1. G It Diabetol Metab 2011;31:76-81
Lavoro originale
Il monitoraggio AIFA dei nuovi
farmaci per il trattamento
del diabete
RIASSUNTO
Gli incretino-mimetici (exenatide) e gli inibitori della dipeptidil-
peptidasi-4 (DDP-IV) (sitagliptin e vildagliptin) sono nuovi farma- S. Moscatiello, L. Montesi, G. Forlani,
ci, attualmente disponibili in Italia, sviluppati per il controllo della G. Marchesini
glicemia in pazienti con diabete di tipo 2. Nel febbraio 2008,
AIFA ha attivato un sistema di monitoraggio per valutare i reali SSD Malattie del Metabolismo e Dietetica Clinica,
vantaggi in termini di efficacia e di sicurezza di questi farmaci Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
altamente innovativi; questa fase si è chiusa nell’agosto 2010, S. Orsola-Malpighi
con la registrazione di oltre 90.000 piani terapeutici. L’analisi dei
dati ha sostanzialmente confermato quanto emerso dagli studi
Corrispondenza: prof. Giulio Marchesini,
preregistrativi. Tutti i farmaci migliorano il compenso metabolico SSD Malattie del Metabolismo e Dietetica Clinica,
di circa 1 punto di HbA1c; exenatide produce un significativo calo Azienda Ospedaliera di Bologna, via Massarenti 9,
ponderale, mentre gli inibitori DPP-IV risultano sostanzialmente 40138 Bologna
neutri sul peso. Sono state inviate alla Farmacovigilanza molte e-mail: giulio.marchesini@unibo.it
segnalazioni di sospette reazioni avverse (ADR), in questo facili-
tate dal sistema informatico, particolarmente con exenatide,
G It Diabetol Metab 2011;31:76-81
dove si sono concentrate anche le ADR più gravi. Per tutti i far-
Pervenuto in Redazione il 02-03-2011
maci, l’ipoglicemia è risultata un evento molto raro, osservato
Accettato per la pubblicazione il 03-03-2011
soprattutto in terapia di associazione con sulfoniluree. Dato
anche l’alto costo saranno necessari ulteriori approfondimenti Parole chiave: analoghi del GLP-1, inibitori della DPP-4,
per meglio definire il fenotipo del paziente che con maggior van- diabete di tipo 2, eventi avversi
taggio può usufruire di questi farmaci e i possibili effetti di que-
ste molecole sui fattori di rischio cardiovascolare e sulle compli- Key words: GLP-1 analogues, DPP-4 inhibitors,
canze micro- e macroangiopatiche. Interessante sarà conferma- type 2 diabetes, adverse drug reactions
re in vivo le capacità rigenerative e proliferative di queste mole-
cole sulla beta-cellula.
SUMMARY
The AIFA monitoring system of new drugs for diabetes treatment
The incretin mimetic (exenatide) and dipeptidyl peptidase-4
(DDP-IV) inhibitors (sitagliptin and vildagliptin) are new drugs,
developed for the control of blood glucose in patients with type
2 diabetes. In February 2008, the Italian Drug Agency (AIFA)
established a monitoring system to assess the real benefits in
terms of efficacy and safety of these highly innovative drugs; the
monitoring phase ended in August 2010 when 90,000 treatment
plans had been registered. Data analysis has largely confirmed
the results of registration studies. All drugs improve metabolic

2. Il monitoraggio AIFA dei nuovi farmaci per il trattamento del diabete 77
control, leading to a HbA1c reduction in the order of 1%; exena- periodo compreso tra febbraio 2008 e agosto 2010, riporta-
tide produces a significant weight loss, while the DPP-IV inhibi- ti nel volume pubblicato da AIFA e disponibili sul sito
tors are essentially weight neutral. Over one thousand reports of https://antidiabetici.agenziafarmaco.it/, a disposizione di tutti
suspected adverse drug reactions (ADR) were registered to gli utenti del sistema.
pharmacovigilance authorities, facilitated by the computerized
system. In general, ADRs were more common and severe with
the use of exenatide, but the results were fairly in keeping with
registration studies. For all drugs, hypoglycemia was a very rare Materiale e metodi
event, observed mainly in combination therapy with sulfonylu-
reas. Given the high cost of these new drugs, there is an urgent Il campione
need to define the phenotype of the patients who will benefit
most from these therapy; the analysis of treatment interruption Il registro dei farmaci antidiabetici sottoposti a monitoraggio
for failure, non-compliance and ADR is providing important clues è stato attivato il 12 febbraio 2008 con i principi attivi exena-
to this issue. Future studies are also needed to confirm the anti- tide (Byetta®) e sitagliptin (Januvia/Xelevia®). Vildagliptin è
apoptotic and neo-regenerative in vivo capacity of these mole- stato inserito nel registro in data 21 aprile 2008 (Galvus®).
cules on beta-cell, as well as the possible effects on cardiova- Dal 22 agosto è stata attivata anche la scheda di sitagliptin
scular risk factors and micro-and macrovascular complications. (Tesavel®). Dal 13 gennaio 2009 è stato inserito il farmaco in
associazione vildagliptin + metformina cloridrato (Eucreas®)
e dal 27 febbraio 2009 sono stati inseriti anche i farmaci in
Introduzione associazione sitagliptin + metformina (Velmetia®, Janumet®,
Efficib®). Il monitoraggio si è concluso l’11 agosto 2010.
I nuovi farmaci per la terapia del diabete di tipo 2 (DM2),
incretino-mimetici e inibitori della dipeptidil-peptidasi-4 Tipo di analisi
(DPP-IV), agiscono attraverso un meccanismo totalmente
innovativo, o mimando la secrezione di glucagon-like pepti- L’analisi descrittiva iniziale è stata condotta sul totale dei
de 1 (GLP-1) o inibendo la degradazione del GLP-1 endoge- piani terapeutici (PT) per singola specialità, depurando quin-
no, prodotto in modo insufficiente nel DM21-3. L’aumento dei di la banca dati dalle registrazioni che non hanno portato
livelli circolanti di GLP-1 o analogo, realizzato dal trattamen- all’emissione di un PT. Le analisi successive sono state con-
to farmacologico, aumenta la secrezione di insulina delle dotte aggregando i dati per principio attivo (indipendente-
beta-cellule pancreatiche in risposta al glucosio, inibisce la mente dall’associazione precostituita con metformina) e ana-
secrezione di glucagone, rallenta lo svuotamento gastrico e lizzando il dato per singolo paziente, indipendentemente dal
l’afflusso di carboidrati in circolo nella fase postprandiale4-6. nome commerciale. Sull’intero insieme dei PT sono stati poi
Attraverso questi meccanismi, nella fase registrativa, questi riportati i dati derivati dalle schede di sospette reazioni avver-
farmaci hanno dimostrato di favorire il compenso metabolico se, anche in questo caso per principio attivo.
in soggetti con DM2 in fallimento con altri antidiabetici orali È poi stata condotta un’analisi sui PT riferiti ai centri che
(variamente combinati a seconda del farmaco) sull’end-point hanno avuto un follow-up ≥ 80% per almeno uno dei tre prin-
dell’emoglobina glicata (HbA1c). Inoltre, è stato segnalato un cipi attivi. Questi centri forniscono infatti una visione più rea-
effetto favorevole o almeno neutro sul peso corporeo e la listica delle cause di interruzione di trattamento, degli effetti
mancanza di necessità di aggiustamenti posologici con rela- metabolici e sul peso, dell’incidenza di sospette reazioni
tiva riduzione del rischio di ipoglicemia rispetto a quanto avverse (ADR) e degli episodi di ipoglicemia relativi all’uso dei
documentato con le sulfoniluree. Questi farmaci però, pur vari farmaci. I valori al basale fanno riferimento alla prima
essendo innovativi dal punto di vista del meccanismo valutazione del paziente al momento della compilazione del
d’azione, non hanno prodotto negli studi registrativi prove di PT per lo specifico principio attivo: gli effetti sui parametri cli-
efficacia superiore rispetto alle alternative già disponibili e nici e metabolici si riferiscono all’ultimo follow-up disponibile
consolidate nella terapia del DM2 e sono pertanto stati con- per il paziente, per lo stesso principio attivo. Su questo insie-
siderati dalla Commissione Tecnico Scientifica dell’Agenzia me di PT sono state infine condotte analisi multivariate per
Italiana del Farmaco (AIFA) come “innovazioni terapeutiche valutare il rischio di interruzione di trattamento (totale e distin-
potenziali”. Come previsto per questa tipologia di trattamen- to per varie cause) e di ipoglicemia.
ti, i farmaci exenatide, sitagliptin, vildagliptin e le loro associa-
zioni, sono stati sottoposti a un monitoraggio intensivo. Dati di sintesi
Scopo primario del monitoraggio, durato 30 mesi, è stato
quello di verificare l’appropriatezza d’uso e la sicurezza di Il numero di pazienti registrati all’11 agosto 2010 è risultato
questi farmaci, metterne in luce eventuali aspetti critici e, essere di 82.365 unità, ma solo in 81.475 la registrazione è
dato l’attuale costo elevato, trovarne giustificazione in un stata seguita dall’emissione di PT. A partire dal momento
reale vantaggio clinico per il paziente. dell’attivazione del monitoraggio, la registrazione dei pazien-
L’obiettivo di questo lavoro è riassumere i molti dati ricavati ti è proceduta in modo spedito con un rapido incremento dei
dal monitoraggio intensivo riferibili a tutti i pazienti avviati alla PT inizialmente al ritmo di circa 100 PT al giorno per salire a
terapia con incretino-mimetici e con inibitori della DPP-4 nel valori di circa 200 PT giornalieri. Il numero di centri registrati

3. 78 S. Moscatiello et al.
in Italia è stato di 1682, comprendenti 1022 centri ospeda- Registrazione delle sospette reazioni avverse
lieri e 660 centri convenzionati o territoriali. Il numero di PT
prodotti in rapporto alla popolazione adulta residente ha pre- La registrazione di ADR, così come i dati di follow-up, è stata
sentato un’ampia variabilità, con la Valle d’Aosta che ha incompleta. Delle 1116 ADR registrate il 93,10% era segna-
avuto il più basso rapporto, con un fattore prossimo a lato come “non grave” e, infatti, la sospensione del farmaco
8,23/10.000 abitanti di età maggiore di 18 anni e la Calabria, conduceva al miglioramento o alla totale remissione della
ove è stato massimo l’arruolamento. Queste differenze sono reazione (circa l’80% dei casi segnalati). Solo il 9% dei casi
solo in parte spiegabili con la diversa prevalenza del diabete non si è concluso con alcun miglioramento della ADR. Le
o con una diversa età media della popolazione residente, ADR di exenatide, sia gravi sia non gravi (633 segnalazioni)
riflettono verosimilmente il differente impatto della novità si sono concentrate nell’ambito di manifestazioni gastrointe-
terapeutica nelle varie strutture. La prevalenza media nazio- stinali o di reazioni nella sede di iniezione. Il numero maggio-
nale di emissione di PT è stata di 16,5/10.000 abitanti. re di ADR a carico dell’apparato gastrointestinale ha riguar-
dato l’uso di exenatide 5 g bid, da riferire pertanto al primo
mese di somministrazione, confermando che l’incidenza
Caratteristiche dei pazienti registrati degli effetti collaterali non sembra essere dose-dipendente8.
I pazienti di sesso maschile hanno rappresentato il 51,8% Tra le ADR gravi da exenatide spiccano alcuni episodi di pan-
del totale del campione, dato in linea con il riscontro di una creatite acuta, condizioni di vomito incoercibile, quadri di
maggiore prevalenza del diabete nella popolazione maschile insufficienza renale (che hanno richiesto temporaneamente
come documentato dall’Osservatorio ARNO-Diabete7 men- la dialisi in un solo caso), un episodio di reazione anafilattica
tre l’età media si è attestata sui 61 anni, sostanzialmente al e fenomeni allergici generalizzati e localizzati in sede di inie-
di sotto della media della popolazione con DM2 afferente ai zione. Sono riportati in letteratura rari casi di pancreatite
centri diabetologici italiani e mette quindi in luce una selezio- acuta in soggetti in trattamento con exenatide9, ma la preva-
ne operata nei centri prescrittori. Per tutti i principi attivi è lenza di questi eventi è bassa e secondo alcuni sovrapponi-
stato segnalato un valore di BMI di circa due punti superiore bile a quella che si registra nel DM2 per sé, sia in presenza
nelle femmine rispetto ai maschi, senza differenze nel grado sia in assenza di classici fattori di rischio per pancreatite.
di controllo metabolico. Tra i tre principi attivi è risaltata inve- Il numero di ADR per gli inibitori della DPP-IV è molto più limi-
ce una differenza di oltre 5 punti di BMI tra i soggetti trattati tato (307 e 176 segnalazioni, rispettivamente per sitagliptin e
con exenatide (scelta prevalentemente nella popolazione vildagliptin). Anche in corso di trattamento con sitagliptin si
femminile dove maggiore è la prevalenza di obesità) e quel- rileva una pancreatite acuta e un episodio di shock anafilat-
li trattati con i due inibitori delle DPP-IV. L’analisi dettagliata tico, mentre per vildagliptin sono stati segnalati due episodi
dei percentili della popolazione arruolata ha messo in rilievo di pancreatite acuta e un quadro di dermatite. Dato il nume-
come circa 8000 PT siano stati aperti a soggetti con obesi- ro decisamente limitato di ADR, gli inibitori della DDP-IV si
tà morbigena (BMI > 40 kg/m2), il 5% dell’intera popolazione sono dimostrati quindi farmaci sicuri e ben tollerati nella nor-
male pratica clinica.
per sitagliptin e vildagliptin, ma ben il 25% dei casi trattati
con exenatide. Relativamente al compenso glicemico, i valo-
ri di HbA1c erano superiori di circa 0,5 punti nella popolazio- Analisi degli effetti terapeutici
ne trattata con exenatide (HbA1c media, 8,8%) rispetto a
quella con sitagliptin e vildagliptin (HbA1c media, rispettiva- Come accennato, l’incompletezza delle schede di follow-up
mente 8,3% e 8,2%) e circa 5000 PT sono stati aperti a sog- è stata uno dei punti deboli del sistema. L’adesione ai con-
getti con HbA1c > 10,5%, (10-12% per exenatide, 5% per i trolli periodici è stata maggiore per exenatide, dove il 54,5%
DPP-IV inibitori). dei pazienti arruolati ha raggiunto il follow-up a 24 mesi,
seguita da sitagliptin (53,3%) e vildagliptin (48,1%) con una
variabilità regionale simile tra i vari principi attivi. Ovviamente
anche l’analisi degli effetti terapeutici di questi farmaci, basa-
Risultati ta sull’elaborazione condotta nella sottopopolazione dei cen-
tri con follow-up maggiore dell’80%, risente di questo limite
Cause di interruzione del trattamento del sistema, anche se i dati di questo sottoinsieme non dif-
feriscono dalla popolazione generale, dando quindi forza ai
Il numero totale di pazienti che hanno interrotto il trattamen- risultati ottenuti. Confrontando i dati all’ultimo follow-up con
to per i 3 principi attivi è stato di 10.250, maggiore con exe- quelli al basale l’efficacia in termini di miglioramento del com-
natide. A eccezione dell’interruzione per fallimento terapeuti- penso glicemico dei vari principi attivi si è confermata in linea
co, exenatide ha avuto una percentuale più alta di interruzio- con gli studi preregistrativi. Nello specifico l’exenatide ha
ni sia per non compliance alla terapia sia per sospette rea- confermato una riduzione dell’HbA1c pari a 0,8-1,2%10-12
zioni avverse (ADR). La non compliance trova spiegazione (∆ HbA1c medio, –0,93%) lievemente superiore rispetto a
nella modalità di somministrazione (via iniettiva di exenatide sitagliptin (∆ HbA1c medio, –0,84%) e vildagliptin (∆ HbA1c
vs via orale per gli inibitori della DDP-IV), mentre la percen- medio, –0,85%) pressoché sovrapponibili in termini di effica-
tuale di interruzione per ADR è stata del 16% per exenatide cia13-18. La diminuzione dell’HbA1c si è verificata già nei primi
vs 9% per sitagliptin e vildagliptin. quattro mesi di terapia tendendo poi a rimanere stabile nel

4. Il monitoraggio AIFA dei nuovi farmaci per il trattamento del diabete 79
tempo. La lieve superiorità dell’exenatide in termini di riduzio- indicati come “non gravi” e non causa di interruzione del trat-
ne dell’HbA1c è riscontrabile soprattutto nel primo follow-up, tamento, ma sarebbe da attribuire a un effetto centrale degli
mentre successivamente i valori di HbA1c in funzione dei vari incretino-mimetici con riduzione dell’appetito e aumento del
trattamenti tendono ad allinearsi, provando che l’efficacia di senso di sazietà20.
questi principi attivi è sostanzialmente sovrapponibile nel
medio-lungo termine. I dati del monitoraggio confermano Analisi delle cause di fine trattamento
inoltre la potenzialità di exenatide nel produrre un calo pon-
derale medio di circa il 4% del peso iniziale, decisamente Un’analisi di regressione logistica multivariata è stata con-
maggiore rispetto alle gliptine, per le quali si conferma un dotta sulle cause di fine trattamento per principio attivo per
effetto pressoché neutro sul peso8. Peraltro, anche in corso chiarire i fattori associati a questo evento. Gli outcome con-
di terapia con exenatide, il peso tende progressivamente a siderati nella regressione logistica sono stati l’interruzione da
risalire a partire dal follow-up a 18 mesi, pur non tornando ai ogni causa e, separatamente, l’interruzione per fallimento
valori basali. Questo dato è in contrasto con il follow-up “in terapeutico, per non compliance, per comparsa di ADR e
aperto” di pazienti trattati con exenatide arruolati nei trial infine per passaggio a nuova terapia. Le variabili indipenden-
registrativi, ove è stato dimostrato – con le limitazioni di studi ti testate sono state il sesso e l’età dei pazienti, la durata di
non controllati – un calo ponderale persistente e continuo malattia e di terapia, l’associazione con altri ipoglicemizzanti
fino al terzo anno di follow-up con una perdita di peso com- orali, il grado di compenso metabolico (HbA1c e glicemia a
plessiva di circa 5 kg19. Il calo ponderale associato al tratta- digiuno) e il valore del body mass index (BMI).
mento con incretino-mimetici non sembra correlato agli Per tutti i farmaci, si osserva un ridotto rischio di interruzione
effetti indesiderati gastrointestinali (nausea e vomito), spesso nel sesso maschile, un rischio accentuato con la durata di
Tabella 1 Fattori di rischio di interruzione di trattamento da ogni causa nella popolazione con diabete di tipo 2
trattata con exenatide e inibitori della DPP-IV.*
Exenatide Sitagliptin Vildagliptin
Causa
OR IC al 95% OR IC al 95% OR IC al 95%
Sesso:
comparatore, femmine
maschi 0,77 0,69-0,85 0,75 0,68-0,93 0,83 0,72-0,95
Età:
comparatore, < 55 anni
55-60 anni 1,09 0,95-1,24 0,97 0,85-1,12 0,72 0,58-0,89
61-65 anni 1,13 0,97-1,31 0,81 0,69-0,94 0,75 0,60-0,94
> 65 anni 1,47 1,25-1,64 0,81 0,71-0,92 0,73 0,61-0,88
Durata malattia:
comparatore, < 10 anni
11-20 anni 1,14 1,02-1,28 1,13 1,00-1,27 1,13 0,95-1,35
> 20 anni 1,51 1,24-1,84 1,52 1,26-1,83 1,49 1,102,01
Durata terapia:
comparatore, < 12 mesi
13-24 mesi 0,16 0,14-0,18 0,22 0,19-0,25 0,21 0,17-0,26
> 24 mesi 0,02 0,01-0,03 0,03 0,02-0,06 0,02 0,00-0,06
Associazioni:
comparatore, no associazione
metformina 0,83 0,69-1,00 0,94 0,75-1,17 0,28 0,23-0,34
sulfoniluree 1,44 1,29-1,60 0,45 0,40-0,51 – –
glitazoni – – 1,66 1,23-2,25 0,47 0,32-0,69
Parametri clinici
Hb glicata (%) 1,05 1,00-1,09 1,08 1,03-1,13 1,07 0,99-1,15
2
BMI (kg/m ) 0,95 0,94-0,96 0,99 0,99-1,00 0,99 0,99-1,00
*In corsivo le associazioni significative.
Fonte: rapporto farmaci incretino-mimetici e DPP-4 inibitori (periodo febbraio 2008-agosto 2010) disponibile sul sito http://antidiabetici.
agenziafarmaco.it/

5. 80 S. Moscatiello et al.
malattia e ridotto con il tempo in trattamento con questa modo più accurato le caratteristiche fenotipiche dei pazienti
classe di farmaci (Tab. 1). Infine il rischio è particolarmente cui maggiormente indirizzarne l’uso. La difficoltà nella sele-
ridotto con l’aumentare dell’indice di massa corporea ed è, zione del paziente cui prescrivere questi farmaci è emersa
come atteso, aumentato col grado di scompenso metaboli- chiaramente nel monitoraggio AIFA, nel quale le indicazioni
co (non riportato in dettaglio). terapeutiche sono state globalmente rispettate, ma il grado
Esistono peraltro differenze sugli outcome secondari. Per di scompenso metabolico e i dati antropometrici dei pazien-
exenatide, l’associazione con le sulfoniluree aumenta il ti all’ingresso sono risultati estremamente variabili.
rischio di interruzione per fallimento terapeutico (odds ratio Le attese maggiori nei confronti di questa classe di farmaci
(OR), 1,70; intervallo di confidenza (IC) al 95%, 1,56-1,97) e riguardano gli effetti rigenerativi e antiapoptotici sulla beta-cel-
per ADR (OR, 1,56; IC al 95%, 1,23-1,98), mentre un eleva- lula. Sono in corso trial clinici atti a verificare la capacità di que-
to BMI riduce tutti i rischi (fallimento: 0,94; 0,93-0,95; non ste molecole di garantire un controllo glicemico duraturo nel
compliance: 0,97; 0,95-0,98; ADR: 0,95; 0,93-0,96). tempo. Studi preclinici hanno infatti dimostrato che il GLP-1
L’aumentato rischio di interruzione per ADR con sulfoniluree può inibire l’apoptosi22 e attivare la rigenerazione beta-cellulla-
può essere riferito al rischio incombente di ipoglicemia. re con conseguente aumento della massa cellulare23-25. Non vi
Al contrario, l’uso di sitagliptin in associazione alle sulfonilu- sono al momento chiare dimostrazioni che un simile effetto sia
ree riduce il rischio di fallimento (OR, 0,56; IC al 95%, 0,48- presente in vivo nell’uomo dopo somministrazione di incretino-
0,65), di non compliance (0,35; 0,26-0,48) e di ADR (0,39; mimetici o inibitori della DPP-VI, ma le attese sono grandi.
0,27-0,55), e il fallimento viene particolarmente abbattuto Questi farmaci potrebbero così giocare un ruolo fondamenta-
con l’aumentare dell’età. Ugualmente il rischio di interruzio- le in termini di prevenzione e progressione della malattia dia-
ne per fallimento viene ridotto in modo significativo in rappor- betica e ottenere una nuova indicazione per il trattamento delle
to all’avanzare dell’età con vildagliptin, così come è ridotto forme di prediabete: studi ad hoc in popolazioni con prediabe-
dall’associazione con metformina (OR, 0,24; IC al 95%, te sono peraltro in corso. Oltre alla riduzione dell’iperglicemia
0,18-0,31) e glitazoni (0,48; 0,28-0,83), come peraltro osser- con basso rischio ipoglicemico e il discreto calo ponderale,
vato in altri studi21. sarà inoltre fondamentale approfondire l’azione di questi far-
maci sugli altri principali fattori di rischio cardiovascolare. I sog-
getti con diabete presentano un tasso di ospedalizzazione
Ipoglicemie del follow-up molto più elevato rispetto alla popolazione senza diabete, prin-
L’ipoglicemia è l’effetto collaterale più frequente e più temu- cipalmente motivato da una precoce insorgenza di complican-
to della terapia ipoglicemizzante. La frequenza di questo ze d’organo26. Nei trial finora condotti con gli analoghi del
GLP-1 si è osservata una riduzione dei valori di pressione arte-
evento in corso di trattamento con incretino-mimetici e inibi-
riosa e della frequenza cardiaca, un miglioramento della vaso-
tori della DPP-IV, in virtù del loro peculiare meccanismo
dilatazione endotelio-mediata27-29 e un modesto miglioramen-
d’azione, è abbastanza rara. Anche in questo ambito i dati
to del quadro lipidico30. Se questo profilo d’azione complessi-
del monitoraggio evidenziano una situazione in linea con
vamente favorevole sul rischio cardiovascolare si concretizzas-
quanto atteso. Per tutti i tre principi attivi si conferma il mag-
se in una significativa riduzione dell’incidenza di complicanze
gior rischio di avere un episodio ipoglicemico quando asso-
micro- e macrovascolari con relativa riduzione dei costi legati
ciati all’uso di sulfoniluree, da sole (rischio relativo, RR: exe-
all’ospedalizzazione per la cura e la gestione delle stesse, la
natide, 1,22; sitagliptin, 2,40; vildagliptin, 1,96) o in combina-
spesa aggiuntiva associata all’utilizzo di questi farmaci sareb-
zione con la metformina (ove consentito) (RR: exenatide,
be compensata. In conclusione, il monitoraggio AIFA sull’uso
3,02; sitagliptin, 2,22) e in rapporto all’HbA1c precedente
dei farmaci antidiabetici, il primo applicato a farmaci di larghis-
l’episodio. Per tale motivo è consigliabile ridurre il dosaggio
simo impiego nella popolazione, offre alcuni spunti interessan-
delle sulfoniluree con l’inizio della terapia con incretino-
ti per decidere dei pazienti futuri e per trovare la migliore collo-
mimetici e inibitori della DDP-IV.
cazione di questa classe nell’ambito dei farmaci che agiscono
per la cura del diabete.
Discussione
Gli incretino-mimetici e gli inibitori della DPP-IV si sono dimo- Conflitto di interessi
strati una nuova classe di farmaci particolarmente interes- Nessuno.
sante per il trattamento del diabete. L’analisi condotta sulla
popolazione del monitoraggio AIFA ha sostanzialmente con-
fermato i dati dei trial clinici preregistrativi, ossia modesti
effetti collaterali nella quasi totalità delle segnalazioni di ADR, Bibliografia
la sostanziale assenza di rischio di ipoglicemia e l’effetto
1. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like pep-
favorevole o neutro sul peso, oltre che ovviamente l’efficacia tide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in
sul compenso glicemico. Sicuramente l’alto costo rimane un type 2 diabetes. Lancet 2006;368:1696-705.
limite importante per l’utilizzo di queste molecole come 2. Karasik A, Aschner P, Katzeff H, Davies MJ, Stein PP. Sitagliptin, a
prima scelta terapeutica ed è pertanto necessario definire in DPP-4 inhibitor for the treatment of patients with type 2 diabetes: a

6. Il monitoraggio AIFA dei nuovi farmaci per il trattamento del diabete 81
review of recent clinical trials. Curr Med Res Opin 2008;24:489-96. ves glycemic control in subjects with type 2 diabetes. Horm
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