Atb 1 faminas

Módulo de
Antibióticoterapia
Nancy Scardua Binda

ANTIBIÓTICOSANTIBIÓTICOS
CONSIDERAÇÕES GERAISCONSIDERAÇÕES GERAIS

ANTIBIÓTICOSANTIBIÓTICOS: histórico: histórico
500 AC- princípio da terapia
antimicrobiana
440 AC- uso de vinho em
ferimentos por Hipócrates
Aplicação molho de soja sobre
funrúculos traz benefícios
terapêuticos

Teoria microbiana das doenças
1861- Louis Pasteur – teoria biogênica
1876 - Koch
Século XX
Identificação e caracterização de patógenos e seus
mecanismos
Introdução da terapia microbiana
ANTIBIÓTICOS: históricoANTIBIÓTICOS: histórico

ANTIBIÓTICOSANTIBIÓTICOS: histórico: histórico
1900: Uso de arsênico
1929: Fleming: descoberta da penicilina
1935: Domagk: efeito terapêutico do Prontosil
1938: sulfapiridina: 1ª sulfa a ser comercializada
1939: Chain e Florey: obtenção da penicilina
1941: Era moderna: uso terapêutico da penicilina
1950: Anos dourados da quimioterapia antimicrobiana
FOCO ATUAL:
desenvolvimento de atb semi-sintéticos com
propriedades mais desejáveis ou diferentes
espectros de atividade

ANTIBIÓTICOS: históricoANTIBIÓTICOS: histórico

ANTIBIÓTICOS: ConceitoANTIBIÓTICOS: Conceito
Substâncias produzidas por microorganismos vivos
(bactérias, fungos, actinomicetos), que suprimem o
crescimento ou matam outros microorganismos
Atuam em concentrações muito baixas
O uso comum estende o termo para incluir agentes
antimicrobianos sintéticos (sulfas, quinolonas)

ANTIBIÓTICOS: importânciaANTIBIÓTICOS: importância
Fármacos curativos
Importância ainda maior nos países em
desenvolvimento (doenças infecciosas)
Muito receitados (30% de todos os pacientes
hospitalizados)
Usados de modo incorreto→ aparecimento de patógenos
resistentes→ necessidade de novos fármacos→↑ dos custos
da assistência médica

ANTIBIÓTICOS: finalidadeANTIBIÓTICOS: finalidade
Inibir / matar os microrganismos infecciosos e ter
efeitos mínimos ou nenhum efeito sobre o receptor
Tal tipo de tratamento é denominado quimioterapia.

Princípios do tratamento
antimicrobiano

Terapia bem sucedida: atividade antimicrobiana sem toxicidade
significativa para o hospedeiro
Absorção: Cpmáx> CIM
Distribuição: chegada no local de ação
Via de administração: oral/ iv/ im
Excreção: principal renal*
12
*Pode haver eliminação por outras vias,
como o leite, pouco importante como via
de eliminação, mas de interesse pela
possibilidade de causar efeitos no lactante
Bases farmacocinéticas

• Penetração do ATB nos compartimentos anatômicos:
- barreiras físicas (BHE, camada lipídica)
- propriedades químicas da molécula
(polaridade, partição O/A)
- presença de transportadores de membrana
(glicoproteína P)
LEVOFLOXACINO
PICO
(TECIDO/PLASMA)
ÍNDICE DE
FALÊNCIA
PELE 1,4 16%
LÍQUIDO REV.
EPITELIAL PULMÃO
2,8 3 %
TRATO URINÁRIO 67 0%
Tecidos com penetração diferencial:
• Líquido de revestimento epitelial dos pulmões
• Tecido nervoso central
• Olhos

• Compartimentos farmacocinéticos: o corpo apresenta
diferentes perfis de concentração tempo.
Bases farmacocinéticasBases farmacocinéticas

Testes de sensibilidade x EficáciaTestes de sensibilidade x Eficácia
• Escolha racional: isolamento e identificação do MO
responsável pela infecção.
• Testes de sensibilidade: concentração inibitória
mínima.
dose
Eficácia
Resistência do MO ao
fármaco
Resistência do MO ao
fármaco

CIM= concentração mínima capaz de inibir multiplicação bacteriana
CBM=concentração mínima capaz de eliminar culturas já existentes
Escolha de dose e esquema posológico
Correlaciona-se a CIM com concentrações plasmáticas obtidas em esquemas
posológicos factíveis e não tóxicos, afirmando-se que há sensibilidade quando
CIM for inferior a essas concentrações.
Bases farmacocinéticasBases farmacocinéticas

PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS
Dose ideal:
CI80 a CI90 no foco
infeccioso

Efeito pós-antibiótico
Antibióticos com alta relação Cmax/CIM inibem a multiplicação
bacteriana mesmo após a queda da [ ] abaixo da MIC por tempo
prolongado. Aminoglicosídeos e fluoroquinolonas.
Antibióticos com parâmetros farmacocinéticos/farmacodinâmicos
tempo dependentes (T>CIM), como os betalactâmicos são
desprovidos de efeito pós-antibiótico.

• Farmacocinética populacional e variabilidade de resposta
ao fármaco.
Perfis farmacocinéticos diferentes entre cada paciente.
Fatores: variabilidade genética
comorbidades
interações farmacológicas
medidas antropométricas
Falha
terapêutica
Efeitos tóxicos

Toxicidade seletivaToxicidade seletiva
Tipo de
alvo
Mecanismo alvo Exemplo
Exclusivo Via genética ou bioquímica exclusiva do
patógeno
Inibidores da
síntese da parede
celular
Seletivo Isoforma exclusiva de uma ptn que é
exclusiva do patógeno
Inibidores da
diidrofolato
redutase
Comum Necessidade metabólica é específica do
hospedeiro
5-Fluoracila
Mecanismo de seleção de alvos de agentes quimioterápicos

Tipos de TratamentoTipos de Tratamento
Profilático Preventivo Empírico Definitivo Supressor
Sem infecção Infecção Sintomas Identificação
do patógeno
Regressão

Tratamento profiláticoTratamento profilático
• Evitar a infecção impedir desenvolvimento doença
• Único fármaco atóxico e eficaz
• Doses são menores
• Grupo de microorganismo
• Situações: pacientes imunosuprimidos (HIV CD4<200cél/mm3
)
profilaxia cirúrgica em procedimentos sépticos
(antes: 60 min/ após: 24h)
procedimentos dentários (até 2 h após) (1ª: ampicilina/
cefatriaxona / 2ª: macrolídeo ou clindamicina)
• Não deve ser usada rotineiramente

Tratamento preventivoTratamento preventivo
• Administração do ATB antes do aparecimento do sinais e
sintomas
• Indícios da contaminação
• Duração curta e pré-definida
• Situações: transplantes de cél. tronco
hematopoiéticas e órgãos sólidos para evitar
citomegalovírus

Tratamento pós-exposiçãoTratamento pós-exposição
• Evitar a infecção o paciente já foi exposto ao MO
• Situações: rifampicina para meningite meningocócica
macrolídeos para evitar coqueluche
coquetel antiretroviral para HIV
profilaxia da gonorréia e sífilis
transmissão materno-infantil do HIV e sífilis

Tratamento empíricoTratamento empírico
• Paciente sintomático
• Espectro largo
• Apresentação clínica indícios de MO específico
conhecimento de MO mais comuns em determinados
hospedeiros e locais de infecção
• Pode atrapalhar o fechamento de diagnóstico
• Identificação imediata de bactérias: exame com o corante
Gram

Tratamento definitivoTratamento definitivo
• Patógeno isolado
• Evidências clínicas do patógeno
• Teste de sensibilidade realizado
• Único fármaco
• Espectro estreito e atóxico
• Duração deve ser a menor possível
• Associação: evitar a resistência
acelerar a rapidez microbicida
sinergismo (sulfonamida+tripmetropina))
reduzir toxicidade

Tratamento supressorTratamento supressor
• Profilaxia secundária
• Tto é mantido em doses baixas
• Evidências da não erradicação do patógeno
• Situações: Aids e receptores de transplante

AUXÍLIO NA ESCOLHA DE UM
ANTIBIÓTICO

Testes Laboratoriais IndiretosTestes Laboratoriais Indiretos
• Leucocitose: (4.500 →10.000 cel/mm3)
• Neutrófilos (70% ) > imaturos / total (desvio a esquerda e
escalonado) (metamielócitos,
mielócitos, promielócitos e mieloblastos)
• Granulações tóxicas e vacúolos neutrofílicos
• Eosinopenia
• Linfócitos β > produção anticorpos
• Linfócitos T > imunidade celular ( vírus e tumores)
Leucometria=20.000/mm3.
Bastonetes =10% - valor absoluto =2.000/mm3.
Metamielócitos =6% -valor absoluto =1.200/mm3.
Mielócitos =2% - valor absoluto =400/mm3.
Escalonamento: Bastonetes > metamielócitos >
mielócitos.

Testes DiretosTestes Diretos
• Coloração Gram
• Culturas
• Imunológicos
• Moleculares : hibridização DNA do agente
• Concentração inibitória mínima
• Difusão em disco
• Detecção de fatores de resistência

Fatores importantes para a escolha do fármaco
• gravidade da doença (via, espectro, dose)
• local onde a doença foi adquirida (endemias,
comunidade, hospitais)
• susceptibilidade microbiana local (resistência)
• outras pessoas doentes próximas(profilaxia)
• características e sintomas da doença (espectro)
Selecionando o agente terapêuticoSelecionando o agente terapêutico

Fatores relacionados ao fármaco:
• aminoglicosídeos : efeito bactericida concentração-
dependente.
• β lactâmicos e vancomicina : efeito bactericida–
tempo dependente.
• clindamicina, tetraciclina e macrolídeos dependem
do grau de imunidade do hospedeiro.
• aminoglicosideos: infecções c/ anaerobiose

Fatores relacionados ao paciente :
• genéticos (acetiladores rápidos→ menores níveis de
isoniazida (tuberculostático)
• idade (aminoglicosideos →ototoxicidade idosos)
• gravidez (tetraciclina→ alteração óssea no feto )
• lactantes (sulfonamidas → hemólise lactente)
• presença de alergias ( penicilinas )

Fatores relacionados ao paciente :
• outras comorbidades
• outros fármacos concomitantes (ligação a proteínas
plasmáticas)
• disfunções renais,circulatórias ou hepáticas
(intoxicações)

Outros fatores
• toxicidade : risco/benefício
• custos: custo/eficiência
• farmacocinética
• penetração na área infectada..

RESISTÊNCIA AOSRESISTÊNCIA AOS

Resistência BacterianaResistência Bacteriana
 Refere-se a ausência de resposta do
microrganismo a determinado antibiótico.
 Assemelha-se ao mecanismo de evasão
contra o sistema imune do hospedeiro.

Resistência Natural
Alguns microrganismos sempre apresentam resistência a
determinados antibióticos, por não possuírem sítios alvos ou
metabolismo afetado pelos fármacos.
Constituída em geral por uma característica de grupo ou de
espécie
 Resistência dos bacilos gram-negativos à penicilina G
 Resistência do M. tuberculosis às tetraciclinas Não constitui um problema
clínico significativo
Resistência aos antibióticosResistência aos antibióticos

Resistência Adquirida
Desenvolvimento de resistência por um
microorganismo (anteriormente sensível), devido ao
uso de um ATB durante certo período de tempo.
Pode se dar através de:
 Mutação
 Transferência gênica Constitui um problema
clínico significativo
Resistência aos antibióticosResistência aos antibióticos

Mutação
Alteração genética hereditária e estável que ocorre, de modo
espontâneo e aleatório, entre os microorganismos.
De etapa única: uma única mutação gênica, a resistência surge
rapidamente. Ex: resistência da E.coli e do S.aureus à rifampicina
De múltiplas etapas: várias modificações gênicas, surge
gradualmente. Ex: resistência à eritromicina, tetraciclinas e cloranfenicol
Resistência adquiridaResistência adquirida

Transferência gênica
Transdução: transferência de resistência por meio de um
bacteriófago.
Ex: resistência à penicilina, eritromicina e cloranfenicol

Transferência gênica
Conjugação: transferência de gene cromossômico outransferência de gene cromossômico ou
extracromossômico através do contato sexual de bactérias.extracromossômico através do contato sexual de bactérias.
Ex: resistência dos bacilos da febre tifóide ao cloranfenicol, resistência do Haemophilus e
gonococo à penicilina

Desenvolvimento de resistênciaDesenvolvimento de resistência
• Acesso reduzido do Atb ao patógeno
• Aumento da eliminação do Atb por bombas de efluxo
• Liberação de enzimas que inativam a molécula de Atb
• Alterações de ptn-alvos
• Desenvolvimento de vias metabólicas alternativas à
atingida pelo fármaco
• Alterações em enzimas MO que transforma o pró-
fámarco em fármaco ativos.

O fármaco não atinge o alvo
1) Ausência, mutação ou perda de porinas e
transportadores de membrana: “impermeabilidade do
germe ao ATB”
Ex: resistência de gram-negativos aos aminoglicosídeos e às tetraciclinas
2) Bombas de efluxo
Ex: resistência às tetraciclinas, eritromicina e fluorquinolonas
Mecanismos de ResistênciaMecanismos de Resistência

Bombas de efluxoBombas de efluxo
Interior da bactéria
Cell wall
Porina
Antibiótico
Entrada Saída
Bomba Ativa
Bombas no interior da bactéria fazem com que,
assim que o antibiótico entre, seja “jogando
fora”
TETRACICLINAS
QUINOLONAS

Inativação do fármaco
Produção de enzimas inativantes:
 β-lactamases: inativam a os atb β-lactamicos (estafilococos,
gonococos e Haemophilus)
 Acetiltransferases, fosfotransferases e adeniltransferases:
inativam os aminoglicosídeos (E.coli)
 CAT: acetila o cloranfenicol (E.coli, H. influenzae e S.typhi)

Inativação do AntibióticoInativação do Antibiótico
Parede
Celular
Antibiótico
Sítio de AçãoEnzima
Antibiótico
destruído
Antibiótico alterado,
Previne a ligação
As enzimas destroem o antibiótico ou impedem que ele se ligue
ao sítio de ação

Modificação estrutural do sítio de ação
• Alteração das proteínas fixadoras de penicilinas: PRP
(pneumocococos resistentes à penicilina)
• Mutação do alvo natural: resistência às fluorquinolonas
• Alteração da RNA-polimerase: resistência à rifampicina
• Alteração da diidrofolatoredutase: resistência à
trimetoprima

Modificação Estrutural do Sítio de AçãoModificação Estrutural do Sítio de Ação
Parede
Celular
Sítio Modificado
Antibiótico
Alteração estrutural do sítio de ação:
Ligação bloqueada
O antibiótico perde a capacidade de se ligar ao sítio
QUINOLONAS
RIFAMPICINA
BETA LACTÂMICOS
MACROLIDEOS

Resistência CruzadaResistência Cruzada
Um único mecanismo é capaz de conferir resistência a
múltiplos agentes antimicrobianos
Fármacos relacionados quimicamente ou através do seu
mecanismo de ação
Sulfonamidas
Tetraciclinas
é parcial nos aminoglicosídeos

PREVENÇÃO DA RESISTÊNCIA APREVENÇÃO DA RESISTÊNCIA A
 não usar de modo indiscriminado e inadequado
 utilizar por período de tempo adequado
 preferir o uso de ATB de ação rápida e seletivos (espectro
estreito)
 Utilizar associação de fármacos quando houver
necessidade de tratamento prolongado. Ex: TBC, HIV
 as infecções por microorganismos notáveis pelo
desenvolvimento de resistência (S.aureus, E.coli, M.
tuberculosis, Proteus) devem ser tratadas intensivamente

PROBLEMAS ASSOCIADOS AO
USO DE ANTIBIÓTICOS

PROBLEMAS COM O USO DEPROBLEMAS COM O USO DE
SUPERINFECÇÃOSUPERINFECÇÃO
aparecimento de uma nova infecção durante oaparecimento de uma nova infecção durante o
tratamento quimioterápico inicial.tratamento quimioterápico inicial.
Está comumente associada ao uso de ATB de amplo
espectro (penicilinas de amplo espectro, cefalosporinas, tetraciclinas,
cloranfenicol)
Locais afetados: orofaringe, intestino, TR, TGU, pele

SuperinfecçãoSuperinfecção
É mais comum quando as defesas do hospedeiro estão
comprometidas:
terapia com corticoides
Leucemias e outras neoplasias (particularmente quando
tratadas com agentes antineoplásicos)
Síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS)
Agranulocitose
Diabetes, lupus eritematoso disseminado

Candida albicans: diarréia, vulvovaginite, “sapinho”;
tratamento: nistatina, clotrimazol
Estafilococos: enterite; tratamento: cloxacilina ou congêneres
Clostridium difficile: enterocolite pseudomembranosa;
tratamento: vancomicina e metronidazol
Proteus: ITU, enterite; tratamento: cefalosporina, gentamicina
Pseudomonas: ITU, enterite; tratamento: carbenicilina, piperacilina,
gentamicina
SuperinfecçãoSuperinfecção

Medidas para minimizar as superinfecçõesMedidas para minimizar as superinfecções
 Utilizar um antimicrobiano específicoUtilizar um antimicrobiano específico (espectro(espectro
estreito)estreito) sempre que possívelsempre que possível
 Não utilizar antimicrobianos para o tratamentoNão utilizar antimicrobianos para o tratamento
desnecessariamentedesnecessariamente (ex: infecções virais)(ex: infecções virais)
 Não prolongar desnecessariamente a terapiaNão prolongar desnecessariamente a terapia
antimicrobianaantimicrobiana

TOXICIDADE:
Irritação Local
Irritação gástrica
Dor e formação de abcessos (IM)
Tromboflebites (IV)
Antibióticos irritantes: eritromicina, tetraciclinas,
cloranfenicol, certas cefalosporinas

Toxicidade sistêmica:Toxicidade sistêmica: Fármacos com ↑ IT:
penicilinas, algumas
cefalosporinas, eritromicina
Fármacos com ↓ IT:
AMG: oto e nefrotoxicidade
Tetraciclinas: lesão hepática e
renal
Cloranfenicol: depressão da MO
Fármacos com ↓↓ IT:
Polimixina B: toxicidades renal e
neurológica
Vancomicina: perda da audição e lesão
renal
Anfotericina B: toxicidades renal,
medular e neurológica

REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Mais comuns com:
Penicilinas
Cefalosporinas
Sulfonamidas

CLASSIFICAÇÕESCLASSIFICAÇÕES

ESTRUTURA QUÍMICAESTRUTURA QUÍMICA
Sulfonamidas e drogas relacionadas:
sulfametoxazol, dapsona (DDS, sulfona)
Quinolonas: norfloxacino, ciprofloxacino
Antibióticos β-lactâmicos: penicilinas,
cefalosporinas, carbapenemas, monobactâmicos
Tetraciclinas: doxiciclina
Derivados do nitrobenzeno: cloranfenicol

ESTRUTURA QUÍMICAESTRUTURA QUÍMICA
Aminoglicosídeos: gentamicina, neomicina
Macrolídeos: eritromicina, roxitromicina, azitromicina
Polipeptídicos: polimixina B, bacitracina
Glicopeptídicos: vancomicina, teicoplanina
Poliênicos: anfotericina B, nistatina

MECANISMO DE AÇÃOMECANISMO DE AÇÃO
inibição da síntese da parede celular: penicilinas,
cefalosporinas, vancomicina, bacitracina
Alteração da permeabilidade da membrana
celular: anfotericina B, nistatina, polimixina
Inibição reversível da síntese proteica: ATB
bacteriostáticos: tetraciclinas, cloranfenicol, macrolídeos,
clindamicina

MECANISMO DE AÇÃOMECANISMO DE AÇÃO
Alteração da síntese de proteínas levando à morte
celular: aminoglicosídeos
Alteração do função e estrutura do DNA bacteriano:
rifampicina (inibição da RNA-polimerase), quinolonas
(inibição das topoisomerases)
Antimetabólitos: trimetoprima e sulfonamidas
( bloqueiam enzimas essenciais no metabolismo do folato)

Espectro de ação dos antibióticos
Pequeno espectro: atuam em um tipo ou um grupo limitado de
microrganismos. Ex.: isoniazida é ativa somente contra micobactérias
Espectro ampliado: eficazes contra Gram-positivos e contra um significativo
número de bactérias Gram-negativos. Ex.: ampicilina (age contra Gram-
positivos e alguns Gram-negativos).
Amplo espectro: afetam ampla variedade de espécies microbianas. Ex.:
cloranfenicol
70
PARÂMETROS FARMACODINÂMICOS

ESPECTRO DE ATIVIDADEESPECTRO DE ATIVIDADE
Espectro estreito:
Penicilina G
Estreptomicina
Eritromicina
Espectro amplo
Tetraciclinas
Cloranfenicol

TIPO DE AÇÃOTIPO DE AÇÃO
Bacteriostática:
Sulfonamidas
Tetraciclinas
Cloranfenicol
Eritromicina
Bactericida:Bactericida:
PenicilinasPenicilinas
CefalosporinasCefalosporinas
VancomicinaVancomicina
AminoglicosídeosAminoglicosídeos
PolipeptídicosPolipeptídicos
QuinolonasQuinolonas
RifampicinaRifampicina

ORIGEMORIGEM
FUNGOS BACTÉRIAS ACTINOMICETOS
Penicilina Polimixina B Aminoglicosídeos
Cefalosporina Colistina Macrolídeos
Griseolfulvina Bacitracina Tetraciclinas
Tirotricina cloranfenicol

Estrutura BacterianaEstrutura Bacteriana
• Parede celular de Bactéria Gram Positivo
Dupla camada
lipídica
Peptídeoglicanos
(60%)

Estrutura BacterianaEstrutura Bacteriana
• Parede celular de Bactéria Gram Negativa
Lipídios + LPS
Dupla Camada Lipídica
Dupla Camada Lipídica
Peptídeoglicanos (10%)
Porinas

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