisiología - Fac. de Medicina (UM) Apunte Teórico Nro IV: COMPORTAMIENTO ALIMENTARIO Y REGULACIÓN DEL PESO CORPORAL Dr. Claudio Osvaldo Cervino La alimentación permite la provisión de Materia y Energía para: • • reponer pérdidas obligadas de ambas y así mantener la integridad de la estructura corporal y, en algunas circunstancias, crear excedentes que permitan el crecimiento. mantener constante la composición química del organismo en el largo plazo. Concepción al nacimiento ! alimentación continua. Periodo postnatal ! alimentación intermitente, alternando períodos de ingesta y de ayuno, cubriendo gastos durante este último período mediante el consumo de reservas. Mecanismo regulado por genes ahorradores " fisiológicamente útiles, pero culturalmente “inadecuados” debido a la vida sedentaria y alimentación hipercalórica de las sociedades modernas y desarrolladas => OBESIDAD 1. HAMBRE, SED Y SACIEDAD. APETITO. Fenómenos innatos, instintivos e inconscientes que existen en forma pura sólo durante la lactancia exclusiva. Posteriormente se van superponiendo las experiencias adquiridas: • Cuando las reservas disminuyen más allá de un límite y se modifica la mezcla metabólica que se consume, surgen señales endógenas que inducen a la reposición de las reservas: Hambre y Sed. • • Una vez que estas se reponen, otras señales indican que ha llegado el momento de cesar de alimentarse: Saciedad. La alimentación también origina sensaciones placenteras cuya repetición puede ser buscada, y así se crea una selección de alimentos entre aquellos que están disponibles: Apetito. Factores que influyen en la Sensación de Hambre Factores encefálicos Sistemas periféricos Efectos del medio Factores emocionales Receptores NA, DA y 5-HT1 Zonas hipotalámicas Sistema Límbico Globo pálido Haz NA ascendente Aparato gastrointestinal Hígado Hormonas gastrointestinales Hormonas insulares: insulina, amilina y glucagón Somatotrofina Hormonas sexuales Disponibilidad de alimentos Temperatura ambiente Estrés Estados de ánimo Percepciones olfativas y visuales 1 NA: noradrenalina; DA: dopamina; 5-Ht: serotonina.
  2. 2. Apunte Teórico IV 24 Factores que Modulan el Apetito Factores hedonistas Preferencias y aversiones adquiridas Influencias sociales Apetitos especiales Variables psicológicas Influencias metabólicas Visión Olor Sabor Textura Experiencias anteriores Religión Hábitos culturales Normas de conducta Macronutrientes Sodio Calcio? Estados depresivos Neurosis Necesidades energéticas Concentraciones de neurotransmisores Hormonas suprarrenales Hormonas sexuales Mientras el hambre es instintivo, el apetito es aprendido; mientras el hambre es común a todo ser humano, el apetito es particular a cada individuo. Modulación del Hambre y Apetito La necesidad de reponer Energía y Materia de modo discontinuo es regulada entre ciertos límites máximos y mínimos por el gasto energético. Se acepta la existencia de al menos dos mecanismos de control diferentes para la regulación de la ingesta y el peso corporal: A Corto Plazo: abarca períodos cortos, diarios. Guarda estrecha relación con el gasto energético circadiano dependiente del trabajo muscular, temperatura ambiente y el ingreso de Energía condicionado por el volumen y la densidad calórica de lo ingerido. A Largo Plazo: abarca lapsos mayores y tiende a corregir las variaciones posibles del balance entre gastos e ingresos que, por diversas circunstancias, ocurren en la vida cotidiana y no han sido compensados por el corto ritmo circadiano, que por sí solo no alcanza a mantener la composición corporal y el volumen adecuado de las reservas. Señales de corto plazo: 1. niveles de glucosa plasmática (Teoría glucostática). 2. glucorreceptores del hígado que sensan la concentración de glucosa en la sangre de la vena porta, a > [glu] => cambios actividad neuronal del núcleo lateral del hipotálamo = saciedad. 3. distensión gástrica e intestinal pueden dar por terminada la comida, saciedad, mediante señales de retroalimentación negativas enviadas a través del nervio vago hacia el núcleo del tracto solitario (NTS), y de allí, estas señales se transmiten a muchas otras zonas del encéfalo (hipotálamo, amígdala, hipocampo y corteza cerebral). 4. hormonas gastrointestinales liberadas durante la ingestión de alimentos = saciedad. Por ej., colecistokinina (CCK), enterostatina y el péptido liberador de gastrina (GRP). 5. péptidos producidos por neuronas hipotalámicas tienen efectos orexígenos o anorexígenos. Por ej. Neuropéptido Y (NPY), promotor de la ingesta. Señales de largo plazo: 1. señal proveniente del tejido adiposo, o capaz de regular la masa de tejido adiposo (Teoría lipostática).
  3. 3. Apunte Teórico IV 25 Primeras Conclusiones 1.- Supervivencia implica suministro continuo de Materia y Energía " para el funcionamiento fisiológico. 2.- Alimentación intermitente " presencia de un mecanismo para almacenar Energía en forma de combustible " azúcares y triglicéridos " con movilización rápida. 3.- Hay diversos factores nerviosos, humorales, psicológicos, etc. que modulan al hambre y al apetito. 4.- Hay sistemas a corto y a largo plazo para regular el apetito y ambos tienden a conservar la estructura corporal propia de cada momento biológico. 5.- Mientras la regulación circadiana se ocupa fundamentalmente del equilibrio energético a corto plazo, el de largo plazo trata de corregir los pequeños disbalances diarios mediante sucesivas compensaciones de mayor plazo para mantener el peso corporal, la integridad de las reservas y la composición del organismo. 2. HIPOTÁLAMO, CONDUCTA FÁGICA Y PESO CORPORAL En la conducta alimentaria intervienen distintas regiones encefálicas: hipotálamo - septum - globo pálido - hipocampo - núcleo accumbens - tegmento del mesencéfalo. A partir de mitad del siglo pasado se fue desarrollando el concepto de “centros hipotalámicos”: • destrucción del núcleo VM => hiperfagia, desviación de diversos procesos metabólicos hacia el anabolismo y un marcado incremento del peso corporal. Centro de la saciedad => Hpt VM • destrucción del núcleo LAT => cambios opuestos. Centro del hambre => Hpt LAT Hoy se reconoce que es un modelo simplista, y se lo ha abandonado: • complejidad mucho mayor de los mecanismos de control de la ingesta y el peso corporal. • los efectos de las lesiones de núcleos del hipotálamo es mucho más amplia (Tabla I): • hay otros núcleos hipotalámicos intervinientes: dorsomedial y paraventricular. Actualmente se considera al hipotálamo como un centro integrador que reacciona recibiendo y organizando múltiples estímulos que llegan a través de vías neuronales o de modificaciones de las concentraciones plasmáticas de nutrientes o sus metabolitos u hormonas liberadas por los procesos digestivos y metabólicos (Fig. 1). Todos ellos podrían actuar por sí mismos o induciendo en grupos de neuronas la formación de diversos neurotransmisores y/o neuromoduladores, los cuales, al unirse a receptores específicos, dan origen a las respuestas que al interactuar entre sí, crean los impulsos para alimentarse o dejar de hacerlo. Muchos de los neurotransmisores y/o neuromoduladores que modulan la ingestión de alimentos se hallan tanto en el SNC como en el tracto gastrointestinal. Esto sugiere una correlación entre el encéfalo y el ingreso de nutrientes al intestino para condicionar la conducta fágica según las necesidades del organismo. También hay que destacar al hígado cómo órgano en el control alimentario. El mantenimiento de la provisión de energía almacenada parece ser el principal inductor de la ingestión de alimentos. Por lo tanto, puede afirmarse que el mantenimiento del balance energético es una causa primordial del comportamiento alimentario.
  4. 4. Apunte Teórico IV 26 hipertrigliceridemia, aumento de ác. grasos libres en plasma reducción de ác. grasos libres en plasma lipogénesis, auemtno del tej. adiposos, obesidadlipólisis, reducción del tejido adiposo hipoglucemiaaumento de la glucemia glucogenogénesisreducción de los depósitos hepáticos de glucógeno disminución de la excreción de creatinina y del nitrógeno urinario aumento de la excreción de creatinina y del nitrógeno urinario reducción del consumo de oxígenoaumento del consumo de oxígeno y de la temperatura corporal aumento de insulina en plasmadisminución de insulina en plasma hiperactividad parasimpática, reducción de la actividad de nervios simpáticas hiperactividad de nervios simpáticos, reducción de la actividad vagal reducción de la secreción de catecolaminas suprarrenales aumento de catecolaminas en la sangre hipoactividad, agresividadhiperactividad y déficit sensoriomotores hiperfagiahipofagia e hipodipsia LLEESSIIOONNEESS HHiippoottáállaammoo VVeennttrrooMMeeddiiaallLLEESSIIOONNEESS HHiippoottáállaammoo LLaatteerraall Tabla I Masa y composición corporal deseada Masa y composición corporal actuales comando error Hipotálamo lateral Núcleo ventromedial Núcleo dorsomedial Núcleo paraventricular Hipotálamo lateral Núcleo ventromedial Hígado Páncreas Tejido adiposo Ingesta etc. Estado actual: glucemia, insulinemia, acidos grasos libres en plasma, leptina, enterohormonas, distención gástrica, etc. Figura 1. Mecanismos de retroalimentación implicados en el control de la ingesta, la masa y la composición corporal.
  5. 5. Apunte Teórico IV 27 Acciones conductuales, autonómicas y hormonales del hipotálamo relacionadas con el control del peso corporal. La regulación hipotalámica del peso y la composición corporales no estriba únicamente en el control de la conducta alimentaria. Esto se debe a la influencia del hipotálamo en el metabolismo de los glúcidos, lípidos y proteínas. En los animales con lesión del hipotálamo lateral, la pérdida de peso se debe tanto a la reducción de la ingesta como a un incremento de los procesos catabólicos tisulares. La influencia hipotalámica sobre el metabolismo se ejerce fundamentalmente a través del SNA. Hipotálamo lateral: sus circuitos nerviosos afectan los procesos metabólicos incrementando la actividad parasimpática vagal, reduciendo la descarga de los nervios simpáticos y estimulando la secreción de insulina. Así, el hipotálamo lateral coordina una serie de fenómenos fisiológicos y metabólicos (aumento de la secreción y motilidad gástrica e intestinal, glucogenogénesis e inhibición de la glucogenólisis y gluconeogénesis hepática, lipogénesis) complementarios de la ingesta de alimentos. Hipotálamo ventromedial: sus circuitos nerviosos estimulan la acción simpática y reduce la descarga vagal, disminuyendo la liberación pancreática de insulina. Estos cambios son fisiológicamente útiles durante los períodos de ayuno, ya que favorecen la liberación de glucosa al plasma desde el hígado y la lipólisis, que brinda ácidos grasos libres como sustrato energético. ¿Existe un peso corporal prefijado en el hipotálamo? Está claro que el organismo posee un sistema homeostático complejo para regular las reservas de grasa y controlar el equilibrio energético. Pero hay distintas opiniones acerca de cómo funciona dicho sistema: • • • Algunos autores consideran al hipotálamo como el “lipostato” controlador de leptina para regular la magnitud de las reservas grasas (ver luego). Otros hablan de un equilibrio energético "prefijado", que significa que los mecanismos hipotalámicos centrales ajustan continuamente los sistemas de ingesta de energía (factores controladores del apetito, saciedad, etc.) y el gasto energético para mantener un equilibrio particular expresado como peso diana. Otros opinan que el control es más complejo y lo consideran una "adaptación". Por "adaptación" se entiende que el mantenimiento del equilibrio energético (y, por lo tanto, del peso corporal) depende de numerosos circuitos de retroalimentación metabólica -ajustado por los genes susceptibles particulares de un individuo- "y se adapta a un equilibrio acorde con el ambiente del individuo". Estas cuestiones todavía tienen que terminar de ser establecidas. 3. ROL DE LAS AFERENCIAS EXTRAHIPOTALÁMICAS EN EL CONTROL DE LA INGESTA Y EL METABOLISMO La alimentación no puede considerarse el resultado exclusivo de la interacción de las sensaciones básicas de hambre y saciedad, que dependen de los centros hipotalámicos ventromediales y laterales, conectados entre sí y con otras zonas encefálicas. Intervienen en la conducta alimentaria otros factores que están indirectamente ligados con la composición corporal y con las necesidades energéticas o materiales propiamente dichas.
  6. 6. Apunte Teórico IV 28 1. Fibras noradrenérgicas provenientes del tronco encefálico inducirían la conducta alimentaria y los cambios autonómicos, endocrinos y metabólicos asociados. 2. Aferencias trigeminales, gustativas y olfativas hacia el hipotálamo → considerando que las características sensoriales de la dieta (textura, sabor y olor) tienen una notable influencia sobre la ingesta alimentaria. 3. Núcleo accumbens. La intervención de los centros vinculados con las sensaciones placenteras no puede desecharse. Estos centros se hallan próximos al centro hipotalámico ventromedial y su estímulo esta relacionado con el apetito, que por definición no es la sensación molesta y hasta dolorosa que es el hambre. El tono dopaminérgico aumentado en el núcleo accumbens está ligado con estas sensaciones. Además, las β-endorfinas se cuentan entre los factores que estimulan la conducta alimentaria. 4. Procesos de aprendizaje. A través de la asociación entre las características sensoriales de los alimentos y sus efectos sobre el organismo se adquieren comportamientos adversivos indispensables para evitar la ingestión de sustancias potencialmente nocivas. El complejo amigdalino y sus conexiones con las áreas hipotalámicas relacionadas con el control de la ingesta parecen estar involucrados en la adquisición y mantenimiento de este tipo de comportamiento importante para la supervivencia. 5. Estados psicológicos y conducta fágica → el estado depresivo producido por un déficit serotoninérgíco leve induce la ingestión de alimentos dulces, ricos en glúcidos, que, aparte de ser gratificantes, llevan a un aumento del tono serotoninérgico en el núcleo ventromedial a través de una sucesión de acontecimientos que comienza por la hiperglucemia que genera la secreción aumentada de insulina. La 5HT en el núcleo lateral produce saciedad y, posteriormente una preferencia por los alimentos proteicos, lo cual invierte el proceso. 4. MACRONUTIENTES Y CONTROL DE LA ALIMENTACIÓN Macronutrientes dadores de energía (glúcidos, lípidos y proteínas) pueden tener una acción directa en la regulación de la conducta alimentaria, o indirectamente a través de sus metabolitos, sobre los centros encefálicos. Los resultados, hasta ahora, han sido sugestivos. Los glúcidos, lípidos y proteínas son dadores de energía, pero no es ésta su única función. Constituyen los componentes fundamentales de los tejidos y los aminoácidos son el sustrato de muchas moléculas reguladoras del metabolismo que incluyen, entre otras funciones, la capacidad de influir, directa o indirectamente, en la regulación de la alimentación. Teoría glucostática • • La glucosa es un dador rápido de energía, en condiciones normales, es el único sustrato utilizado con este fin por el encéfalo y, desde luego, por los centros reguladores de la ingesta alimentaria. Por lo tanto, se supuso que las fluctuaciones de la glucemia podrían tener influencia, a corto plazo, en los deseos de comer o en la sensación de saciedad. Sin embargo, los estudios efectuados son en cierto sentido contradictorios. Teoría lipostática • Ninguno de sus componentes (ácidos grasos, glicerol, esfingol, triglicéridos o esteroles) ha podido demostrar un efecto directo sobre la conducta fágica. Indirectamente, las grasas estimulan la secreción de colecistocinina (CCK) en el duodeno, y, a través del nervio vago,
  7. 7. Apunte Teórico IV 29 pueden producir anorexia. El ayuno prolongado por unos días, que aumenta los cuerpos cetónicos, disminuye sustancialmente los deseos de comer. • La leptina, hormona secretada por el tejido adiposo que guarda relación directa con el volumen de éste y cumple con los criterios de ser proporcional a la cuantía de los triglicéridos de reserva, circula en el torrente sanguíneo, actúa en el encéfalo y tiene efectos claros sobre la ingestión alimentaria y efectos metabólicos, como aumento del gasto energético y del consumo de oxígeno. Teoría aminostática • • • Hay una relación inversa entre la aminoacidemia y la conducta alimentaria. Una dieta no bien balanceada, con una provisión inadecuada de algún aminoácido esencial para el crecimiento, disminuye el apetito, que se recupera al agregarle a la alimentación deficiente. Esto puede deberse a la falta de un elemento esencial para la síntesis de algún neurotransmisor necesario para el estímulo fágico. En el ser humano, pequeñas cantidades de aminoácidos administrados media hora antes de comer disminuyen la ingesta (ingeridos 30 min antes del almuerzo por individuos obesos redujo un 22,5% la cantidad de alimento ingerido durante esa comida). Hay indicios de que regiones encefálicas fuera del hipotálamo son sensibles a las variaciones de la concentración o composición de la aminoacidemia. Conclusiones 1. Las teorías glucostáticas, lipostáticas y aminostáticas no explican por sí solas la regulación alimentaria para obtener el aporte necesario para cubrir el gasto energético, como lo demuestra el hecho de que los animales o el hombre, son capaces de mantener el balance de energía consumiendo diferentes alimentos, con proporciones diversas de los 3 macronutrientes y con distinta densidad calórica, siempre que ingieran suficientes proteínas y cubran sus requerimientos de otros nutrientes esenciales variando las cantidades totales de la ingesta. 2. Por lo tanto, es presumible que la regulación de la alimentación tenga como prioridad el balance de energía y que el organismo pueda detectar las variaciones del flujo de energía y el estado de las reservas, además de evaluar la necesidad de cubrir las pérdidas de otros nutrientes. 3. Así, puede inferirse que el sistema regulatorio de la alimentación toma en cuenta no sólo la cantidad, sino también la calidad de lo ingerido. 5. MECANISMOS CEREBRALES QUE MODULAN LA INGESTA ALIMENTARIA • • • • El cerebro tiene a su cargo la coordinación de las acciones necesarias para modular la ingestión de alimentos, y debe ser informado del estado nutricional interno. Los núcleos ventromedial y lateral del hipotálamo → coordinadores de las diversas señales que le llegan de distintas regiones del encéfalo, sensibles a los cambios que se suceden en el medio interno, dependientes del ingreso de nutrientes. Las señales que emanan del metabolismo de los alimentos pueden ser preabsortivas o posabsortivas. Arribarían al encéfalo a través del n. vago (X par) o por vía sanguínea, e informan de las fluctuaciones en la concentración de nutrientes, metabolitos y hormonas derivadas del acto alimentario.
  8. 8. Apunte Teórico IV 30 Señales preabsortivas Podrían ser factores ambientales o producto de la ingesta y digestión de los alimentos. 1.- Temperatura ambiente. A < temperatura ambiente → > ingesta de alimento y viceversa. 2.- Preferencias o aversiones por ciertos alimentos y preparaciones. • • • • • • Experiencias anteriores del aroma, el sabor y la presentación de las comidas. Los sabores dulces, olores suaves y colores → ↑ ingesta. Los sabores amargos, olores acres y pocos colores → ↓ ingesta. 3.- Señales generadas durante la ingestión y digestión de los alimentos. Digestión alimentos → se disocian en glucosa, aminoácidos y monoglicéridos, que tienen la capacidad de enviar información al cerebro. En el aparato gastrointestinal hay receptores para la glucosa y los aminoácidos → vía n. vago. Grasas, aminoácidos y glucosa provocan la secreción de hormonas gastrointestinales, diez de las cuales actúan moderando la ingesta alimentaria, como la bombesina, la colecistocinina (CCK), la gastrina, el glucagón, la insulina, la neurotensina, el polipéptido pancreático, la secretina, la somatostatina y la sustancia P. 4.- Ejercicio físico La alimentación varía según la intensidad y duración del trabajo muscular. En el período de reposo desciende el consumo de alimentos (Figura 2). en ratas anorexia Figura 2. Relación entre la ingesta de alimentos y la intensidad y duración del ejercicio en ratas. Señales posabsortivas Después de absorbidos los nutrientes, envían información al cerebro: 1. Después de absorbidos, los nutrientes que ingresan por la vena porta al hígado proveen al encéfalo de información a través del nervio vago. 2. Las fluctuaciones de la concentración de nutrientes en el plasma sanguíneo se reflejan en las cantidades que llegan al cerebro. Estas son variables por la acción selectiva que realiza el sistema de transportadores de la barrera hematoencefálica, lo que permite monitorear el medio interno.
  9. 9. Apunte Teórico IV 31 3. Disponibilidad de sustancias que las neuronas tienen a su alcance y que están en concentración distinta de la plasmática, ya que se incorporan por diversos mecanismos. La glucosa y los aminoácidos tienen receptores específicos → la conducta fágica es regulada para mantener la homeostasis nutricional del organismo. El conocimiento de la orden cerebral para empezar a comer o cesar de hacerlo es de fundamental importancia. Actualmente se acepta que ambas acciones comienzan por señales específicas, en contra de la teoría más antigua de que el centro hipotalámico lateral tenía una actividad constante, impulsando a comer, y que la regulación alimentaria estaba a cargo del centro hipotalámico central, que inhibía ese impulso fágico. La multiplicidad de factores que estimulan el acto de comer y el dejar de hacerlo sugiere que existe una redundancia y que todos ellos intervienen en un momento dado en forma sucesiva, y que posiblemente no tienen una acción independiente, sino que son componentes de un sistema complejo, todavía no completamente dilucidado. El hipotálamo desempeña un papel coordinador. No sólo regula el balance energético sino también la selección de los macronutrientes. Como ya se señaló, la lesión del hipotálamo ventromedial provoca hiperfagia, pero si se ofrece al animal operado acceso ilimitado a fuentes separadas de glúcidos, lípidos y proteínas, la hiperfagia es predominante para los glúcidos. 6. MECANISMOS HOMEOSTÁTICOS QUE CONTROLAN EL EQUILIBRIO ENERGÉTICO Eq. Energético = + ingesta de alimento + almacenamiento de E (grasas) – gasto energético. Se pueden considerar cuatro etapas en el control del equilibrio energético: 1. mecanismos para detectar el nivel de las reservas energéticas en la grasa corporal y... 2. transferir esta información a las zonas de control situado en el hipotálamo, donde… 3. podría integrarse la información y, a su vez... 4. determinar el equilibrio energético a través del control de la ingesta alimentaria y del gasto energético. 6.1. Mecanismo para detectar el nivel de las reservas energéticas en la grasa corporal Considera la generación de un factor por el tej. adiposo (Kennedy, 1953). Se han descubierto en roedores, y hay versiones en humanos, 5 genes relacionados con la alimentación y peso corporal: gen lep (leptina)" gen mutado: gen ob (obesidad) gen db (diabetes) gen aguti yelow gen tubby gen fat • • ratones homocigotos recesivos ob/ob y db/db " comen en exceso y tienen gasto energético bajo => engordan en exceso y tienen numerosas alteraciones metabólicas. el gen lep produce una proteína, la leptina. En la Figura 3 se puede comprobar el efecto de la leptina recombinante sobre la ingesta alimentaria y el peso corporal en ratones. Los ratones oblob son ratones genéticamente obesos con una mutación en el gen que codifica la leptina. A y B. Efecto de una sola inyección i.v. sobre la ingesta alimentaria en ratones delgados y oblob. C. Efecto sobre el peso corporal en ratones oblob, de dos inyecciones intraperitoneales diarias durante dos períodos de 5 días, separadas por un intervalo de 2 días.
  10. 10. Apunte Teórico IV 32 Figura 3. Efecto de la leptina recombinante sobre la ingesta alimentaria y el peso corporal en ratones. Los ratones ob/ob son ratones genéticamente obesos con una mutación en el gen que codifica la leptina. A y B, efecto de una sola inyección i.v. sobre la ingesta alimentaria en ratones delgados y ob/ob. C, efecto sobre el peso corporal en ratones ob/ob, de dos inyecciones intraperitoneales diarias durante dos períodos de 5 días, separadas por un intervalo de 2 días. (Datos de Campfield et al., 1995). Caracterización de las Leptinas • • • • • • • • • Es un polipéptido de 167 aminoácidos. No cruza la barrera hematoencefálica directamente. En los plexos coroideos se encuentran transportadores OB-R (con cinco variantes). La variante OB-Rb parece ser un receptor específico y se halla en gran cantidad en el hipotálamo. Aplicación de leptina en ventrículos cerebrales en ratones ob/ob " reducción de la ingesta alimentaria => actúa sobre las redes nerviosas del cerebro que regulan la ingesta alimentaria y el equilibrio energético. También se ha demostrado que tiene efectos periféricos en el hígado, ya que induce descenso de la lipemia posprandial. El ARNm de la leptina se expresa sólo en células grasas. La síntesis de leptina puede detectarse en todos los depósitos del tejido adiposo. Disminuye durante el ayuno, el adelgazamiento y la exposición al frío, lo cual favorece la ingesta. La generación de leptina en el tejido graso aumenta por efecto de glucocorticoides, estrógenos y, posiblemente, insulina; también aumenta con la inyección de neuropéptido Y (NPY) o durante la alimentación. Los agonistas de los receptores β-adrenérgicos la reducen. En personas sanas, la concentración de leptina en la circulación es proporcional a las reservas de grasa y al índice de masa corporal (IMC) (Figura 4).
  11. 11. Apunte Teórico IV 33 Figura 4. Relación entre el índice de masa corporal (kg/cm2) y la concentración plasmática de leptina determinada por radioinmunoanálisis específico en 149 personas delgadas y obesas. (Adaptada de Hamann y Matthaei, 1996). Es probable que la leptina sea un marcador de la cuantía de las reservas energéticas y señale si éstas son suficientes para mantener la estructura corporal o para inducir el crecimiento. Si las mencionadas reservas son insuficientes, disminuye la leptinemia y aumenta el deseo de comer. Por lo tanto, la leptina cumpliría los criterios de señalización de la concentración de grasa; es evidente que la célula grasa no sólo es un depósito de grasas, sino que es un centro de información energética del organismo. 6.2. Transmisión de información desde los depósitos grasos al hipotálamo Una vez en el cerebro, la leptina se introduce mediante un mecanismo de transporte saturable. ¿Cómo actúa la leptina en el hipotálamo? ¿Existe un receptor específico? • • El aumento de peso en un ratón db/db no se suprime por parabiosis o mediante inyecciones de leptina, lo que sugiere que los ratortes db/db tienen una deficiencia en la respuesta a la leptina, posiblemente debido a una mutación en el receptor de leptina (OB-R o LepR). Los receptores de leptina no sólo se encuentran en el SNC, sino también en pulmón, riñón, músculo y tejido adiposo. 6.3. Integración de la información y efecto sobre el equilibrio energético Un objetivo importante de la leptina es reducir la producción de NPY. El NPY se encuentra principalmente en el núcleo paraventricular, y se sintetiza en el núcleo arcuato. La deprivación de alimento aumenta la producción hipotalámica de NPY. Su efecto consiste en estimular la ingesta alimentaria y disminuir el flujo simpático de salida, disminuyendo el gasto energético. También favorece la síntesis y el depósito de grasa mediante una acción sobre la lipoproteína lipasa en el tejido adiposo. Sin embargo, existe una redundancia en este sistema: aunque el NPY es un componente importante de la respuesta, otros mecanismos pueden compensar su ausencia. También la leptina aumenta la expresión de genes del factor liberador de corticotropina (CRF) en el hipotálamo. Se sabe que el CRF disminuye la ingesta alimentaria. Esquema simplificado de la regulación homeostática del equilibrio energético. El equilibrio energético depende de la ingesta alimentaria, las reservas de energía en grasa que se correlacionan con el índice de masa corporal (kg/m2 ) y el gasto energético. Los factores implicados en el gasto energético incluyen aumento de la actividad simpática, disminución de la termogénesis e incremento de la utilización de energía metabólica. La leptina disminuye la ingesta en forma importante, probablemente al reducir la producción de NPY y aumentar la de CRH (Figura 5).
  12. 12. Apunte Teórico IV 34 Figura 5. Esquema simplificado de la regulación homeostática del equilibrio energético. El equilibrio energético depende de la ingesta alimentaria, las reservas de energía en grasa -que se correlacionan con el índice de masa corporal (kg/m2)- y el gasto energético. Los factores implicados en el gasto energético incluyen aumento de la actividad simpática, disminución de la termogénesis e incremento de la utilización de energía metabólica (NPY= neuropéptido Y; CRF= factor liberador de corticotropina; Gc= glucocorticoide). 6.4. Sistemas de regulación del gasto energético y la ingesta alimentaria Gasto energético La energía se utiliza en el metabolismo, la actividad física y la termogénesis. Los aspectos metabólicos del gasto energético incluyen, entre otras cosas, el trabajo cardiorrespiratorio, el mantenimiento de los gradientes iónicos y la acción de una multitud de enzimas. La actividad física → incrementa gasto metabólico y aumenta el gasto de energía de los músculos esqueléticos. El SNA simpático desempeña una función significativa en la regulación del gasto energético: a) efectos sobre la función cardiovascular y del músculo esquelético durante la actividad física, b) termogénesis. Las células grasas blancas y pardas → papel importante en la termogénesis. Las células de la grasa parda contienen abundantes mitocondrias y son notables generadores de calor: producen más calor y menos ATP que las células de la grasa blanca. La base para esto, tal y como se demostró en ratones, es la presencia de una proteína mitocondrial especial, UCP1, que desactiva la fosforilación oxidativa, es decir, desacopla la combustión de la síntesis de ATP (Fig. 6). Otra proteína desactivadora, UCP2, existe tanto en la grasa blanca como en la parda, y si los ratones se alimentan con una dieta rica en grasas se produce una regulación positiva de esta proteína. Se conocen los genes que las codifican, y, las células grasas humanas poseen un gen similar al gen del ratón para UP2.
  13. 13. Apunte Teórico IV 35 Figura 6. Termogénesis adaptativa o facultativa. En ambientes fríos, la liberación de noradrenalina produce en la grasa, especialmente la parda, lipólisis. La presencia de ácidos grasos induce a través de la acción de proteínas UCP el desacople de la cadena respiratoria de la fosforilación oxidativa mitocondrial. De tal forma, la energía química en vez de almacenarse en el ATP es transformada en calor. Las células de la grasa parda, más abundante en lactantes y en niños que en los adultos, tienen una inervación simpática extensa. La NA, al actuar sobre los receptores β-noradrenérgicos en la grasa parda, aumenta la lipólisis y la oxidación de los ácidos grasos, incrementando así la producción de calor. La expresión de los receptores β-noradrenérgicos se encuentra disminuida en ratones genéticamente obesos. Ingesta alimentaria La ingesta alimentaria se modifica por muchos factores (hormonas, mediadores paracrinos, neuropéptidos, etc.), pero hay dos que son especialmente relevantes: la colecistocinina y la insulina. La colecistocinina (CCK) es un péptido secretado por el duodeno ante la presencia de comida; actúa sobre los receptores de CCK A en el tracto GI para disminuir la ingesta alimentaria. La CCK circulante no cruza la barrera hematoencefálica, pero el péptido se sintetiza en el cerebro y actúa sobre los receptores de CCK B y funciona como factor de saciedad. La insulina es secretada por las células β pancreáticas, y su concentración en la sangre es proporcional a la masa grasa del organismo. Estimula la liberación de leptina por parte de las células grasas, y también llega al SNC, donde puede disminuir la ingesta alimentaria afectando los efectos de CCK y NPY. Sin embargo, el efecto principal de la insulina sobre la ingesta alimentaria es aumentarla, probablemente de forma indirecta, porque actúa sobre la glucosa sanguínea. 7. EL MODELO DE EQUILIBRIO NUTRIMENTAL (MEN) El MEN es un sistema regulado o controlado que consta de cuatro componentes básicos (Fig. 7): un controlador localizado en el encéfalo; un sistema controlado compuesto de ingestión, digestión, absorción, almacenamiento y metabolismo de los nutrimentos en los alimentos; señales de retroalimentación que informan al encéfalo (controlador) acerca del estado del sistema controlado, y
  14. 14. Apunte Teórico IV 36 mecanismos eferentes de control que modulan la ingestión de alimentos y el gasto de energía. Este modelo se puede ampliar para incluir elementos clave en el inicio y término de una comida. Controlador = Encéfalo Sistema Controlado Grasa Señales aferentes Señales eferentes Figura 7. En el diagrama se muestra un sistema controlado por retroalimentación. El controlador de la ingestión de alimento se localiza en el encéfalo, el cual recibe las señales aferentes provenientes de la periferia y las integra en controles eferentes modulares de la ingestión de alimento y del sistema controlado de almacenamiento de nutrimentos y de la oxidación. De tal forma, según este modelo, la obesidad puede conceptualizarse con mayor facilidad como problema de un control defectuoso de los sistemas de retroalimentación, por nutrimentos normales. 7.1. Sistema Controlado Las cantidades de los macronutrientes en el cuerpo humano pueden expresarse en términos de equivalentes de energía. En la Tabla II se muestran las cantidades de grasas, proteínas y carbohidratos en el cuerpo humano (composición química) y su contribución energética, tanto en varones y mujeres, considerando individuos delgados y obesos. Tabla II. Composición corporal y energética sobre los géneros delgado y obeso. A la izquierda se representa la composición química de personas delgadas y obesas expresadas como proporción del peso corporal de un varón de 70 kg y de 100 kg y para una mujer de 65 kg y de 95 kg respectivamente, es decir, 30 kg adicionales para la persona obesa de cada género. A la derecha se muestra la contribución correspondiente de la energía a partir de esta composición química. Composición química (en kg) Contribución energética Varón Mujer Varón Mujer delgado obeso delgada obesa delgado obeso delgada obesa Grasa 10 31 10 35 150.000 kcal (86%) 260.000 kcal (87%) 170.000 kcal (92%) 345.000 kcal (94%) Proteínas 12 12 10 11 Agua 42 48 40 42 Otros 6 9 5 7 25.000 kcal (14%) 40.000 kcal (13%) 15.000 kcal (8%) 20.000 kcal (6%) Total 70 100 65 95 100 100 100 100 Existen dos vías principales para la asimilación de los nutrientes desde la luz del intestino al interior del cuerpo (sistema controlado): 1. absorción de nutrimentos (aminoácidos, monosacáridos, nucleótidos, ácidos grasos libres) a través de la mucosa a través de transporte facilitado hacia la vena porta y luego al hígado. 2. absorción a través de los vasos quilíferos del linfático, los cuales transportan los triacilgliceroles que los entericitos han empaquetado en quilomicrones. Luego terminan en la circulación venosa.
  15. 15. Apunte Teórico IV 37 Los nutrimentos que ingresan al sistema controlado se pueden almacenar, convertirse en calor mediante el metabolismo o utilizarse para realizar trabajo. Pequeñas cantidades de energía se excretan por la orina (urea). El tejido graso, además de almacenar grasas (energía) y liberar ácidos grasos, también funciona como un órgano secretorio: a) sintetiza y libera lipoproteína lipasa y adiposina (factor D del complemento); b) convierte esteroides en estrógenos (por aromatización); c) sintetiza angiotensina y factor de necrosis tumoral α (TNFα)2 , y d) libera leptina. Para que el peso y la grasa corporales permanezcan estables, el organismo debe oxidar los alimentos que se ingieren. Como se mencionó en el Apunte Teórico Nro III, el cociente respiratorio (CR) se utiliza para estimar las grasas y los carbohidratos que se metabolizan. El índice que corresponde a las grasas con los carbohidratos en la dieta se denomina coeficiente de alimentos (CA). Para estabilizar las reservas de grasa, el CA debe ser igual al CR. Cuando CA disminuye (cuando se consumen más gradas que glúcidos) existen dos mecanismos por los cuales el organismo puede responder: a) aumenta la oxidación de las grasas por sobre los glúcidos, y b) aumentan los depósitos de grasas. Por otro lado, es importante considerar la utilización de energía al evaluar el equilibrio nutrimental y energético. Como se mencionó en el Apunte Teórico Nro IV, este consumo energético tiene 4 componentes: tasa metabólica basal, actividad física, acción térmica de los alimentos y termogénesis adaptativa. El enfoque homeostático en el MEN se utiliza como base para considerar la importancia de los nutrimentos individuales en este sistema de control. La dieta consiste normalmente de casi 50 % de carbohidratos, 35 % grasa y 15 % proteínas. En relación con los depósitos del cuerpo, la cantidad de carbohidratos que se ingiere cada día es muy grande y casi equivalente a la que está almacenada como glucógeno, mientras que los depósitos de grasa y proteínas se encuentran en exceso de la ingestión diaria de estos macronutrimentos. Los estudios experimentales sugieren que el control del contenido de grasa corporal es más estable con dietas altas en carbohidratos que con dietas altas en grasa. Más aún, conservar el equilibrio de energía requiere que la ingestión diaria promedio de carbohidratos y grasa sea la misma que la mezcla de carbohidrato y grasa que se utilizan como energía para el organismo. El ejercicio físico regular incrementa la oxidación de la grasa y así puede tener una acción para mantener menores depósitos de grasa en el cuerpo. Aunque la grasa corporal suele aumentar cuando la mayor parte de los animales, y quizá los humanos, ingieren una dieta alta en grasa, éste no es siempre el caso. Por tanto deberá haber mecanismos por los cuales se pueda incrementar el índice de oxidación de grasa en presencia de una dieta abundante en grasa. 7.2 Señales Aferentes La información acerca de la ingestión de nutrimentos y sus depósitos corporales (estado nutrimental) se envía al cerebro por medio de señales aferentes. Estas señales, para empezar y dejar de comer, pueden ser los mismos nutrimentos, hormonas liberadas por interacciones de éstos con el intestino o los efectos del alimento y sus nutrimentos en los mensajes neurales al encéfalo. Las señales eferentes pueden transmitirse en el SN somatosensorial, SNA o mediante señales que viajan por la sangre (Fig. 8). Entre las señales metabólicas estimulantes del hambre se puede encontrar la caída de glucosa. En más de 60% de los episodios de comida en los roedores y humanos hay una caída gradual de 7 a 10 % en la concentración de glucosa, a la cual sigue una conducta fágica. También, dos péptidos 2 La disminución de la respuesta a la insulina (resistencia a la insulina) en los pacientes obesos está relacionada con la secreción del TNFα por la célula grasa.
  16. 16. Apunte Teórico IV 38 pueden aumentar la ingestión de alimento: MSH (hormona estimulante de los melanocitos) desacetilada y la β-casomorfina. Por otro lado, hay señales gastrointestinales productoras de hambre y saciedad, como ser cambios en la motilidad gastrointestinal (especialmente estómago) como indicadora de hambre. Con respecto a la saciedad, como ya se ha mencionado en este Apunte, puede producirse por varios mecanismos (juntos o por separado): la distensión gastrointestinal, la liberación de hormonas gastrointestinales y los efectos de los nutrimentos absorbidos. El SNA simpático también puede estar implicado en la generación de las señales de saciedad, tanto en forma directa, como parte ce un estímulo termógeno para disminuir la ingestión de alimento. Entre las hormonas, las inyecciones de insulina pueden aumentar o disminuir la ingestión de alimento, según la dosis y la vía de administración. Los esteroides suprarrenales también desempeñan un papel en la regulación de los depósitos de grasa corporales. Los esteroides gonadales también modulan la grasa corporal: la testosterona disminuye la grasa corporal total, los estrógenos la aumentan. Como se mencionó anteriormente en el Modelo de Equilibrio Energético, la leptina juega un papel importante en la señalización de las reservas energéticas del cuerpo. Los nutrimentos asimilados durante la digestión y absorción también pueden actuar sobre el encéfalo e hígado. Por caso la glucosa es uno de los más importantes, sin dejar de mencionar a los ácidos grasos y su metabolitos, para modular la ingesta de alimentos. Figura 8. Esquema de las señales aferentes controladoras de la ingestión de alimento. d-MSH: hormona estimulante de los melanocitos desacetilada; CCK: colecistokinina; VDPPR: enterostatina; GRP: péptido liberador de gastrina; SNS: sistema nervioso simpático; NTS: núcleo del tracto solitario; NA: noradrenalina; TAP: tejido adiposo pardo; NAR: núcleo arqueado; RG: receptor de glucocorticoides; R-Lep: receptor de leptina (ausente o defectuoso en el ratón ob). Señales Aferentes Encéfalo 7.3 Controlador De este flujo de información aferente, el encéfalo debe discriminar las señales relevantes y hacer decisiones acerca de la ingestión de comida. Estos procesos se integran primariamente en el hipotálamo (ver antes). Varios neurotransmisores están comprometidos en esta señalización
  17. 17. Apunte Teórico IV 39 intraneural, incluso el GABA, la noradrenalina, la serotonina y varios péptidos. Los diversos péptidos utilizados en este proceso pueden actuar pare modular tipos específicos de ingestión de alimento. Así, el neuropéptido Y estimula la ingestión de carbohidratos y la enterostatina disminuye la ingestión de grasas. 7.4 Controles Eferentes Una vez que el encéfalo ha tomado una decisión, se ponen en función los procesos eferentes (Fig. 9). El animal o humano puede buscar e ingerir la comida o dejar de comer. Cuando se ingiere comida, el SNA y el sistema endocrino están comprometidos en la repartición de este alimento en los depósitos corporales. Los valores altos de actividad simpática se relacionan con cifras bajas de grasa corporal. Se propone que la insulina proporciona información al encéfalo acerca de la cantidad de los depósitos periféricos de grasa. La ausencia de glucocorticoides suprarrenales también se vincula con valores bajos de grasa corporal. Por otro lado, las concentraciones de insulina elevadas se relacionan con valores altos de grasa corporal. Figura 9. Un modelo de la ingestión de alimento y de la saciedad siguiendo al Modelo de Equilibrio Nutrimental. La búsqueda de alimento, fisiológicamente, puede iniciarse por las contracciones gástricas o la caída de la glucosa. Después de la ingestión del alimento, tres mecanismos que son la estimulación nutrimental de la liberación de hormonas, la distensión gástrica y la activación del sistema nervioso simpático (SNS), sirven para señalizar la saciedad. En el período de posabsorción, la declinación en la actividad del sistema nervioso simpático puede disminuir el umbral para el incremento de la actividad del vago, lo cual, a su vez, estimula las contracciones gástricas y el aumento de la insulina que da lugar a la caída de la glucosa. 7.5 Resumen del Sistema de Control de la Alimentación En la Fig. 10 se muestra un modelo único que integra los conceptos anteriores. Las conexiones de las señales neurales se muestran como líneas punteadas y el flujo de nutrimentos como líneas continuas paralelas. Por otro lado, las señales aferentes se representan a la izquierda y se originan en el sistema sensorial, el intestino o el hígado. El controlador se divide en los sistemas receptores, los transconductores intermedios y los sistemas eferentes. A su vez, éstos controlan la búsqueda e
  18. 18. Apunte Teórico IV 40 ingestión de alimento y modulan el metabolismo. El sistema metabólico o controlado se esquematiza por el sistema hipófisis-suprarrenales, el tejido adiposo pardo (TAP), el páncreas (células B y A), el músculo, el intestino y el hígado. A partir de este modelo homeostático, es posible comprender los mecanismos comprometidos en el desarrollo de la obesidad y considerar los enfoques a su tratamiento (ver luego). Figura 10. Diagrama detallado del sistema controlado para la ingestión del alimento, según el Modelo del Equilibro Nutrimental. Se generan señales estimulantes (+) e inhibidoras (-) que llegan al encéfalo a través del sistema sensorial mediante los nutrimentos y las hormonas circulantes y por el vago y el sistema nervioso simpático aferente. Toda esta información se integra en el controlador, en donde destacan por su importancia la serotonina (5- HT), el sistema noradrenérgico β y el sistema noradrenérgico α. Varios péptidos también modulan la alimentación. Las señales de transconducción controlan la actividad motora para la selección de los alimentos así como los sistemas nerviosos simpático y parasimpático (vago). A su vez, estas señales eferentes modulan el control de la ingestión de alimento y el metabolismo en el sistema controlado. 5-HT: seotonina; CCK: colecistokinina; CRF: factor liberador de coricotropina; IA: ingestión de alimento; SNS: sistema nervioso simpático; NTS: núcleo del tracto solitario; NA: noradrenalina; NPY: neuropéptido Y; TAB: tejido adiposo blanco; TAP: tejido adiposo pardo; NAR: núcleo arqueado; NDV: núcleo dorsomotor del vago; Pánc: páncreas; RG: receptor de glucocorticoides. 8. OBESIDAD La supervivencia de una especie animal requiere un suministro continuo de energía para el funcionamiento fisiológico, incluso aunque la comida se proporcione de forma intermitente. Este requisito se ha cumplido a lo largo de la evolución gracias a un mecanismo para almacenar energía en forma de combustible, principalmente los triglicéridos (grasa), a partir de los cuales puede movilizarse con rapidez. Este mecanismo, controlado por los denominados genes ahorradores, seguramente fue un recurso obvio para nuestros antepasados cazadores y recolectores. Sin embargo, en las sociedades
  19. 19. Apunte Teórico IV 41 modernas que combinan estilos de vida sedentarios con un amplio suministro de alimentos hipercalóricos, es la causa de un problema médico cada vez mayor: la obesidad. Al encarar el tema de la obesidad, se pueden considerar los siguientes antecedentes: 1. Durante mucho tiempo se ha creído que el organismo poseía un sistema homeostático para controlar la grasa corporal, y que el SNC estaba involucrado. 2. A comienzos del siglo XX se observó que los pacientes con lesión hipotalámica solían engordar. En los años cuarenta se demostró que las lesiones discretas en el hipotálamo de roedores producían obesidad. 3. Se observó que lesiones del hipotálamo medial debidas, por ej., tumores hipofisarios, determina un cambio comportamenlal severo, con marcado incremento de la ingesta calórica durante cierto período de tiempo, hasta alcanzar un nuevo peso corporal que se mantiene relativamente estable. Este fenómeno parece indicar que la falla inducida por la lesión consiste en una altera- ción del punto de ajuste, que se ubica en un valor de peso corporal superior al normal, lo que determina un aumento de la ingesta y una reducción del consumo metabólico. 4. En 1953, Kennedy propuso, a raíz de unos experimentos en ratas, que existía un mecanismo homeostático, y que afectaba una hormona del tejido adiposo que actúa sobre el hipotálamo. Hervey (1958) proporcionó pruebas adicionales que demostraron que la ablación del núcleo ventromedial del hipotálamo en un miembro de un par parabiótico (es la unión de la circulación sanguínea de dos animales) llevaba a la muerte por inanición del animal no lesionado. El autor sugirió que en el animal lesionado (en el que el sistema de retroalimentación normal con el hipotálamo estaba alterado), el tejido graso liberaba cantidades excesivas de un “factor de saciedad" que inducía al parabionte a comer menos. Los detalles de este sistema homeostático se han conocido recientemente, y han permitido una mayor comprensión del problema de la obesidad. 5. Muchos estudios psicológicos revelan diferencias de la conducta potencialmente significativas entre el sujeto obeso y el sujeto delgado en cuanto respecta a la percepción del apetito y a la respuesta concomitante. 6. Se ha observado que hay una incidencia significativamente menor de la obesidad en mujeres de grupos socioeconómico alto con respecto a las que proceden de grupos más bajos en este aspecto. 7. Algunos tipos de obesidad humanos y en animales dependen de la composición de la dieta, pero otros no. En un extremo están los tipos de obesidad debida simplemente a la hiperfagia o exceso en la ingesta de alimentos. Por otro lado, la obesidad debida a lesión hipotalámica o enfermedad de las glándulas endocrinas se desarrolla independientemente de la composición de la dieta. En el otro extremo están los tipos de obesidad que se deben sobre todo a la composición de la dieta (abundantes en calorías). 8. Recientemente se han descrito algunos casos genéticos de obesidad humana caracterizados por mutaciones del gen ob: los pacientes no poseen niveles detectables de leptina en sangre (ver antes). Toda discusión e investigación acerca de la obesidad debe tener presente la heterogeneidad de las personas obesas, que permite explicar algunas de las divergencias observadas en los resultados de los distintos estudios. En conclusión, si bien en muchos casos la obesidad se debe a factores socioculturales, en ocasiones existen factores biológicos relacionados. Hay un fuerte componente genético para la obesidad en seres humanos, pero también contribuyen los factores ambientales. 8.1. Definición La obesidad se ha definido de diversas maneras: como “un exceso de grasa” en el cuerpo o “un peso corporal un 20 % superior al peso ideal”. Sin embargo, estas frases generan el problema de definir
  20. 20. Apunte Teórico IV 42 lo que significa “exceso” o “peso ideal”. Clásicamente se consideró a la obesidad como un aumento de la cantidad de tejido adiposo, que en circunstancias normales constituye entre el 12 y el 24 % del peso corporal: se dice que existe obesidad en el varón cuando más del 20 % de su peso corporal se debe a grasa; en la mujer debe ser más del 25 %. Los valores normales de grasa son de 12 a 18 % en los varones y de 18 a 24 % en las mujeres. Sin embargo, un deportista puede tener sobrepeso (peso superior a la norma tabulada para su estatura) y no ser obeso, porque gran parte del peso excedente, representa músculo, no grasa... Sin embargo, en general los aumentos del peso reflejan aumentos del tejido adiposo, es decir, de la grasa corporal. Actualmente se utilizan mucho las tablas para la estatura y el peso normales, pero un valor que se correlaciona mejor con la grasa corporal es el indice de Quetelet, “índice de masa corporal”, o IMC. Este IMC es el peso corporal (en kg) dividido por el cuadrado de la estatura (en metros). El valor normal para este índice es de 20 a 25 kg/m2 ; aquellas personas con un IMC de 25-30 se consideran con “sobrepeso”, y se dice que las que tienen un IMC > 30 están obesas (Ud, en qué valor de IMC se ubica?). La masa corporal magra aumenta hasta llegar a estabilizarse en la tercera década de la vida y luego, en el varón, disminuye a una velocidad que se acelera cuando avanza la edad. En las mujeres, la declinación es pequeña hasta llegar a los 55 años, y de ahí en adelante es rápida. En consecuencia, si la ingestión de alimentos no disminuye con el avance de la edad, se producirá obesidad. Además, la tasa metabólica basal disminuye con la edad. El grado de IMC es, obviamente, una parte íntegra de la ecuación de equilibrio energético. Por lo tanto, una definición funcional de obesidad sería que es una alteración multifactorial del equilibrio energético en la que la ingesta crónica de calorías es mayor que el gasto de energía, lo que produce un IMC excesivamente superior. 8.2. La obesidad como problema de Salud La obesidad es un problema de salud cada vez mayor y más costoso en muchas de las naciones más ricas del mundo. En Estados Unidos, aproximadamente el 33% de los adultos se consideran obesos y la incidencia en otros países desarrollados está aumentando. En Europa, el 15-20 % de la población de mediana edad es obesa. Así, la obesidad representa un problema médico importante en la mayoría de los países desarrollados. Es más probable que los obesos como grupo desarrollen cierto número de enfermedades (p. ej., hipertensión, cálculos biliares y diabetes-mellitus). Además, los individuos obesos presentan un aumento en las tasas de mortalidad. Si bien aún no se ha establecido cabalmente hasta qué punto los grados leves de obesidad representan una amenaza para la salud, no hay dudas en cuanto a las implicancias potencialmente letales de una obesidad moderadamente severa. Con un IMC superior a 30 existe un riesgo 3-4 veces mayor de desarrollar diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID), hipertensión, hipertrigliceridemia y cardiopatia isquémica. Las personas obesas tienen un mayor riesgo de cáncer de colon, mama, próstata, vesicula biliar, ovario y útero: otros numerosos trastornos se asocian con un exceso de peso corporal, incluyendo osteoartritis, enfermedad vesicular, hiperuricemia e hipogonadismo masculino. La obesidad mórbida (IMC superior a 40) se asocia con un aumento de 12 veces en la mortalidad en el grupo de edad de 25 a 35 años, en comparación con los de ese mismo grupo de edad con un IMC de 20 a 25. La distribución del tejido adiposo también es importante: una distribución central de la grasa -grasa visceral- se asocia a una mayor morbimortalidad que una distribución periférica. Una medida clínica simple de la grasa visceral es el perímetro de la cintura dividido por el perímetro de la cadera -el cociente cintura:cadera o TCC-. El TCC no debe ser superior a 1,0 en varones y 0,85 en mujeres.
  21. 21. Apunte Teórico IV 43 8.3. Factores genéticos predisponentes a la obesidad La susceptibilidad genética desempeña una función importante en el mantenimiento del equilibrio nutrimental y en el desarrollo de la obesidad. Los estudios en familias nucleares, niños adoptados y gemelos sugieren que los genes de susceptibilidad representan aproximadamente un tercio del riesgo de llegar a ser obeso. La transmisión familiar no genética en ambientes compartidos representa hasta un tercio de la variación y el resto se atribuye a factores ambientales no transmisibles (Fig. 11). 30% 10% 60% Genético De transmisión cultural No transmisible Figura 11. Importancia relativa de los factores transmisibles genéticos y no genéticos y de los factores no transmisibles en el desarrollo de la obesidad. Los estudios en gemelos, así como en adoptados y sus familias, indican que entre un 40 y un 80% de la variación del IMC puede atribuirse a factores genéticos. Se ha calculado que dicha herencia puede llegar a ser del 30 al 40% para los factores relevantes del equilibrio energético, como la distribución corporal de grasa, la tasa metabólica basal, el gasto energético tras un exceso alimentario, la actividad de la lipoproteína lipasa y las tasas basales de lipólisis. Al parecer, las poblaciones actuales tienen una predisposición genética más manifiesta en unos individuos que en otros, para aumentar los depósitos de grasa, como resultado de "genes ahorradores" desarrollados por nuestros antepasados durante la evolución para codificar proteínas que favorecen el depósito de grasa durante los períodos de abundancia, para mantenerlo durante los períodos de escasez. Existen algunas enfermedades raras en las que la obesidad es consecuencia de un solo trastorno genético, pero en la mayoría de los casos se cree que un número limitado de genes interacciona con otros factores para producir obesidad. Se han estudiado los genes implicados en el equilibrio energético, que son especialmente los genes de leptina y del receptor de leptina. Pero en los animales se conocen al menos seis genes únicos que producen obesidad. Se han clonado los productos génicos de todos estos modelos, lo que abre una nueva línea de investigación sobre las causas de la obesidad. Dado que la información sobre leptina en roedores ha proliferado, se creyó que la causa de la obesidad en la especie humana serían mutaciones en estos genes; sin embargo, la mayoría de las personas obesas estudiadas no presentaban ninguna alteración en los genes de leptina ni del receptor de leptina. El primer gen en clonarse fue el gen agouti del ratón obeso amarillo dominante. El producto de la trascripción, una proteína de 133 aminoácidos, se sobreexpresa en muchos tejidos y, en el ratón transgénico, el gen agouti produce el síndrome de la obesidad mediante la modulación de las interacciones de la hormona estimulante de los melanocitos (MSH) con su receptor para originar la típica cubierta amarilla y el incremento en la ingestión de alimento. El segundo gen es el gen lep3 . La 3 El gen mutado del gen lep de la leptina es el gen ob (obesidad).
  22. 22. Apunte Teórico IV 44 proteína producto del gen lep, la leptina, se produce en las células adiposas a partir de las cuales se secreta para actuar en muchos tejidos. En el ratón obeso ob/ob, pero no en el ratón diabético carente del receptor de la leptina, esta proteína reduce la ingestión de alimentos, incrementa la actividad del SNA simpático y elimina la esterilidad. La leptina también disminuye al péptido cerebral neuropéptido Y (NPY), y es posible que ejerza algunos de sus efectos a través de este neurotransmisor (ver Fig. 5). En los animales y en los humanos, las concentraciones circulantes de la leptina se relacionan directamente con el grado de grasa corporal. Se encuentran en desarrollo las experiencias clínicas para el tratamiento de la obesidad con leptina. El tercer gen, que proviene del ratón FAT, induce un defecto en la carboxipeptidasa. Los defectos en el receptor de la leptina representan los mutantes db/db y fa/fa. Existe una variedad de loci cromosómicos diferentes de estos genes únicos que expresan información genética implicada en el desarrollo de la obesidad en animales y en humanos. El progreso en el conocimiento de estos sitios proporcionará comprensión invaluable sobre los defectos que producen la obesidad humana. Además de los genes únicos vinculados con la obesidad, se observa que diversos genes humanos contribuyen al desarrollo de la obesidad. Se ha descrito una relación entre obesidad humana y los genes de otros factores relevantes para el equilibrio energético. Algunos de ellos se especifican a continuación: • Los β3 receptores adrenérgicos cuya disminución de su función podría asociarse con un trastorno de la lipólisis en la grasa blanca o de la termogénesis en la grasa parda. Se ha observado que una mutación en el gen del β3-receptor adrenérgico puede relacionarse con obesidad abdominal, resistencia a la insulina e inicio precoz de DMNID en algunos pacientes, y con una mayor predisposición para ganar peso en otro grupo de pacientes con obesidad mórbida. • El receptor de glucocorticoides podría relacionarse con la obesidad a través del efecto permisivo de los glucocorticoides sobre varios aspectos del metabolismo graso y del equilibrio energético. A pesar de estos nuevos conocimientos sobre la genética, el incremento de 30% en la prevalencia de la obesidad en EUA durante las últimas décadas puede reflejar sobre todo factores ambientales. La obesidad se desarrolla cuando el paciente susceptible interactúa con los factores ambientales adversos. 8.5. La obesidad como alteración del control homeostático del equilibrio energético Tal y como se especificó anteriormente, el equilibrio energético depende de la ingesta alimentaria, de la acumulación de grasa y del gasto energético; la energía se gasta en el metabolismo, la actividad física y la termogénesis. En la mayoría de las personas adultas, la grasa y el peso corporales permanecen más o menos constantes durante muchos años, incluso décadas, ante las variaciones tan grandes de la ingesta alimentaria y del gasto energético (que suman alrededor de un millón de calorías por año). Como se ha destacado, el peso corporal y el IMC estables de un individuo son el resultado de la integración de múltiples factores que interaccionan; sus alteraciones -tanto el aumento como la disminución- se superan mediante mecanismos homeostáticos. Entonces, ¿cómo se produce la obesidad? ¿Cómo es que algunas personas pueden comer tanto como quieran sin aumentar de peso mientras que otras, con una ingesta alimentaria similar, engordan? ¿Por qué es tan difícil para los obesos perder peso y mantener el peso más bajo? Dado que son muchos los factores que influyen en el equilibrio energético y que interaccionan a muchos niveles, es difícil determinar la físiopatología de la obesidad. El principal determinante es, evidentemente, una alteración de los mecanismos homeostáticos que controlan el equilibrio energético, aunque la dotación genética es subyacente a esta alteración. También contribuyen otros factores como la alimentación o la falta de actividad física y existen, por supuesto, aspectos sociales, culturales y
  23. 23. Apunte Teórico IV 45 psicológicos. A continuación se tratará en detalle el desequilibrio entre los mecanismos homeostáticos y la dotación genética; posteriormente se mencionará brevemente el papel de la alimentación y de la actividad física. Aunque está claro que una alteración de los mecanismos homeostáticos que controlan el equilibrio energético produce obesidad, está menos claro cómo se altera este equilibrio, ya que los mecanismos son sumamente complejos y afectan a la mayoría de los sistemas corporales. Mientras se desarrollaba la historia de la leptina, se creía que las alteraciones en su cinética podrían proporcionar una explicación simple de cómo se altera el equilibrio energético en los pacientes obesos, y que el aumento de las concentraciones de leptina en estos enfermos podría ser útil desde el punto de vista terapéutico. Pero la mayoría de la información sobre leptina se ha obtenido a partir de experimentos con roedores. ¿Qué sucede en la especie humana? La leptina plasmática es más elevada en obesos, en comparación con los no obesos, y no menor, como podría esperarse (Figs. 3 y 4); la concentración aumenta al incrementarse la grasa corporal. De hecho, las concentraciones de leptina son proporcionales a la masa grasa corporal tanto en las personas delgadas como en las obesas. Por lo tanto, la obesidad no se debe a una deficiente concentración circulante de leptina. Los factores y situaciones que influyen en la concentración de leptina en suero se enumeran en la Tabla III. Tabla III. Factores y situaciones a las concentraciones plasmáticas de leptina en la especie humana. Factores Efectos sobre la concentración de leptina Delgadez u obesidad Concentración de leptina proporcional a la masa grasa en ambos. Tasa de producción de leptina por unidad de masa adiposa y tasa de aclaramiento de leptina de la circulación similar en ambos Pérdida de peso con dieta hipocalórica con recuperación subsiguiente de peso Disminuciones con pérdida de peso, posteriormente aumento al recuperar peso Pérdida de peso con dieta hipocalórica; la pérdida se mantiene posteriormente Reducción sostenida Pérdida de peso con dieta hipocalórica mantenida con dieta y programa de ejercicio Reducción sostenida Restricción calórica aguda (a corto plazo) Ningún cambio Ayuno durante 24 h seguido por ingesta alimentaria Disminuye durante el ayuno; recuperación tras la alimentación Variación en el contenido graso de dietas isocalóricas Ningún cambio Reducción de hiperglucemia inducida por insulina en pacientes con DMNID (Diabetes no insulinodependiente) Aumento en comparación con pacientes DMNID sin insulina Variación circadiana Estable durante el día, aumenta por la noche Los datos actuales sugieren que las alteraciones en la concentración plasmática de leptina per se no son la causa de la obesidad (Fig. 5). Sin embargo, la leptina o sus congéneres podrían ser útiles para el tratamiento, ya que inclinan el equilibrio energético hacia un gasto basal aumentado. Algunos grupos son optimistas con respecto a que esto puede ser realmente así, y se están llevando a cabo algunos ensayos clínicos. La resistencia a la leptina podría ser un factor en el desarrollo de obesidad. Dicha resistencia podría incluir un defecto del transportador de leptina en la circulación o de su transporte hacia el SNC; de hecho, algunos resultados preliminares indican que en las personas obesas se transfiere menos leptina desde el plasma al LCR que en las delgadas. Otros posibles trastornos del sistema leptina
  24. 24. Apunte Teórico IV 46 incluyen defectos en el receptor de leptina (como ocurre en ratones db/db) o en los sistemas de transducción (p. ej., sobreexpresión de NPY o disminución de la expresión de CRF). (Los datos sobre el gen del receptor de leptina se describen más adelante.) En la obesidad podría estar implicada la disfunción de otros mediadores diferentes de la leptina. El factor de necrosis tumoral α, otra citocina que transmite información desde la grasa al cerebro, se encuentra aumentado en el tejido adiposo de las personas obesas insulinorresistentes. Se ha sugerido que, una de las proteínas que desactivan la fosforilación oxidativa en las células grasas, la UP2, es disfuncional en pacientes obesos. Posteriormente se sugirió que la alteración de la función de los factores α, β y γ de transcripción PPAR (receptores activados por la proliferación de peroxisomas) podría tener un papel en la obesidad. Estos factores de transcripción regulan la expresión de genes de enzimas asociadas con la homeostasis de lípidos y glucosa, y también favorecen la génesis del tejido adiposo. PPAR-γ se expresa preferentemente en células grasas y tiene un efecto sinérgico con otro factor de transcripción, C/EBPα., para convertir células precursoras en células grasas (v. Spiegelman & Flier, 1996). El gen de UCP (v. anteriormente) en las células del tejido adiposo blanco posee lugares reguladores para PPARα y C/EBPα. Una nueva clase de fármacos, las tiazoladinedionas, se unen y activan a PPAR-γ4 . La disminución de la función de los β3 -receptores noradrenérgicos en el tejido adiposo pardo (ver anteriormente) también podría estar implicada en el desarrollo de obesidad. Además, la fisiopatología de la obesidad podría incluir trastornos en cualquiera de la multitud de otros factores implicados en el equilibrio energético. Sin embargo, es necesario proseguir las investigaciones para resolver estos problemas. Alimentación y obesidad Se ha destacado que "Uno no necesita ser un científico famoso para darse cuenta de que el aumento de la ingesta alimentaria se asocia con la obesidad.". Una persona obesa típica habitualmente habrá aumentado 20 kg en 10 años. Esto significa que inicialmente se ha producido una entrada diaria de 30 o 40 kcal más de las que se gastan, que ha ido aumentando gradualmente para mantener el peso corporal creciente. El tipo de alimentación ingerida puede desempeñar un papel en la alteración del equilibrio energético. La grasa proporciona más calorías por gramo, y puede ser que los mecanismos que regulan el apetito reaccionen rápidamente con los hidratos de carbono y proteínas, pero lentamente con la grasa, con demasiada lentitud para detener una ingesta excesiva de comida grasa antes de que actúen los sistemas de saciedad. Las personas obesas hacen dieta para perder peso. Sin embargo, cuando se reduce la ingesta calórica, se cambia hacia un equilibrio energético negativo y se pierde peso, el metabolismo basal disminuye y se produce una reducción concomitante en el gasto de energía. Podría decirse que esto es debido a que los mecanismos homeostáticos intentan recuperar el peso corporal "prefijado". Así, una persona que previamente estaba obesa y que ahora tiene un peso normal, generalmente necesita menos calorías para mantener ese peso que una persona que nunca ha estado obesa. La disminución del gasto energético parece deberse principalmente a una alteración en la eficiencia de la conversión de energía química en trabajo mecánico en los músculos esqueléticos. Esta adaptación a la reducción calórica contribuye a la dificultad para mantener la pérdida de peso mediante la dieta. 4 Uno de éstos, la troglitazona, se autorizó en el Reino Unido para el tratamiento de la DMNID, aunque posteriormente se retiró del mercado porque su uso se asociaba a hepatotoxicidad.
  25. 25. Apunte Teórico IV 47 Ejercicio físico y obesidad Solía decirse que el único ejercicio eficaz para combatir la obesidad era "alejar la silla de la mesa". Actualmente se considera que la actividad física -es decir, un gasto energético aumentado- tiene un papel más positivo para reducir la reserva de grasa y ajustar el equilibrio energético en la persona obesa, especialmente si se asocia con modificación de la dieta. Un estudio de observación de una población natural proporciona un ejemplo. Hace muchos años, una tribu de indios Pima se escindió en dos grupos. Un grupo se estableció en México y continuó viviendo simplemente en cuanto a subsistencia, comiendo frugalmente y pasando la mayor parte de la semana realizando trabajo físico duro. Este grupo estaba generalmente delgado y tenía una incidencia baja de DMNID. El otro grupo se trasladó a Estados Unidos -un medio con acceso fácil a comida hipercalórica y con menos necesidad de realizar trabajo físico duro-. Éstos pesaban un promedio de 25,85 kg más que el grupo mexicano y tenían una elevada incidencia de DMNID de inicio precoz. 8.6. Obesidad y el Modelo de Equilibrio Nutrimental (MEN). Se ha mencionado en este apunte que la obesidad, como la mayor parte de otras dolencias crónicas de los humanos, es un trastorno multifactorial, es decir, hay varios factores que influyen para que la obesidad, o aumento anormal de grasa corporal se desarrolle o no. En la parte superior de la lista esta la susceptibilidad genética. Algunas personas y familias parecen ser más susceptibles a la obesidad que otras. En interacción con este sustrato genético están factores como género, la edad, la ocupación y la dieta. Muchos autores utilizan el MEN como marco para describir el control normal del peso del cuerpo y como base para identificar las anomalías que llevan a la obesidad. Este modelo enfatiza la función del SNA y de las glándulas endocrinas en la regulación nutrimental. La obesidad se puede observar como un incremento de los depósitos de nutrimentos que resulta de una insuficiencia para equilibrar su ingestión con la necesidad diaria de combustible nutrimental para abastecer la maquinaria metabólica en una persona susceptible. 8.7. Tratamiento de la obesidad. Se sabe casi con certeza que la obesidad no es un trastorno único sino la manifestación común de una amplia variedad de trastornos que afectan el equilibrio de energía de alguna manera. Cualquiera que sea la causa, o las causas, la modificación de la conducta para reducir la ingesta de alimentos y la práctica de ejercicio moderado para aumentar el consumo calórico representan un manejo efectivo. De tal forma, en vista del MEN cuyas bases se han presentado en este apunte sugiere tres enfoques principales para el tratamiento. El primero consiste en disminuir la ingestión de nutrimentos; el segundo en incrementar el gasto de energía, y el tercero, en modificar el metabolismo de los nutrimentos, lo cual disminuye secundariamente su ingestión. Los dos primeros métodos basados en este análisis son la dieta y el ejercicio que corresponden a los grupos 1 y 2, respectivamente. La disminución de la ingestión de alimentos es el primer método y el de uso más extendido. Las herramientas principales son: la dieta escasa en calorías, la dieta escasa en grasas y otras dietas diversas que tienen como propósito disminuir la energía de los nutrimentos disponible pare el organismo. Si la ingestión de energía es inferior a las necesidades fisiológicas, la energía adicional provendrá sobre todo de los depósitos de grasas, los cuales son muy grandes. Las mayores dis- crepancias entre la ingestión y las necesidades de energía se producen con la inanición o el ayuno. Sin ingestión de alimentos, cada día se retiran entre 1500 y 3000 kcal de las reservas de grasa. Ya que la grasa corporal contiene cerca de 7500 kcal por kg de grasa, un balance negativo de las calorías equivalente a 1500 kcal/día producirá la pérdida de un kilogramo de peso cada cinco días. Las pérdidas de peso en el intervalo de 0,5 a 1,0 kg/día son apropiadas para una dieta de disminución de peso.
  26. 26. Apunte Teórico IV 48 El aumento en el gasto de energía mediante el ejercicio puede ser útil para los propósitos del segundo enfoque. Sin embargo, el ejercicio como tratamiento primario de los pacientes con sobrepeso no funciona bien. Las personas con este problema utilizan más energía para mover cuerpos más pesados por lo que tienden a transpirar con mayor facilidad y a lesionar sus articulaciones con más frecuencia. Sin embargo, como estrategia para ayudar a las personas a mantener la pérdida de peso lograda, el ejercicio es un recurso excelente. De hecho, si no aumenta el gasto de energía es muy difícil conservar la pérdida de peso en virtud de la dificultad para mantener una menor ingestión de alimento. Uno de los principales problemas con la dieta y el ejercicio como medios de alcanzar la pérdida de peso deseada es que ninguno cura el trastorno. Por tanto, es muy común aumentar nuevamente de peso. Por esta razón cada día se presta mayor atención al uso de medicamentos y cirugía para tratar a las personas con serios riesgos a salud vinculados a la obesidad. Dado que el controlador regula la ingestión de alimento, los fármacos dirigidos a modular su funcionamiento pueden constituir objetivos futuros en el desarrollo de medicamentos. Todos los actualmente aprobados son moduladores de los receptores noradrenérgicos o de los receptores serotoninérgicos. Cualquiera de estos fármacos produce perdida de peso, pero su administración combinada puede ser de mayor beneficio que su utilización aislada. Ya que todos los medicamentos tienen efectos adversos potenciales, sólo se deben emplear supresores del apetito en el tratamiento de la obesidad, después de sopesar el riesgo y los beneficios de estas opciones. El segundo grupo de fármacos que pueden utilizarse para el tratamiento de la obesidad incrementan el gasto de energía. Algunos de ellos, como las hormonas tiroideas, han servido para este propósito, pero en la actualidad se carece de agentes aprobados para incrementar el gasto de energía. El tercer método para atacar la obesidad es mediante el uso de medicamentos que modifican el metabolismo de los nutrimentos. Esto puede hacerse al disminuir la digestión (inhibición de la lipasa) o con la modificación del metabolismo (andrógenos, estrógenos, hormona de crecimiento). Ninguno de estos métodos cuenta con validación clínica. Por tanto, se requiere mayor investigación en este campo para identificar el tratamiento seguro, eficaz y de fácil manejo de la obesidad. Fuentes Bibliográficas ♦ BRAY, G.A.. 1998. Obesidad. En Endocrinología básica y clínica; Greenspan, F. y G. Strewler (eds). Ed. Manual Moderno: 811-826. ♦ GANONG, W. F.. 2000. Fisiología Médica (17ma edición). Ed. El Manual Moderno SA. 944 pág.. ♦ HOUSSAY, A. , H. CINGOLANI y Co-autores. 2000. Fisiología Humana de HOUSSAY. A. Houssay y H. Cingolani (eds.). Séptima Edición. Ed. El Ateneo. 1150 pág. ♦ MEYER, P.. 1985. Fisiología humana. Salvat Editores S.A. 1311 pág.. ♦ RANG, H. P.; DALE, M. M. y J. M. RITTER. 2000. Farmacología (4ta edición). Harcourt. 1036. pág.. ♦ TORTORA, G. y S. GRABOWSKI. 2002. Principios de Anatomía y Fisiología. (9na edición). México: Oxford University Press. 1177 pág. *****

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