Objetivos neoplasias II

Neoplasia Adoni Josué Duarte
Objetivo 9
Agentes Carcinogénicos
Carcinogénesis Química:
Es un proceso de múltiples etapas. Esto se demuestra fácilmente en modelos experimentales de
carcinogénesis química, en la cual se han descrito los estadios de iniciación y progresión durante el
desarrollo del cáncer. Los experimentos se hicieron en la piel de ratón, de los cuales han surgido
conceptos respecto a la secuencia de iniciación-promoción.
Etapas implicadas en la carcinogénesis química
- Iniciación: es el resultado de la exposición de las células a una dosis suficiente de agente
carcinógeno (iniciador); la célula iniciada esta alterada (facilitando asi la formación de un tumor).
Pero esta fase por si sola no genera un tumor.
Mutaciones: la iniciación produce daño del ADN, por tanto es irreversible y tiene memoria. Esto
genera tumores, incluso si la aplicación del agente se rebasa varios meses después de una
única aplicación del iniciador.
- Promoción por parte de los promotores, que inducen tumores de las células iniciadas pero, por
si mismos, no son tumorigénicos. Si el agente promotor se aplica antes de la iniciación no se
desarrollan tumores. Esto quiere decir que el promotor no afecta directamente el ADN y es
reversible. Este promotor aumenta la proliferación de células iniciadas lo que favorece al
desarrollo de mutaciones adicionales en estas células.
Aunque los conceptos de iniciación y promoción han surgido, en gran medida de experimentos que
implican la inducción de cáncer cutáneo en ratones, estos estadios son también apreciables en el
desarrollo de canceres de hígado, vejiga urinaria, colon, tracto respiratorio y mama.
Iniciación de la carcinogénesis química:
Los carcinógenos químicos iniciadores tienen una estructura extremadamente diversa, que incluyen
productos naturales y sintéticos (esquema imagen 02.01).
Pertenecen a dos grupos:
a. Compuestos que actúan directamente que tienen alta capacidad carcinogénica sin requerir de
transformaciones.
b. Procarcinógenos (actúan indirectamente) que requiere de transformación metabólica, in vivo
para producir carcinógenos finales que transforman la célula.
La mayoría de los carcinógenos de acción directa y carcinógenos finales tiene una común propiedad:
son electrofílicos altamente reactivos (deficientes de electrones) en la célula.
Activación metabólica de los carcinógenos:
La mayor parte de los carcinógenos químicos requieren una activación metabólica para convertirse en
metabolitos carcinogénicos. La potencia carcinógena de un producto químico esta determinadamente
no solamente por la actividad inherente de su derivado electrofílico sino también por el equilibrio
entre la activación metabólica y las reacciones de inactivación. La mayoría de los carcinógenos
conocidos se metabolizan por las monooxigenasas dependientes de citocromo P450. La
susceptibilidad de la carcinogénesis esta regulada, en parte por los polimorfismos de los genes que
codifican para esta enzima. La edad, sexo, y el estado nutricional también determinan, la dosis interna
de tóxicos producidos e influyen en el riesgo a desarrollar cáncer en un individuo concreto.
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Dianas Moleculares de los carcinógenos
químicos:
La prueba de Ames, investiga la capacidad de un
producto químico para inducir mutaciones en la
bacteria Salmonella typhimurium. La mayoría de los
carcinógenos químicos dan positivos para la prueba
de Ames. A la inversa, la mayoría de pero no todos
los productos químicos mutágenos in vitro son
carcinógenos in vivo. La diana principal de los
carcinógenos químicos es el ADN, pero hay una
alteración aislada o única que pueda asociarse con
la iniciación de la carcinogénesis química.
La mayoría de los cambios inducidos por un
carcinógeno en el ADN no dan lugar,
necesariamente, a la iniciación porque la mayoría de
los daños del ADN se puede reparar por enzimas
celulares. (El xeroderma pigmentosum se asocia a
un defecto de la reparación de ADN con
vulnerabilidad aumentada a los canceres cutáneos
producidos por la luz UV y algunos agentes
químicos). Genes que generalmente sufren
mutación: RAS, P53.
Imagen: 02.01 Acontecimientos en la carcinogénesis
química, obsérvese que el promotor produce expansión
clonal de la célula iniciada
El carcinoma hepatocelular se asocia al defecto del gen P53, con o sin afección crónica por el virus de
la hepatitis B (VHB), y asociado o no con la ingesta del metabolito fúngico anafilotoxina B1, todos
producen una huella dactilar en la secuencia de ADN.
Célula iniciada:
Para que el cambio sea heredable, el molde de ADN dañado debe replicarse. Así pues, para que
ocurra la iniciación, las células alteradas por un carcinógeno deben sufrir, al menos, un ciclo de
proliferación de tal manera que el cambio en el ADN se haga fijo o permanente.
Promoción de la carcinogénesis química:
La capacidad carcinogénica de algunos agentes químicos esta aumentada por la administración de
algunos agentes promotores, (como los ésteres de forbol, hormonas, fenoles, y fármacos) que, por si
mismos, no son tumorigénicos. La aplicación de un agente promotor da lugar a la proliferación de la
célula iniciada (mutada). Las células iniciadas corresponden a los promotores de forma diferente a las
células normales y de aquí que se expandan selectivamente. El proceso de promoción del tumor
incluye múltiples pasos:
a. Proliferación de células preneoplásicas
b. Conversión a células malignas
c. Progresión tumoral (depende del cambio de las células tumorales y en el estroma del tumor).
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Carcinógenos químicos:
Pueden ser de dos tipos:
a. Carcinógenos químicos de acción directa: Agentes alquilantes, agentes acilantes
b. Carcinógenos químicos de acción indirecta: hidrocarburos aromáticos policiclicos y
heterociclicos, aminas aromáticas, amidas y colorantes nitrogenados, productos vegetales y
microbianos naturales y otros.
Principales Carcinógenos Químicos
CARCINÓGENOS DE ACCION DIRECTA
Agentes Alquilantes:
Beta-propiolactona
Dimetil-Sulfato
Diepoxibutano
Fármacos antineoplasicos (ciclofosfamidas,
clorambucilo, nitrosoureas, y otros.)
Agentes Acilantes
1-acetil-imidazol
Cloruro de dimetilcarboamil
PROCARCINOGENOS QUE REQUIEREN DE
ACTIVACION METABOLICA
Hidrocarburos aromáticos policiclicos y heterociclicos
Benzo(a)antraceno
Benzo(a)pireno
Dibenzo(a)antraceno
3-metilcolantreno
7,12-dimetilbenzo(a)antraceno
Aminas aromáticas, amidas, colorantes azoicos.
2.naftilamina (B-naftilamina)
Bendizina
2-acetilminofluoreno
Dimetiolaminoazobenceno (amarillo de la mantequilla)
Productos naturales de las plantas y microbios
Aflatoxina B1
Griseofulvina
Cicasina
Safrol
Nueces de areca
Otros
Nitrosamida y amidas
Cloro de vinilo, niquel y cromo
Insecticidas y fungicidas
Bifenilos policlorados
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Carcinogénesis por Radiación:
Radiación Ultravioleta (UV):
Produce los siguientes tipos de cáncer:
a. Carcinoma epidermoide
b. Carcinoma basocelulas
c. Melanoma cutáneo.
El grado de riesgo depende del tipo de rayo UV, intensidad de la exposición, y la cantidad de la
absorción de luz por el manto protector de melanina de la piel. Hay tres tipos de rayos UV: UVA, UVB,
UVC, donde los UVB son los inductores de canceres cutáneos. Los UVC son mutágenos pero no
llegan a la tierra por que son filtrados en la capa de ozono.
Efectos de los rayos UV sobre las células: inhibición de la división células, inactivación de enzimas,
inducción de mutación, muerte de las célula en dosis altas. La capacidad carcinogénica de la luz UVB
se atribuye a la formación de dímeros de pirimidina en el ADN. Este tipo de daño de ADN se repara
por la vía de reparación de escisión nucleotida (REN) que incluye cinco pasos:
1. Reconocimiento de la lesión del ADN
2. Corte de la cadena a ambos lados de la lesión
3. Eliminación del nucleótido dañado
4. Síntesis de un parche de nucleótido
5. Ligadura
En mamíferos el proceso implica 30 proteínas o más, y se ha expuesto que el exceso a la exposición
al sol la capacidad del REN esta sobrepasada, de aquí que algún daño del ADN que no se repare. La
importancia de la vía del REN en la reparación del ADN se ilustra mas gráficamente por el estudio de
pacientes con el trastorno hereditario xeroderma pigmentosum.
Además la luz UVB produce mutación de los oncogenes y en genes supresores de tumores (ej. RAS y
P53).
Radiación ionizante:
Radiaciones electromagnéticas:
- Rayos X
- Rayos alpha
- Rayos gamma
- Partículas alpha y beta
- Protones y neutrones.
Estos producen frecuentemente los siguientes tipos de cáncer: Leucemias (principalmente la leucemia
mieloide aguda y crónica), cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de
glándulas salivales.
Carcinogénesis microbiana:
Virus ADN oncogénicos:
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Virus del Papiloma Humano (VPH):
Se han encontrado aproximadamente 70 tipos genéticamente del VPH. Los tipos de VPH 1, 2, 4, 7
producen papilomas escamosos benignos en humanos. Los VPH 16 y 18 (además menos
comúnmente 31, 33, 35, 51) se encuentran en aproximadamente 85% de los canceres escamosos
invasores (generalmente de cuello uterino, región anogenital, orales y laringeos). Los tipos 6 y 11 de
VPH producen verrugas genitales con poco potencial neoplásico.
En verrugas genitales y lesiones preneoplásicas, el genoma se encuentra en forma episódica (no
integrada) mientras que en los canceres en ADN vírico esta integrado en el genoma de la célula
huésped. La integración del ADN vírico es importante en la transformación maligna. El sitio de
integración del cromosoma es al azar, el patrón de integración es clona, esto es, el sitio de integración
es idéntico en todas las células de un cáncer determinado. Esto no ocurrirá si el VPH fuera
meramente un pasajero que afecta las células tras la transformación. Además, el ADN vírico esta
interrumpido en una zona bastante constante en el proceso de integración: casi siempre esta dentro
de la secuencia codificante de E1/E2 del genoma vírico. Como la región E2 del genoma vírico
normalmente repite la trascripción de los genes víricos precoces, E6 y E7, su interrupción induce la
sobreexpresión de las proteínas E6 y E7 de los VPH 16 y 18. El potencial oncogénico de estos puede
estar relacionado con dos productos génicos precoces del virus, que actúan conjuntamente para
inmortalizar y transformar las células. La replicación de los virus de ADN es dependiente de la
maquinaria de replicación de la célula huésped, y las proteínas E6 y E7 actúan venciendo la actividad
de los inhibidores del ciclo celular. El E6 se opone al P53 (puede inactivar el P21) y el E7 se opone al
RB (por medio de la ruptura de un complejo E2F/RB), induciendo la degradación de proteínas. Así
pues las E6 y E7 de los VPH de riesgo elevado inactivan dos proteínas supresoras tumorales
importantes que regula el ciclo celular. Además el E6 inactivas enzimas como la telomerasa,
tirosincinasas.
Virus de Epstein-Barr (VEB):
Familia del herpes, que se ha ligado a cuatro tipos de tumores:
a. Linfoma de Burkitt (principalmente) con traslocación: t(8;14), se altera el oncogen c-MYC.
b. Linfoma de células B (en individuos inmunosuprimidos, generalmente con VIH y aquellos que
han sido sometidos a terapia inmunosupresora luego de un transplante)
c. Linfoma de Hodking (algunos casos)
d. Carcinomas nasofaringeos.
El VEB afecta las células epiteliales de la orofaringe y a los linfocitos B (por medio de las moléculas
CD21). Los linfocitos B enroscan el genoma lineal del VEB para formar un episoma en el núcleo
celular. La infección es latente, los linfocitos B no mueren, sino que se propagan por todo el cuerpo y
se inmortalizan in Vitro. Aparecen varios genes víricos que alteran las señales normales proliferativas
y de supervivencia en las células latentemente infectadas. El LMP-1 (Proteína latente de membrana–
1) favorece la supervivencia de los linfocitos B, por lo tanto aumenta la frecuencia de los linfomas de
células B.
El VEB actúa como mitógeno policlonal de célula B y establece el escenario para que se pueda dar la
traslocación (8;14), para producir el linfoma de Burkitt, la progresión tumoral afecta el gen p53
mutándolo y afecta otras vías. Estos tumores generalmente son policlonales paro luego se vuelven
monoclonales. En el carcinoma nasofaringeo, el 100% de las células tiene en ADN del VEB. La
integración vírica del huésped es clonal, excluyendo así la posibilidad de que la infección por el VEB
ocurra tras el desarrollo del tumor.
Virus de la Hepatitis B (VHB):
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Los individuos infectados por VHB tienen un aumentado del riesgo para desarrollar cáncer de hígado
de más de 200 veces, en comparación con los individuos no infectados, en Taiwán. No esta claro el
desarrollo de un carcinoma hepatocelular con relación al VHB. Prácticamente, en todos lo casos de
cáncer hepatocelular relacionados con VHB, el ADN del virus esta integrado en el genoma de la célula
huésped y, lo mismo con el VPH, los tumores son clonales respecto a esta inserciones. Se ha descrito
que los tumores se desarrollan por el mecanismo de mutagénesis de inserción, generalmente
adyacente a un protooncogen, pero son haber un patrón constante en las células vecinas de
protooncogenes conocidos. El VHB codifica un elemento regulador denominado proteína HBx, que
interrumpe el crecimiento normal de las células hepáticas infectadas por activación transcripcional de
varios genes promotores del crecimiento, tales como el factor II de crecimiento de insulina y los
receptores para el factor de crecimiento de tipo insulina. La P-HBx, se una al p53 y parece interferir
con sus actividades supresoras de tumores.
Virus ARN oncogénicos:
Virus tipo I de la leucemia humana de células T (HTLV-I):
Se asocia de la forma de leucemia/linfoma de células T que es endémica en ciertas zonas del Japón y
el la cuenca del caribe. Actúa sobre los Linfocitos T-CD4+ donde se da la transformación de
neoplasia.
Virus tipo II de la leucemia humana de células T (HTLV-II)
Helicobacter pylori:
Esta asociado a:
- Linfoma de estomago.
- Carcinoma gástrico.
El H. pylori, se trata con antibióticos, lo que al final da lugar a la regresión de linfomas en la mayoría
de los casos. Además esta presente en el 90% de los pacientes con gastritis crónica. Las cepas
productoras de le enfermedad incluye al gen CagA, (gen asociado a la citotoxina) y un sistema
secretor que inyecta la proteína CagA en las células del huésped. Otro gen es el asociado al VacA,
que codifica una toxina formadora de vacuolas que produce apoptosis. Se sigue la siguiente
secuencia: gastritis crónica, atrofia multifocal con secreción disminuida de jugo gástrico, metaplasia
intestinal, la displasia y el carcinoma. Los linfomas gástricos surgen del MALT (tejido linfoide asociado
a la mucosa) que se origina específicamente de las células B en las zonas marginales de los folículos
linfoides (linfoma de la zona marginal), pueden haber traslocaciones: t(11;18).
Objetivo 10
Defensa del huésped frente al tumor
Los antígenos tumorales son aquellos antígenos que están en muchos tumores inducidos
experimentalmente y en algunos cánceres humanos, produciendo así una respuesta inmunitaria. Se
dividen en un principio en dos grandes grupos:
1. Antígenos específicos del tumor: están presentes en células tumorales y ausentes en
cualquier otra célula normal.
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2. Antígenos asociados al tumor: están presentes en las células tumorales y también en las
células normales.
Esta es una clasificación imperfecta porque se vio que los antígenos específicos están presentes
también en células normales. La nueva clasificación se basa en su estructura y en su origen. Un
nuevo avance de ello fue el desarrollo de técnicas para identificar antígenos tumorales que son
reconocidos por los linfocitos T citotóxicos (por ser el mecanismo de defensa inmunológica contra los
tumores), estos reconocen péptidos derivados de proteínas citoplásmicas unidas a MHC clase I.
Los antígenos tumorales reconocidos por las células T son los siguientes:
1. Antígeno compartidos específicos de los tumores.
2. Antígenos específicos de los tejidos.
3. Antígenos resultantes de mutaciones.
4. Expresión excesiva de antígenos.
5. Antígenos virales.
6. Antígenos oncofetales
7. Antígenos carcinoembrionario.
8. Antígenos de diferenciación.
Antígeno resultante de mutaciones
Los productos de los protooncogenes y genes supresores alterados se sintetizan en el citoplasma de
las células tumorales como proteínas citosólicas y puede entrar en la vía de antigénicos del MHC
clase I y ser reconocidos por linfocitos T CD8+ y también pueden entrar en la vía de procesamiento
antigénico clase II y se reconocidos por linfocitos T CD4+.
Un ejemplo de ello es un paciente con cáncer tienen linfocitos T CD4+ y CD8+ que pueden responder
a los productos de oncogenes mutados como el RAS, p53 y las proteínas BCR/ABL que inducen a los
linfocitos T citotóxicos y respuestas de rechazo contra los tumores que expresan estas proteínas
mutadas.
Antígenos compartidos específicos de los tumores
En las células tumorales se pueden mutar muchos genes distintos, incluyendo genes cuyos productos
no están relacionados con el fenotipo transformado y que no tienen una función conocida, esto por
causa de la inestabilidad genética de las células tumorales. Sus productos son antígenos tumorales
potenciales, tales como los antígenos de transplante específico de tumor (en tumores trasplantados
inducidos por carcinógenos en animales), estas se presentan en complejo péptido-MCH clase I
estimulando a los linfocitos T citotóxicos.
Son muchos antígenos porque los carcinógenos que inducen tumores pueden producir mutaciones al
azar en cualquier gen, estas se encuentran en tumores de animales inducidos por carcinógenos
químicos o radiación.
Expresión excesiva de antígenos (Proteínas celulares sobre expresadas)
En el melanoma se han encontrado que algunos antígenos tumorales son proteínas estructuralmente
normales producidas en concentraciones bajas por células normales y sobre expresadas en células
tumorales.
Un ejemplo de ello es la Tirosinasa (enzima implicada en la biosíntesis de la melanina que se expresa
en melanocitos normales y en los melanomas), produciéndose en cantidades pequeñas en pocas
células y no son reconocidas por el sistema inmunitario y no induce tolerancia.
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Antígenos carcinoembrionario
Son antígenos tumorales que se expresan solamente en genes al principio del desarrollo, cuya
regulación está alterada como consecuencia de la transformación neoplásica de una célula. Se
pueden usar como marcadores tumorales (inmunohistoquímica) para detectar tumores; es producido
normalmente en tejidos embrionarios del intestino, páncreas e hígado, es una glucoproteína compleja
que elaboran muchas neoplasias distintas.
Antígenos virales
Muchos virus están asociados a cáncer; estos virus producen proteínas que son reconocidas como
extrañas por el sistema inmunitario. Los más potentes son las proteínas por virus ADN. Ejemplo de
ellos en humanos el virus del papiloma humano (HPV) y el virus de Einster-Bar (VEB).
Antígenos oncofetales
Son proteínas que se expresan a concentraciones elevadas en las células cancerosas y en los tejidos
normales en desarrollo (fetales) pero no en los tejidos adultos. Los genes de estas proteínas están
silenciados durante el desarrollo y dejan de estar reprimidas al sufrir una transformación neoplásica.
Estos se identificaron con anticuerpos creados en otras especies y proporcionan marcadores que
ayudan al diagnóstico tumoral. No hay evidencia de que sean inductores de la inmunidad antitumoral.
Los dos más importantes son:
1. antígenos carcinoembrionario (CEA)
2. alfafetoptoteína (AFP)
Antígeno de diferenciación
Están presentes en células originarias porque son específicas de linajes particulares o de estadios de
diferenciación de diversos tipos celulares. Son importantes para la inmunoterapia y la identificación de
origen tisular de los tumores.
Un ejemplo de ello son los linfomas que se diagnostican como tumores derivados de linfocitos B
mediante la detección de marcadores de superficie como el CD10 y el CD20. También se usa en la
inmunoterapia antitumoral como el ideotipo de las inmunoglobulinas, que es un antígeno tumoral
específico en los linfomas y leucemias de linfocitos B.
Mecanismos efectores antitumorales
El principal mecanismo de la inmunidad tumoral es la muerte de las células tumorales por los linfocitos
T citotóxicos CD8+. Los mecanismos son por:
• Inmunidad celular: por linfocitos T citotóxicos, células NK, macrófagos.
• Inmunidad humoral: activación de complemento e inducción por células NK.
Los linfocitos T citotóxicos reaccionan contra antígenos tumorales en tumores inducidos
experimentalmente. En humanos protegen contra neoplasias por virus y son demostrados en la
sangre e infiltrados tumorales de pacientes con cáncer. Se pueden usar como inmunoterapia,
incluyendo la transfección de genes de citosina de los linfocitos que infiltran el tumor para potenciar
sus efectos antitumorales.
Los linfocitos citolíticos naturales (NK) son capaces de destruir las células tumorales sin una
sensibilización previa. Son eficaces contra células con expresión reducidas del MHC por tumores que
inhiben la expresión de moléculas MHC clase I. Una vez activados, junto con la IL-2, pueden lisar
varios tumores humanos in vitro.
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Los macrófagos son eficaces para destruir células tumorales in Vitro; también colabora junto con los
linfocitos T y NK en la reactividad antitumoral, por medio del IFN-gamma producido por los linfocitos T
y NK activando a los macrófagos. Destruyen tumores por los mismos mecanismos usados para
destruir microbios mediante la producción de metabolitos de oxígeno reactivo.
Los anticuerpos son producidos por el huésped portador del tumor; estos destruyen células tumorales
activando al complemento o por citotoxicidad medidos por células dependientes de anticuerpos, en el
cual los macrófagos portadores de receptores para la Fc o los linfocitos NK median la muerte celular.
Evasión de la Inmunovigilancia
Es una función normal del sistema inmunitario en vigilar al cuerpo respecto a la aparición de células
malignas y destruirlos. En los huéspedes inmunocompetentes las células tumorales desarrollan
mecanismos para escapar al sistema inmunitario:
• Crecimiento selectivo de células sin antígeno: durante la progresión tumoral pueden
eliminarse los subclones altamente inmunógenos.
• Pérdida o expresión reducida de moléculas del MHC (disminución de antígenos de
histocompatibilidad): las células tumorales no expresan niveles normales de MHC tipo I,
escapándose del ataque de los linfocitos T citotóxicos; pero estas células estimulan a los NK.
• Ausencia o falta de coestimulación: la sensibilización de las células T requiere dos señales:
1. péptido ajeno presentado por las moléculas MHC y 2. moléculas coestimuladoras. Las
células tumorales expresan MHC, pero no expresan moléculas coestimuladoras, esto evita la
sensibilización y pueden hacer que los linfocitos T se vuelvan anérgicos o terminen en
apoptosis.
• Inmunosupresión: agentes oncogénicos suprimen las respuestas inmunitarias (ej. Agentes
químicos y radiación); también los productos del tumor pueden actuar como
inmunosupresores (ej. El TGF-beta)
• Enmascaramiento antigénico: los antígenos de la superficie celular de los tumores pueden
estar escondidos o enmascarados frente al sistema inmunitario por moléculas de glucocálix
tales como mucopolisacáridos que contienen ácido siálico. Las células tumorales expresan
más glucocálix que las células normales.
• Apoptosis de los linfocitos T citotóxicos: melanomas y carcinomas hepatocelulares expresan
el ligando Fas. Se ha postulado que estos tumores destruyen los LT que expresan el Fas
cuando entran en contacto con ellos, eliminando así los LT específicos del tumor.
Características clínicas de los tumores
Todas las masas requieren una evaluación anatómica. En las características clínicas de las
neoplasias benignas y malignas encontramos lo siguiente:
1. efectos de un tumor sobre el huésped
2. grado y estadificación clínica del cáncer
3. diagnóstico de laboratorio de las neoplasias
Objetivo 11
Efectos de los tumores sobre el huésped
Las neoplasias malignas y benignas pueden producir problemas por:
• su localización e invasión de estructuras adyacentes
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• su actividad funcional tal como la síntesis de hormonas
• hemorragias o infecciones o rupturas secundarias cuando se ulceran a través de superficies
naturales adyacentes
• infarto
Un ejemplo de la localización y función es en el adenoma hipofisiario (benigno), cuyo crecimiento
puede dañar la porción normal de la hipófisis y producir un endocrinopatia grave. Otro ejemplo son las
neoplasias del intestino que producen obstrucciones cuando aumenta de tamaño. Neoplasias que
surgen de glándulas endócrinas, como el adenoma benigno de células beta de los islotes
pancreáticos de menos de 1 cm puede producir insulina suficiente para llevar a una hipoglicemia
mortal.
El crecimiento erosivo de los cánceres o la presión expansiva de un tumor benigno sobre cualquier
superficie natural (piel o mucosa intestinal) puede producir ulceraciones, infecciones o hemorragias.
Ejemplo de ello, son la melena o la hematuria que se observan en neoplasias del intestino y del tracto
urinario, respectivamente.
Los tumores no endocrinos pueden elaborar hormonas o productos similares a hormonas y dar lugar a
síndromes paraneoplásicos.
Caquexia del cáncer
La caquexia no esta producida por demandas nutritivas del tumor, más bien, la caquexia es el
resultado de la acción de factores solubles como citocinas producidas por el tumor.
Estos pacientes tienen una pérdida progresiva de la grasa corporal y de la masa muscular,
acompañada de debilidad, anorexia y anemia. Sus causas son las siguientes:
1. Alteración del gusto y alteración central del apetito por una ingestión reducida de alimento.
2. El gasto calórico permanece alto y la tasa metabólica basal aumenta a pesar de la ingestión
reducida del alimento.
3. Otros factores como las citocinas tales como IL-1, el IFN-gamma y el factor inhibidor de la
leucemia que son sinérgicos con el TNF producido por los macrófagos o células tumorales, es
un mediador del síndrome de consumación que acompaña al cáncer. Otro ejemplo es el
factor inductor de la proteólisis producidos por los tumores, estos aumentan el catabolismo
del músculo y del tejido adiposo actuando sobre la grasa y las proteínas musculares.
Síndromes paraneoplásicos
Son aquellos complejos síntomas en los pacientes con cáncer que no pueden explicarse fácilmente,
bien por la diseminación local o a distancia del tumor o bien por la elaboración de hormonas típicas
del tejido del cual surge el tumor. Estos son importantes por:
• pueden representar la manifestación más precoz de una neoplasia oculta
• en los pacientes afectados, pueden representar problemas clínicos significativos y pueden ser
letales
• pueden simular enfermedad metastásica y confundir el tratamiento.
Los síndromes paraneoplásicos más comunes y sus presuntos orígenes son:
1. Endocrino: Síndrome de Cushing (carcinoma de células pequeñas de pulmón)
Hipercalcemia (mieloma múltiple, CA de mama, CA escamoso de pulmón)
Hipoglicemia (fibrosarcoma, CA hepatocelular)
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Síndrome carcinoide
Policitemia
2. Nerviosos o musculares: Miastenia gravis
Trastornos del sistema nervioso central y periférico
3. Dermatológicos: Acantosis nigricans (CA gástrico, de pulmón y uterino)
Dermatomiocitis (CA broncogénico y CA de mama)
4. Cambios óseos, articulares y de los tejidos blandos: Osteoartropatía hipertrófica y
dedos en palillo de tambor.
5. Cambios vasculares y hematológicos: Trombosis venosa (Síndrome de trousseau),
Anemia y Endocarditis trombótica no bacteriana.
6. Síndrome nefrótico
Objetivo 12
Gradación y Estadificación de los Tumores
La gradación de un cáncer (grado que se le confiere a una neoplasia) se basa en el grado de
diferenciación de las células tumorales y en el número de mitosis en el tumor, como supuestos
correlatos de la agresividad de la neoplasia. Se clasifica según el aumento de la anaplasia en I (bien
diferenciado), II (moderadamente diferenciado), III (pobremente diferenciado), IV (anaplasia).
Se usan los siguientes criterios:
- Diferenciación histológica: varían con cada forma de la neoplasia, si son homologas, normales.
La correlación entre la histología y la conducta biológica es imperfecta.
- Actividad mitótica del tumor: implica la expansión del tumor, y el velocidad de crecimiento.
La estadificación del cáncer se basa en el tamaño de la lesión primaria, la extensión de su
diseminación a ganglios linfáticos regionales, y la presencia o ausencia de metástasis hematógenas.
Se están usando dos sistemas para estadificar los canceres:
- UICC: Union Internacionale Contre Cáncer.
- AJC: American Joint Committe.
La IUCC, utiliza el sistema TNM, que varia para cada forma especifica del tumor. T, tumor, N, ganglio
linfático (node), M, metástasis. Ejemplo: según va aumentando el tamaño, la lesión primaria se
cataloga de T1-T4. El T0 es una lesión in situ. El N0 indica que no hay invasión ganglionar, mientras
que de N1-N3 denotaría la afectación de un número de ganglios y rangos mayores de ganglios. M0
indica que no hay metástasis a distancia, mientras que M1, o talvez M2, indican la presencia de
metástasis por vía sanguínea y alguna estimación respecto a su número.
La AJC emplea una nomenclatura un tanto diferente y divide todos los estadios de 0 a IV incluyendo
la lesión primaria, invasión ganglionar y metástasis a distancia. Este es más contribuyente en la
notación terapéutica del paciente.
Objetivo 13
Diagnóstico Analítico del Cáncer.
Métodos histológicos y citológicos:
La evaluación de una lesión en el laboratorio será tan buena como sea la muestra proporcionada para
el examen. La muestra se tomas de varias formas:
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1. Escisión o biopsia (extracción de masas pequeñas de tejido, en los que se puede contar con
bordes y el centro de la lesión y se realizan cortes)
2. Aspiración por aguja fina, se aspiran células y líquido, correspondientes al tumor, por medio
de una aguja de calibre pequeño y luego se hace la extensión teñida. Usado habitualmente
en examen de mamas, tiroides y ganglios linfáticos. Orienta al médico en el diagnóstico.
3. Extensiones citológicas, (pap) generalmente se usa para detectar cáncer de cuello uterino, a
menudo en un estadio in situ, pero también es diferentes estadios. Se pueden diagnosticar
otras neoplasias como el carcinoma de endometrio, broncogénico, gástrico, tumores de vejiga
y próstata, además células tumorales en líquidos corporales como sinovial, exudados, LCR,
etc. Las células cancerosas son menos cohesivas y exhiben un rango de cambios
morfológicos denominado anaplasia (principal característica para indicar el origen canceroso),
este método diferencia las células anaplasicas, displásicas, normales y cancerosas.
Inmunohistoquímica:
La disponibilidad de anticuerpos monoclonales específicos, ha facilitado, en gran medida, la
identificación de productos celulares o marcadores de superficie.
Clasificación de los tumores malignos indiferentes: al ser difícil la diferenciación de tumores de los
malignos de diverso origen (por su escasa diferenciación) en un corte coloreado con H&E se
usa inmunohistoquímica, ejemplo: carcinomas anaplásicos, linfomas, melanomas, sarcomas.
Los antígenos contra filamentos intermedios han demostrado ser útiles, ya que las células
tumorales contienen filamentos intermedios característicos de su origen celular. Las
citoqueratinas indican que son de origen epitelial (carcinoma), mientras que las desminas
indican que son de origen muscular.
Clasificación de las leucemias y linfomas: (junto a la inmunofluorescencia) identifican y clasifican los
tumores de origen de los linfocito B y T, y de las células mononucleares-fagocíticas.
Determinación del lugar de origen de tumores metastáticos: en caso de origen tumoral incierto, la
detección inmunohistoquímica de antígenos específicos del tejido o del órgano en una muestra
de biopsia de la metástasis puede permitir la identificación del origen tumoral. Ejemplo: El PSA
(antígeno específico para próstata) y la tiroglobulina son específicos para tumores de la
próstata y tiroides, respectivamente.
Detección de moléculas que tiene significado pronóstico o terapéutico: ejemplo, los receptores de
hormonas (estrógenos/progesterona) en las células del cáncer de mama, ya que estos son
susceptibles al tratamiento antiestrogénico. Los canceres con sobreexpresión en un oncogen
como el ERBB2 tienen por los general, un pronostico peor.
Diagnóstico Molecular:
Se usan para predecir la conducta de los tumores.
Diagnóstico de neoplasias malignas: esta técnica diferencia las neoplasias proliferantes benignas
(policlonales) de células T y B de las malignas (monoclonales). Muchas neoplasias
eritropoyéticas (linfomas y leucemias) se asocian con traslocaciones específicas que activan
oncogenes. Las traslocaciones se detectan a menudo por técnicas citogenéticas de rutina o por
la técnica de FISH. Ejemplo: la leucemia mieloide crónica, se detectan los BCR-ABL por la
reacción en cadena de la polimerasa (PCR), El sarcoma de la infancia, (ej. tumores de células
60

azule redondas) y en el sarcoma de Ewing se puede usar el PCR para traslocaciones
especificas. El cariotipado espectral (técnica citogenética molecular) valora todos los
cromosomas en un único experimento. Otra técnica es la hibridación genómica comparada, se
ha utilizado para diferenciar carcinomas primarios de los metastásicos. Analiza la amplificación
genómica y las ganancias y pérdidas de cromosomas en las células tumorales.
Pronóstico de las neoplasias malignas: ciertas neoplasias con alteraciones genéticas se asocian
con un mal pronóstico, de aquí que su detección permita la estratificación del paciente para su
tratamiento. Ejemplo: la amplificación del gen N-MYC y las deleciones del 1p son un mal
presagio para pacientes con neuroblastoma, se detecta por PCR o FISH y examen citogenético
de rutina.
Detección de enfermedad mínima residual: luego de un tratamiento de pacientes con leucemia o
linfomas se monitorean restos (enfermedad mínima) por medio de PCR. Ejemplo; la detección
de BRC-ABL mediante la amplificación por PCR proporciona una estimación de las células
leucémicas residuales en un paciente tratado para leucemia mieloide crónica. También se
pueden encontrar, K-RAS en heces de pacientes tratados por cáncer de colon, esto puede
alertar sobre la posible recidiva del tumor.
Diagnóstico de la predisposición hereditaria al cáncer: este análisis requiere la detección de una
mutación especifica, (ej. el gen RET) o la secuencia de todo el gen. Se detectan mutaciones en
familiares de enfermos afectados o los que tienen riesgo elevado, para determinar la
probabilidad de enfermar.
Análisis de “micromatrices” de ADN y proteómica: se utilizan para obtener firmas de expresión
génica (perfiles moleculares) de las células cancerosas. Revela la expresión del ARN de hasta
30,000 genes diferentes. Identifica subtipos con un potencial de diferentes diagnósticos en los
cánceres de mama, leucemia linfoblásticas agudas, y gliomas. También se determinan los
perfiles proteicos del tumor.
Citometría de Flujo:
Mide rápidamente y cuantitativamente las características individuales de las células tumorales. Tales
como antígeno de membrana y el contenido de ADN de las células tumorales. Se utiliza ampliamente
en la clasificación de las leucemias y linfomas. La aneuploidía parece asociarse con un pronóstico
peor en el estadio precoz de cáncer de mama, carcinoma de vejiga, cáncer de pulmón, cáncer
colorrectal, y cáncer de próstata.
Marcadores Tumorales:
Son indicadores bioquímicos de la presencia de un tumor. Incluyen antígenos, proteína
citoplasmáticas, enzimas y hormonas, detectadas en el plasma sanguíneo u otras líquidos corporales.
Algunos pueden determinar la respuesta a la terapéutica.
Principales marcadores tumorales y cáncer asociado:
Hormonas:
Gonadotropina coriónica humana: tumores trofoblásticos, tumores testiculares no
seminomatosos.
Calcitonina: carcinoma medular de tiroides.
Catecolaminas y sus metabolitos: feocromocitoma y sus tumores relacionados.
61

Hormonas ectópicas: ver síndromes paraneoplasicos.
Antígenos oncofetales:
Alfa-fetoproteina: Cáncer hepático, tumores no seminomatosos de células germinales del
testículo.
Antigeno carcinoembrionario: Cáncer de colon, estómago, páncreas, pulmón y corazón.
Isoenzimas:
Fosfatasa acida prostática: cáncer de próstata
Enolasa neuronal especifica: carcinoma de células pequeñas del pulmón, neuroblastoma.
Proteínas especificas:
Inmunoglobulinas: mieloma múltiple y otras gammapatias
Antígeno prostático específico y antígeno prostático específico de membrana: cáncer de
próstata.
Mucinas y otras glucoproteínas:
CA-125: cáncer de ovario.
CA-19-9: cáncer de colon, cáncer de páncreas.
CA-15-3: cáncer de mama.
Nuevos marcadores moleculares:
Mutación en las heces y suero de p53, APC, RAS: cáncer de colon
Mutación en las heces y suero de p53 y RAS: cáncer de páncreas
Mutación en el esputo y suero de p53 y RAS: cáncer de pulmón.
Mutaciones en la orina de p53: cáncer de vejiga.
El CEA, es una glucoproteina que elaboran muchas neoplasias, si se encuentra la tasa de positividad
en un 60-90% hay un cáncer colorectal, en un 50-80% en los pancreáticos, 25-50% en los carcinomas
gástricos y de mama.
La AFP es una glucoproteina sintetizada al principio de la vida fetal en el tracto intestinal, saco
embrionario e hígado, en adulto si se encuentran elevadas las concentraciones, es por un cáncer de
hígado o de células germinales de testículo, pero también muy bajas en cáncer de colon, pulmón y
páncreas.
Objetivo 14
Tumores malignos más frecuentes en la lactancia y la niñez
De 0-4 años:
- Leucemia
- Retinoblastoma
- Neuroblastoma
- Tumor de Wilms
- Hepatoblastoma
- Sarcoma de partes blandas
(especialmente rabdomiosarcomas)
- Teratomas
- Tumores del Sistema Nervioso Central
De 5-9 años:
- Leucemia
- Retinoblastoma
- Neuroblastoma
- Hepatocarcinoma
- Sarcoma de tejidos blandos (Ewing)
62

- Tumores del sistema nervioso central,
- Linfoma
De 10-14 años.
- Hepatocarcinoma
- Sarcoma de partes blandas
- Sarcoma osteogénico
- Carcinoma tiroideo
- Enfermedad de Hodking
Retinoblastoma:
Es la neoplasia maligna intraocular primaria mas frecuente en los niños (imagen 02.02). Hay de dos
tipos: hereditario y no hereditario.
- Las mutaciones requeridas para producir retinoblastoma sugieren el gen RB, localizado en el
cromosoma 13q14, y hasta una deleción del mismo.
- Los dos alelos normales del locus RB deben inactivarse (dos impactos) para el desarrollo del
retinoblastoma.
- Los pacientes con retinoblastoma familiar también tiene un riesgo muy aumentado de
desarrollar osteosarcoma y alguno de otros sarcomas de los tejidos blandos.
Se ha visto la inactivación somática del locus RB en otros diversos tumores como; glioblastoma,
adenocarcinoma de mama, carcinoma de células pequeñas de pulmón, carcinoma de vejiga.
El cáncer se desarrolla cuando la célula se hace homocigota por el alelo mutado o, dicho de otra
manera, cuando la célula pierde la heterocigosidad del gen RB normal (una situación conocida como
LOH o <loss of heterozygosity>). Como el gen RB se asocia con cáncer cuando se pierden ambas
copias normales, a veces se le denomina gen canceroso recesivo.
El gen RB (gen regulador del ciclo celular) representa un paradigma en uno o varios genes en el
brazo corto del cromosoma 11 desempeñando un papel en la formación del tumor de Wilms,
hepatoblastoma, rabdomiosarcoma. El gen VHL (Von Piel Lindau) induce carcinomas renales de
células claras familiares.
Morfología del Retinoblastoma:
Es idéntica para los dos tipos de retinoblastoma. Se pueden observar elementos diferenciados y no
diferenciados. Los elementos no diferenciados aparecen como acúmulos de células pequeñas y
núcleos hipercromáticos. En los tumores bien diferenciados existen rosetas y floretas de
Flexner-Winstersteiner que corresponde a la diferenciación de fotorreceptores. Sin embargo, hay que
tener en cuenta que el grado de diferenciación tumoral, no parece asociarse con el pronóstico.
Además las zonas de calcificación focal distrófica son características del retinoblastoma (imagen
02.03)
63

Imagen 02.02 Imagen de un ojo con un retinoblastoma, obsérvese el tejido infiltrante en el nervio óptico.
A B C
Imagen 02.03 Imágenes de cortes de ojos con retinoblastoma. A. Corte completo del ojo, obsérvese el tejido tumoral
derivado de la retina. B. imagen donde se observan los rosetones o floretas de Flexner-Winstersteiner. C. imagen donde
se observan un retinoblastoma no diferenciado con acúmulos de células no diferenciadas con núcleos hipercromáticos.
Vías de diseminación del retinoblastoma: Vasos carotídeos, a través del nervio óptico, espacios
subaracnoideos, ganglios linfáticos, metástasis a distancia.
Tumor de Wilms:
Es el tumor primario mas frecuente en la infancia y la cuarta neoplasia pediátrica más frecuente en
EUA. Se presenta en aproximadamente 10 niños por cada millón de menores de 15 años de edad, y
suele diagnosticarse entre los 2 y los 5 años de edad. Este tumor es de localización renal (se origina
en los primordios renales), del 5 al 10% de los tumores de Wilms afectan a ambo riñones. Puede ser:
- Sincrónico: afecta ambos riñones simultáneamente
- Metácrona: primero afecta uno y luego otro
Patogenia y genética:
El riesgo del tumor de Wilms aumenta en asociación con al menos tres anomalías congénitas ligadas
a diferentes loci cromosómicos:
- Síndrome de WAGR
- Síndrome de Denys-Drash
- Síndrome de Beckwith-Wiedmann.
Síndrome de WAGR: caracterizado por anirídia, anomalías en los genitales, retraso mental, y un 33%
de probabilidades de desarrollar un tumor del Wilms. Los pacientes son portadores de deleciones
constitucionales (en la línea germinal) de 11p13. Existen dos genes, el WT1 y el PAX6 localizado en el
cromosoma 11p13. Si se deleciona el gen PAX6 y no el WT1, la persona tendrá problemas de anirídia
pero no corre aumentado riesgo de padecer de tumor de Wilms. La deleción del gen WT1 en el
síndrome de WAGR representa el primer golpe en el desarrollo del tumor.
Síndrome de Denys-Drash: caracterizado por digenésia gonadal (pseudoshermafroditismo) y
neuropatía de inicio precoz que da lugar a insuficiencia renal, por una esclerosis mesangial difusa. La
mutación siempre se encuentra en el gen WT1, este se encuentra con una mutación con secuencia
anormal (missense) dominante negativa en la región cinc-finger del gen WT1 que afecta sus
64

propiedades de unión con el ADN. En este síndrome se ve la inactivación bilateral del gen WT1, y
tienden a padecer de gonadoblatomas.
Sindrome de Beckwith-Wiedmann: caracterizado por agrandamiento de los órganos corporales
(organomegalia), macroglosia, hemihipertrofia, onfalocele, y células grandes en la corteza suprarrenal
(citomegalia suprarrenal). El locus genético implicado en esto pacientes esta en la banda p15.5 del
cromosoma 11, distal al locus del WT1, aunque este se denomina WT2, el gen implicado no se ha
localizado, y ha servido de modelo para otras neoplasia dando el mecanismo de génesis tumoral: la
impronta genómica. En algunos casos de tumor de Wilms se pueden notar la perdidas de improntas lo
que da lugar a sobreexpresión de ciertas proteínas, tal es el caso de la proteína IGF-2 de alelo
materno, donde debe de ser expresado por parte del alelo paterno. Esta proteina esta asociada al
sobrecrecimiento embrionario asociado el síndrome de Beckwith-Wiedmann y aumenta el riesgo de
padecer tumor de Wilms en los pacientes. Además de esto, tiene mayor riesgo de padecer de
hepatoblastoma, tumores de la corteza suprarrenal, rabdomiosarcomas, y tumores pancreáticos.
Morfología:
Macroscópicamente: tiende a presentar una masa grande, sólida, y bien circunscrita, aunque el 10%
es bilateral o multicéntrico en el momento del diagnóstico. Al corte el tumor es blando, homogéneo de
color marrón claro a gris con focos ocasionales de hemorragia, formación de quistes y necrosis
(Imagen 02.04).
Imagen 02.04 Imagen donde se observa un riñón, con un tejido tumoral en su polo inferior, correspondiente a un tumor de
Wilms
Microscópicamente: se caracterizan por intentos reconocibles de recapitular diferentes estadios de
nefrogénesis.
La combinación trifásica clásica de tipos celulares blastemal, estromal y epitelial se observan en la
inmensa mayoría de las lesiones, aunque el porcentaje de cada elemento es variable (imagen 02.05).
- Hay sabanas de pequeñas célula azules blastemales.
- Los componentes epiteliales se observan como túbulos o glomérulos abortivos.
- Las células estromáticas pueden ser de naturaleza fibrocítica o mixoide, aunque no es
infrecuente la diferenciación de músculo esquelético.
65

Raramente se encuentran elementos heterólogos, como células adiposas, epitelio escamoso o
mucinoso, músculo liso, cartílago, tejido osteogénico, y neurogénico.
El 5% de los tumores presentan anaplasia, como la presencia de células de núcleos grandes,
hipercromáticas, y pleomorficas, con mitosis anormales. La presencia de anaplasias se correlaciona
con la mutación del p53 subyacente y la aparición de resistencia a las quimioterapias.
Imagen 02.05 imagen donde se muestra la estructura microscópica trifásica del tumor de Wilms.
66

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