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présentant une polyarthrite rhumatoïde (n = 7), une maladie
inflammatoire chronique intestinale (n = 6), une connectivite
(n = 6), une vascularite systémique (n = 2) ou une maladie de
Still de l’adulte (n = 1). Ces patients recevaient divers immuno-
suppresseurs (méthotrexate dans six cas, azathioprine dans sept
cas, cyclophosphamide dans sept cas, mycophenolate dans un
cas et infliximab associé à d’autres immunosuppresseurs dans
trois cas). Dix-neuf patients recevaient une corticothérapie en
plus de leur traitement immunosuppresseur. Les manifestations
viscérales associées à l’infection à CMV étaient essentiellement
pulmonaires (n = 9). La prise en charge de l’infection à CMV
associait de fac¸on diverse la prescription de ganciclovir (n = 14)
et/ou l’arrêt du traitement immunosuppresseur (n = 12) et/ou
l’utilisation de médications variées (granulocyte colony stimu-
lating factor [G-CSF] ou immunoglobulines intraveineuses, par
exemple).
L’évolution était fatale dans cinq cas. Trois décès étaient attri-
bués à une pneumopathie à CMV. Tous les décès sont survenus
chez des patients dont l’infection à CMV était grave d’emblée,
aboutissant à une situation irréversible une fois le diagnos-
tic porté. Lors des pneumopathies à CMV survenant chez des
patients traités par méthotrexate, le diagnostic de pneumopa-
thiemédicamenteuseétaithabituellementévoquéetletraitement
par méthotrexate rapidement remplacé par une corticothérapie,
avant que ne soit porté le diagnostic d’infection à CMV.
Dans ces 22 observations, il n’est pas toujours possible de
distinguerlesprimo-infectionsdesréactivations.Toutefois,cette
distinction a probablement peu d’impact sur la prise en charge
thérapeutique. Ainsi, on sait que chez les patients transplan-
tés rénaux, les manifestations cliniques de la primo-infection à
CMV ne diffèrent pas de celles de la réactivation, et sont traitées
de fac¸on similaire [5].
Les immunosuppresseurs utilisés dans le contexte de la trans-
plantation de moelle ou d’organes n’auraient pas tous le même
effet sur l’infection par le CMV [22]. Dans le cas des maladies
inflammatoires chroniques, on ne dispose d’aucune estimation
du risque d’infection à CMV en fonction du traitement rec¸u.
On peut toutefois noter que dans 21 cas sur 22, l’infection à
CMV est rapportée chez des patients recevant un immunosup-
presseur en plus de la corticothérapie (Tableau 1). Dans l’unique
cas publié chez un patient ne recevant que des corticoïdes, des
bolus de fortes doses de méthylprednisolone avaient été admi-
nistrés trois semaines avant le diagnostic d’infection à CMV.
Pour l’infliximab, une étude effectuée chez des patients traités
pour une polyarthrite rhumatoïde sévère suggère que ce traite-
ment n’induit pas de réplication du CMV [23]. Dans les trois
observations d’infection à CMV rapportées chez des patients
recevant de l’infliximab (Tableau 1), d’autres immunosuppres-
seurs étaient associés, rendant impossible l’imputation directe
de l’anti-TNF.
Même si l’interruption du traitement immunosuppresseur est
prudente, notre observation, comme plusieurs cas rapportés dans
la littérature (Tableau 1), montre que la guérison des formes
symptomatiques de l’infection à CMV est possible malgré la
poursuite de l’immunosuppression. L’expérience de la prise en
charge de l’infection à CMV dans le contexte de la transplanta-
tion montre également qu’il est possible de maîtriser les formes
symptomatiques tout en poursuivant le traitement immunosup-
presseur [24].
Chez les patients transplantés rénaux présentant une infection
à CMV, il est recommandé de prescrire un traitement antiviral,
dans la mesure où il est impossible de prédire si la guérison
sera spontanément obtenue [5]. Il paraît prudent d’agir de fac¸on
analogue chez les patients traités par immunosuppresseurs pour
une maladie inflammatoire chronique, sachant les risques de
complications graves, voire mortelles auxquels ils sont expo-
sés lors d’une infection à CMV symptomatique (Tableau 1).
À ce jour, quatre médicaments actifs sur le CMV sont com-
mercialisés : le ganciclovir, le foscarnet, le cidofovir et le
valganciclovir. Ce dernier produit a l’avantage de sa dis-
ponibilité orale comparativement aux autres molécules. Aux
posologiesdevalganciclovirpréconisées,l’expositionrésultante
au ganciclovir est similaire à celle obtenue après administra-
tion intraveineuse de ganciclovir [22,23]. À notre connaissance,
aucune étude de traitement curatif d’infection à CMV chez
des patients traités par immunosuppresseurs pour une mala-
die inflammatoire chronique n’est publiée à ce jour. Pour des
patients dont l’état clinique n’est pas immédiatement menac¸ant,
comme le cas rapporté ici, un traitement par valganciclovir
mérite d’être tenté. On peut en apprécier l’efficacité clinique en
quelques jours, avant de recourir à un traitement par voie intra-
veineuseencasd’inefficacité.Eneffet,quandladuréenécessaire
pour obtenir la guérison est précisée, les auteurs insistent sur
la rapidité de l’amélioration clinique et biologique, obtenue
en quelques jours, comme dans l’observation rapportée ici. La
durée du traitement n’est pas codifiée, et sera adaptée au cas
par cas, en se guidant sur les critères d’évolution clinique et si
nécessaire sur l’évolution virologique. Une prophylaxie secon-
daire n’est probablement pas indiquée d’emblée, surtout s’il est
possible de réduire l’intensité du traitement immunosuppres-
seur.
En conclusion, l’infection à CMV symptomatique est
d’évolution imprévisible et potentiellement grave chez les sujets
traités par immunosuppresseurs pour une maladie inflamma-
toire chronique. L’observation rapportée dans cet article suggère
qu’un traitement par valganciclovir peut être utilisé dans ce
contexte, avec une bonne efficacité et une bonne tolérance. En
l’absence de données issues d’essais cliniques, l’attitude pra-
tique suivante peut être proposée pour un patient présentant une
fièvre inexpliquée dans le contexte d’une maladie inflammatoire
chronique :
• rechercher l’antigénémie pp65 du CMV ou mesurer la charge
virale quantitative dans le sang par PCR ;
• si l’antigénémie ou la PCR sont positives, rechercher une
localisation viscérale (pulmonaire, intestinale, biliaire, oph-
talmologique ou neurologique) ;
• en cas de localisation viscérale, initier un traitement par
valganciclovir (réserver le ganciclovir aux situations immé-
diatement menac¸antes) ;
• le traitement antiviral peut aussi être discuté en cas de fièvre
persistante isolée et inexpliquée, chez un patient dont les
marqueurs virologiques montrent une réplication virale ;
6. 310 N. Tnani et al. / La Revue de médecine interne 29 (2008) 305–310
• poursuivre le traitement immunosuppresseur si la maladie
inflammatoire l’exige, ce qui sera le plus souvent le cas ;
• une fois l’infection contrôlée, ne pas prescrire de prophylaxie
secondaire, mais maintenir une surveillance clinique et viro-
logique (par PCR ou antigénémie) et reprendre le traitement
antiviral en cas de réactivation documentée.
Références
[1] Krech U. Complement – fixing antibodies against cytomegalovirus in dif-
ferent parts of the world. Bull World Health Organ 1973;49:103–6.
[2] Numazaki K, Chiba S. Current aspects of diagnosis and treatment of cyto-
megalovirus infections in infants. Clin Diagn Virol 1997;8: 169–81.
[3] Mintz L, Drew WL, Miner RC, Braff EH. Cytomegalovirus infec-
tions in homosexual men: An epidemiologic study. Ann Intern Med
1983;99:326–9.
[4] de la Hoz RE, Stephens G, Sherlock C. Diagnosis and treatment approaches
of CMV infections in adult patients. J Clin Virol 2002;25:S1–12.
[5] Smith SR, Butterly DW, Alexander BD, Greenberg A. Viral infections after
renal transplantation. Am J Kidney Dis 2001;37:659–76.
[6] Crowley B, Dempsey J, Olujohungbe A, Khan A, Mutton K, Hart CA.
Unsual manifestations of primary cytomegalovirus infection in patients
without HIV infection and without organ transplants. J Med Virol
2002;68:237–40.
[7] Garcia-Porrua C, Gongalez-Gay MA, Perez de Llano LA,
Alvarez-ferreira J. Fatal interstitial pneumonia due to cytomegalo-
virus following cyclophosphamide treatment in a patient with systemic
lupus erythematosus. Scand J Rheumatol 1998;27:465–6.
[8] Kalke S, Kulkarni B, Balakrishnan C, Mangat G, Karve SR, Deshpande RB.
Cytomegalovirus pneumonia in a rheumatoid arthritis patient on low dose
methotrexate. J Assoc Physicians India 1998;46:554–6.
[9] Clerc D, Brousse C, Mariette X, Bennet P, Bisson M. Cytomegalovirus
pneumonia in a patient with rheumatoid arthritis treated with low dose
methotrexate and prednisone. Ann Rheum Dis 1991;50:67.
[10] Aglas F, Rainer F, Hermann J, Gretler J, Huttl E, Domej W, et al. Intersti-
tial pneumonia due to cytomegalovirus following low-dose methotrexate
treatment for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38:291–2.
[11] Bowman S, Mowat A. Cytomegalovirus in methotrexate- treated rheuma-
toid arthritis patients: comment on the concise communication by Aglas
et al. Arthritis Rheum 1995;38:1861–2.
[12] Belin V, Tebib J, Vignon E. Cytomegalovirus infection in a patient with
rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2003;70:303–6.
[13] Woywodt A, Choi M, Schneider W, Kettritz R, Gobel U. Cytomegalovirus
colitis during mycophenolate mofetil therapy for Wegener’s granulomato-
sis. Am J Nephrol 2000;20:468–72.
[14] Castiglione F, Del vecchio Blanco G, Rispo A, Cozzolino A,
Di Girolamo E, Cappuccio D, et al. Hepatitis related to cytomegalovirus
infection in two patients with Crohn’s disease treated with azathioprine.
Dig Liver Dis 2000;32:626–9.
[15] Wallace JR, Luchi M. Fatal cytomegalovirus pneumonia in a patient recei-
ving corticosteroids and methotrexate for mixed connectivite tissue disease.
South Med J 1996;89:726–8.
[16] Haerter G, Manfras BJ, de Jong-Hesse Y, Wilts H, Mertens T, Kern P,
et al. Cytomegalovirus retinitis in a patient treated with anti-tumor necro-
sis factor alpha antibody therapy for rheumatoid arthritis. Clin Infect Dis
2004;39:e88–94.
[17] HelblingD,BreitbachTH,KrauseM.Disseminatedcytomegalovirusinfec-
tion in Crohn’s disease following anti-tumour necrosis factor therapy. Eur
J Gastroenterol Hepatol 2002;14:1393–5.
[18] Mizuta M, Schuster MG. Cytomegalovirus hepatitis associated with use of
anti-tumor necrosis factor alpha antibody. Clin Infect Dis 2005;40:1071–2.
[19] Kim HR, Kim SD, Kim SH, Yoon CH, Lee SH, Park SH, et al. Cytomega-
lovirus retinitis in a patient with dermatomyositis. Clin Rheumatol, 2007;
26: 801-3.
[20] Nolan RC, Sadler GM, Forrest CH, Stacey MC, Mallon DF. Cytomega-
lovirus infection of a cutaneous ulcer in a patient with ANCA – positive
vasculitis. Clin Rheumatol, 2007; 26: 829-30.
[21] Yoda Y, Hanaoka R, Ide H, Isozakit T, Matsunawa M, Yajima N,
et al. Clinical evaluation of patients with inflammatory connective tissue
diseases complicated by cytomegalovirus antigenemia. Mod Rheumatol
2006;16:137–42.
[22] Biron KK. Antiviral drugs for cytomegalovirus diseases. Antiviral Res
2006;71:154–63.
[23] Torre- Cisneros J, Del Castillo M, Caston JJ, Castro MC, Perez V,
Collantes E. Infliximab does not activate replication of lymphotropic her-
pesviruses in patients with refractory rheumatoid arthritis. Rheumatology
2005;44:1132–5.
[24] Hodson EM, Jones CA, Webster AC, Strippoli GF, Barclay PG, Kable K,
et al. Antiviral medications to prevent cytomegalovirus disease and early
death in recipients of solid-organ transplants: a systematic review of ran-
domised controlled trials. Lancet 2005;365:2105–15.
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publications of similar cases in the medical literature indicate that treatment with valganciclovir seems worth to be used in this context. Stopping
immunosuppressive therapy does not seem mandatory.
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Mots clés : Cytomégalovirus ; Méthotrexate ; Immunodépression ; Valganciclovir ; Spondylarthrite
Keywords: Cytomegalovirus; Methotrexate; Immunosupression; Valganciclovir; Spondylarthritis
1. Introduction
L’infection à cytomégalovirus (CMV) évolue sur un mode
endémique à travers le monde. La séroprévalence varie entre
40 et 100 % selon les pays, les conditions socioéconomiques et
l’âge [1]. La distribution de l’âge lors de l’infection est bimo-
dale. Le premier pic est observé chez les enfants, conséquence
de la transmission maternofœtale [2] et d’une possible trans-
mission horizontale. Le second pic survient chez l’adulte jeune,
l’infection étant alors présumée d’origine sexuelle [3].
Chez le sujet immunocompétent, la primo-infection à CMV,
lorsqu’elle est symptomatique, s’exprime le plus souvent par
une fièvre isolée entre 38 et 40 ◦C, pendant deux à trois
semaines. L’examen clinique peut retrouver une hépatoméga-
lie, une splénomégalie et ou des adénopathies. Les examens
biologiques simples montrent habituellement un syndrome
mononucléosique et souvent une discrète cytolyse hépatique.
La primo-infection à CMV guérit spontanément et ne relève
d’aucun traitement antiviral chez le sujet immunocompétent [4].
Chez le sujet immunodéprimé, la primo-infection à CMV ou
la réactivation peuvent se compliquer de manifestations graves
(atteintes pulmonaires, digestives, oculaires ou neurologiques,
par exemple). Dans le contexte de l’immunodépression asso-
ciée à la transplantation, l’indication du traitement antiviral fait
consensus en cas d’infection à CMV symptomatique [4,5]. En
revanche, dans le cas d’une immunodépression consécutive au
traitement d’une maladie inflammatoire chronique (connectivite
ou vascularite, par exemple) il n’y a pas de recommanda-
tion disponible dans la littérature médicale sur l’utilisation des
antiviraux pour la prise en charge d’une infection à CMV symp-
tomatique.
Nous rapportons ici le cas d’une patiente recevant du métho-
trexate pour une spondylarthrite ankylosante et ayant présenté
une primo-infection à CMV traitée par valganciclovir. Nous
avons recherché dans la littérature médicale l’existence de publi-
cations similaires pouvant permettre de proposer une attitude
thérapeutique dans de telles situations.
2. Cas clinique
Une femme âgée de 52 ans est hospitalisée pour un syndrome
algique diffus fébrile évoluant depuis un mois. Cette patiente
a comme seul antécédent médical une spondylarthrite ankylo-
sante traitée depuis cinq ans par du méthotrexate (15 mg par
semaine, per os) et de la prednisone (actuellement à la dose de
4 mg/jour). Elle présente des douleurs articulaires et musculaires
diffuses, une toux sèche, des douleurs thoraciques et abdomi-
nales mal systématisées, une fièvre très irrégulière avec des pics
à 40 ◦C et des frissons et une asthénie profonde qui la confine
au lit. Cliniquement, on note une splénomégalie et des douleurs
musculaires à la palpation, mais le reste de l’examen somatique
est sans particularité. L’hémogramme montre une leucopénie à
3700 par millimètre cube avec présence de 2 % de lymphocytes
hyperbasophiles. L’hémoglobine est à 13 g/dl et les plaquettes
à 190 × 109 par litre. La CRP est à 31 mg/l. La radiographie
du thorax est normale. La sérologie CMV retrouve des IgM, en
l’absence d’IgG, ce qui permet d’orienter le diagnostic vers une
primo-infection à CMV. Ce diagnostic est par ailleurs, conforté
par la notion d’une épidémie familiale, la fille et le petit-fils de
la patiente ayant eu récemment une primo-infection documen-
tée à CMV. Le reste du bilan infectieux est négatif. L’évolution
initiale est spontanément favorable, avec disparition de la fièvre
et diminution de la toux et des douleurs, autorisant le retour à
domicile sans traitement autre que celui de la spondylarthrite.
Une semaine plus tard, la patiente est à nouveau hospitalisée
pour une reprise de la fièvre et de la toux. L’examen clinique
n’est pas modifié. Le scanner thoracoabdominopelvien montre
undiscretsyndromeinterstitielpulmonaireetunesplénomégalie
homogène. La sérologie CMV s’est complétée, avec majoration
du titre des IgM et apparition des IgG anti-CMV. L’antigène
pp65 leucocytaire est détectable avec 120 noyaux positifs pour
100 000 cellules. La patiente est de plus en plus asthénique, la
toux reste invalidante, les pics de fièvre à 40 ◦C persistent. Il
est alors décidé d’instaurer un traitement antiviral par valganci-
clovir, à la dose de 900 mg toutes les 12 heures. L’apyrexie est
obtenue en 24 heures, avec une très rapide amélioration de l’état
général et disparition de la toux. Trois jours après l’initiation du
traitement antiviral, l’antigénémie pp65 leucocytaire est infé-
rieur à un noyau positif pour 100 000 cellules. Le traitement
antiviral est poursuivi pendant 15 jours. À la fin de ce trai-
tement, les paramètres biologiques sont normaux. La dose de
méthotrexate est diminuée à 10 mg par semaine. Il n’y aura pas
de récidive des manifestations infectieuses ni de celles de la
spondylarthrite un an après l’arrêt du traitement antiviral.
3. Discussion
Les manifestations de l’infection à CMV peuvent être sévères
et persistantes quand elles surviennent chez un sujet traité
par immunosuppresseurs pour une maladie inflammatoire chro-
nique. Bien qu’il n’y ait aucune recommandation sur l’attitude
thérapeutique dans de telles situations, on retrouve dans la lit-
térature des cas cliniques décrivant la sévérité potentielle de
l’infection à CMV et rapportant l’efficacité du traitement anti-
viral dans ce contexte.
Vingt-deux cas d’infection à CMV chez des patients trai-
tés par immunosuppresseurs pour une maladie inflammatoire
chronique ont été rapportés (Tableau 1). Il s’agit d’adultes](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)