1. 1 – Explique o princípio usado para planejar fármacos antineoplásicos seletivos?
Os antineoplásicos são em sua maioria fármacos anticrescimento, planejados na
suposição de que as células cancerosas multiplicam-se (sofrem mitose) sempre mais
rapidamente do que todas as células normais.
Entretanto, eles atingem também células normais, tais como células do sistema
hematopoiético, mucosa interna, mucosa oral, folículos capilares e pele. Devendo-se a
isso a toxicidade.
2 – Cite e explique os problemas da quimioterapia antineoplásica:
Objetivo = erradicar todas as células malignas sem afetar as células normais
Problemas:
A - As diferenças bioquímicas e morfológicas entre as células normais e cancerosas
são mínimas. Toxicidade
B – As células neoplásicas não são verdadeiramente estranhas ao hospedeiro.
Geralmente, não suscitam respostas imunológicas. Exceção em certos casos.
C – As células cancerosas desenvolvem resistência muito rapidamente aos
antineoplásicos. Uso da terapia combinada.
D – Alguns tumores são pobremente irrigados pelo sangue, dificultando o aceso dos
fármacos. Uso de técnicas de infusão e perfusão regionais.
E – Dificuldade em avaliar a utilidade terapêutica de fármacos potenciais. Resultados de
animais não podem ser extrapolados pata os seres humanos.
F – Os antineoplásicos produzem efeitos colaterais muito graves.

2. G – Sob certas condições, os agentes antineoplásicos conhecidos, se não todos, são
também carcinogênicos
3 - Classifique os fármacos antineoplásicos segundo sua estrutura química, citando
um exemplo de cada classe
Agentes alquilantes – mostardas
nitrogenadas - Ex: ciclofosfamida
nitrosuréias – Ex: carmustina
sulfonatos de alquila – Ex: bussulfano
triazenos – Ex: dacarbazina
Antimetabólitos –
análogos do ácido fólico – Ex: metotrexato
análogos de pirimidinas – Ex: fluoruracil
análogos de purinas - Ex: mercaptopurina
Compostos de platina – Ex: cisplatina
Antibióticos - Ex: bleomicina; dactinomicina; daunorrubicina; doxurrubicina;
mitomicina
Produtos vegetais –
alcalóides da vinca – Ex: vincristina, vinblastina
podofilotoxinas – Ex: etopósido , tenipósido
taxanos – Ex: paclitaxel, doxetacel
Hormônios e análogos –
Adrenocorticóides- Ex: dexametasona, prednisona
Estrogênios – Ex: dietilestilbestrol, fosfestrol
Progestagênios- Ex: acetato de medroxiprogesterona, megestrol
Antiandrogênios- Ex: flutamida, nilutamida, bicalutamida
Antiestrogênios e inibidores da aromatase – Ex: anastrazol, letrozol
Análogos de gonadorrelina – Ex: acetato de leuprolilda, acetato de gosserrelina
Análogos da somastatina – Ex: lanreotida, octreotida
Diversos – tretinoína e aliltretinoina (Inibe proliferação celular de células
hematopoiéticas, incluindo as leucemias mielóides humanas)

3. 4 – Considerando o agente alquilante abaixo, explique a importância de sua
estrutura para a ação antineoplásica. Esquematize a ativação e o mecanismo de
ação.
Cl
O
P N
NH
Cl
Ciclofosfamida (alquilante antineoplásico)
Os alquilantes são doadores de radicais alquila.
São fármacos que após ativação formam ligação covalente cruzada com a dupla hélice
do DNA, RNA e inibem a síntese protéica.
Esquema da ativação:
O mecanismo geral de ativação destes fármacos envolve ciclização intracelular para
formar um carbocátion que pode transferir um grupo alquila para um constituinte
celular.
Em adição a alquilação, um mecanismo secundário pode ocorrer com as nitrosouréias, o
qual envolve carbamoilação de resíduos de lisina de proteínas através da formação de
isocianatos.

4. O carbocátion reage com uma base, tal como o N7 da guanina no DNA, produzindo
uma purina alquilada. Alquilação de um segundo resíduo de guanina, resulta em ligação
cruzada entre alças do DNA.
Agentes alquilantes
Metabolismo da ciclofosfamida

5. 5 – Com relação ao metotrexato, justifique a atividade antimetabólica, com base
em sua estrutura. Explique a seletividade de ação e a afinidade enzimática.
H2N N N
R
N N
N O
H
X N
OH
X = OH R = H ácido fólico O
HO O
X = NH2 R = CH3 metotrexato
ANTINEOPLÁSICO - ANTIMETABÓLITO (ANTAGONISTA METABÓLICO)
O metotrexato é um antimetabólito do ácido fólico, tendo a estrutura muito parecida, é
um análogo estrutural, que interrompe a sequência de reações, na via de síntese do ácido
fólico, inibindo a diidrofolato redutase e a timidilato sintase.
A seletividade se deve ao fato de que a célula cancerosa, por estar em divisão mais
acelerada, tem avidez pelo ácido fólico.
O metotrexato tem também afinidade 3.000 a 100.000 vezes maior pela enzima.

6. 6 -– Os derivados de platina exercem sua ação após ativação de sua estrutura.
Explique onde e como eles se ligam ao receptor.
O
H3 N H3 N O
Cl Pt
Pt
H3 N Cl H3 N O
O
cisplatina carboplatina
Complexos de platina
Após ativação ligam-se ao DNA, particularmente ao N7 da guanina, formando ligações
cruzadas intra e inter no DNA. Como resultado ocorre inibição da replicação e
transcrição do DNA e quebras na hélice
O sítio principal de interação é o N7 da guanina, mas interação covalente também pode
ocorrer com adenina e citosina.
Os complexos de platina parecem apresentar interação sinérgica com outros
antineoplásicos.
7 – Os fármacos abaixo são de primeira linha no tratamento de câncer da
próstata , como adjuvante ou na terapia de metástase. Com base em sua estrutura,
explique o mecanismo de ação a nível molecular.
F
CH3
O O H
OH H3C N
CH3
HN HN SO2 O N O
CH3 CH3
CF3 CF3
CF3
NO2 NO2
NO2
flutamida bicalutamida nilutamida

7. Antiandrogênios
Inibidores competitivos dos estrógenos, ligando-se ao seu receptor e induzindo também
mudanças na forma tridimensional do receptor e inibindo sua ligação ao elemento
responsivo de estrógenos no DNA. Consequentemente, inibem o crescimento autócrino
de células tumorais, capturando-as em G1 e diminuem a produção local de fator de
crescimento pelos tecidos circundantes.
Flutamida – aprovada pelo FDA, e, 1989, para tratamento de carcinoma da próstata
metastático. O tratamento é mais eficaz quando usada simultaneamente com agonistas
de LHRH, tais como acetato de leuproida.