treat to target pah

1. L’ecocardiografia nell’ipertensione polmonare. Pavia, 27-28 Marzo 2013
Le linee guida ESC 2009 dell’Ipertensione
Polmonare:
classificazione, diagnosi, epidemiologia, terapia
“treat to target”.
Stefano Ghio
Divisione di Cardiologia
Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
Pavia

3. <messaggi principali e limiti>
dalle LG 2009

4. Definizione di Ipertensione Polmonare.
Definizione emodinamica

5. Dobbiamo evitare di “ragionare” in termini di
IP da sforzo?

6. Dobbiamo evitare di prendere decisioni
cliniche sulla base di dati di IP da sforzo.
Perché non abbiamo ancora definizioni chiare
di cosa è l’IP da sforzo.
Dobbiamo (già adesso) fare ricerca, per poter
(in futuro) utilizzare l’IP da sforzo per
prendere decisioni cliniche.
L’interesse all’IP da sforzo nasce da una
necessità clinica: la diagnosi precoce.

9. Classificazione dell’Ipertensione Polmonare.

11. La classificazione è utile per capire come si fa la diagnosi
(per esclusione).

12. Pneumologo/radiologo
Pneumologo/radiologo
medico nucleare
cardiologo

13. La classificazione è utile per capire come si fa la diagnosi
(per esclusione).
La classificazione è utile per capire chi va curato e come
(terapia medica specifica oppure convenzionale o terapia
chirurgica).

15. La classificazione è utile per capire come si fa la diagnosi
(per esclusione).
La classificazione è utile per capire chi va curato e come
(terapia medica specifica oppure convenzionale o terapia
chirurgica).
La classificazione è utile per capire la patogenesi dell’IP

17. Alterazioni istopatologiche delle arteriole di
resistenza nel gruppo 1
Normale IAP
lesioni plessiformi
proliferazione fibrosi
intimale ipertrofia avventiziale
della media

18. UNICO LIMITE DELLA CLASSIFICAZIONE
DELL’IP:
La classificazione è sempre una SEMPLIFICAZIONE
della realtà. Esistono ad es. casi di IP in cui
l’eziologia è multifattoriale (“non incasellabili”):
• Pz con CHD e fatti embolici polmonari (classe 1 e 4).
• Pz con pneumopatie che “non spiegano l’entità
dell’ipertensione polmonare” (?) (classe 3 ed 1).
• Pz con disfunzione v sx e componente pre-capillare
(classe 2 ed 1).

19. Classificazione dell’Ipertensione Polmonare.
Quale corollario di una classificazione che
include più di 30 malattie come causa di IP,
molte delle quali richiedono approcci terapeutici
specifici, completamente diversi da caso a caso?
È importante raggiungere in ogni singolo
paziente una diagnosi eziologica precisa.

20. Diagnosi differenziale dell’ipertensione polmonare
DD Specific Diagnosis Further Measures, if necessary
Familial Form • Detailed Family History • Stress Echo and cardiac catheterization of First Degree Relatives
Autoimmune Disease • Antinuclear Antibodies • Platelet Antibodies
• Extractable Nuclear Antigens • Barium Swallow Test/Microangioscopy/Schirmer’s Test
• Thyroid Function and Thyroid Antibodies • Skin Biopsy
• Urine Analysis
Chronic Viral Infection • HIV Test • Liver Biopsy
•Cytomegalus virus (CMV)
•Hepatitis B + C
Left-to-Right Shunt • Doppler Echocardiography • Transoesophageal Echocardiography
• Angiography
Liver Disease • Blood Chemistry • Liver Biopsy
• Epigastric Sonotopography
• Oesophageal Gastroscopy
Pulmonary Disease • Pulmonary Function Test • BAL

21. “Gestire” il percorso diagnostico dell’IP:
Una figura medica
• che coordini l’iter diagnostico
• che sia in grado di operare una “sintesi” di tutti gli
esami effettuati e quindi si faccia carico delle
decisioni cliniche.

22. Gestire il percorso diagnostico dell’IP:
• Coordinamento cardiologico, in quanto:
il cardiologo svolge un ruolo importante sia in fase
diagnostica iniziale che nel follow-up del pz con IP
(scelta e valutazione di efficacia dei farmaci,
stratificazione prognostica).
• Non solo: coordinamento “dedicato”!

23. Gestire il percorso diagnostico dell’IP:
Un cardiologo “dedicato” perché obiettivi, tempi e
modalità di esecuzione degli esami cardiologici (eco
e cath dx) sono specifici della malattia IP

24. Epidemiologia
dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.
(In Francia ed in Inghilterra)

25. PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION IN FRANCE:
Results from a National Registry
All consecutive adult (≥ 18 yr)
October 2002- October 2003
N. pts 674 pts
Mean age 50+/-15 yr (range 18-85 yr)
Incidence 2.4 case/million/year
Prevalence 15 cases/million
Humbert M et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023-1030

26. AN EPIDEMIOLOGICAL STUDY
OF PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION:
Scottish Morbidity Record (1986-2001)
Annual incidence 7.1 cases per million/year
Prevalence 52 cases per million
The scottish pulmonary vascular unit – SPVU- (1997-2005)
Annual incidence 7.6 cases per million/year
Prevalence 26 cases per million
Peacock AJ et al. Eur Respir J 2007;30:104-109

27. Epidemiologia dell’
Ipertensione Arteriosa Polmonare
Il gruppo 1 della classificazione dell’IP rappresenta circa il
3.5% di tutte le forme di ipertensione polmonare

28. 1.1 Ipertensione Arteriosa Polmonare Idiopatica
Nel registro Francese quasi il 40% dei casi di IAP erano
pazienti con IAPI.
1.2 Ipertensione Arteriosa Polmonare Ereditaria
Nel registro Francese in circa il 4% dei casi la malattia
aveva carattere familiare.

29. 1.3 Ipertensione Arteriosa da anoressizzanti
Nel registro Francese quasi il 10% dei casi di IAP erano
dovuti ad assunzione di anoressizzanti orali.

30. Fenfluramine
• Found to be an anorectic in rats.
• Introduced in Europe in 1965 by Servier and in the U.S.
market in 1973.
Fen-phen
• Phentermine: stimulant anorectic approved 1959
• When combined with fenfluramine they minimized the drug’s
side effects.
• By 1996, >18 million prescriptions were filled in the USA for
fen-phen, predominantly for women overweight by 20 to 30 lb
Dexfenfluramine
• FDA approved in ‘95
• Estimated 10% of women in France were using it

31. 1992: International Primary Pulmonary Hypertension
Study
• Commissioned by Health Ministry of France because of
epidemic of PPH in patients taking fenfluramines
• Determined they caused PPH
– Odds ratio 6.3 for any use
– Odds ratio 23.1 for use >3 months
– Odds ratio >100 for use > 1 yr
• Withdrawn from Europe in 1996
Benflourex (Mediator®)
• 2009: Servier pulls benflourex from world market

32. 1.4 Ipertensione Arteriosa Associata
Nel registro Francese circa il 15% dei casi di IAP erano
associati a malattie del connettivo (in prevalenza SS);
circa 10% erano associati ad ipertensione porto-
polmonare; circa 6% erano associati ad HIV; circa 11%
erano Eisenmenger.

33. Epidemiologia
dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.
(in Italia?)

34. Progetto “Virgilio”
Accordo tra Regione Lombardia e Pfizer.
Attivo dal 2005, rinnovato al 2012:
include un finanziamento per lo sviluppo di una “rete
regionale” gestita dal Policlinico S.Matteo

35. Obiettivi:
1- mettere “in rete” i centri che si interessano di IP in Regione
Lombardia; standardizzare gli approcci diagnostici e terapeutici.
2- costruire un registro di patologia (semplice ma accurato) per
ottenere informazioni di prevalenza/incidenza.

36. Epidemiologia
dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.
Conoscere incidenza e prevalenza della malattia in una
determinata regione (Italia, Lombardia), avere un’idea di
come vengono trattati e come vengono seguiti e qual è il
consumo di risorse relativi a questi pazienti è punto di
partenza per campagne educazionali mirate, per una
programmazione sanitaria specifica, …..
…. cioè per migliorare l’approccio
diagnostico/terapeutico dell’insieme dei pazienti affetti da
quella malattia.

37. Prognosi
dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.

38. PROGNOSI DELL’IAP
An American Registry supported by the National
Institute of Health (NIH) (1981-1985)
SOPRAVVIVENZA MEDIA:
2.8 ANNI DAL MOMENTO DELLA DIAGNOSI
a 1 anno sopravvivenza del 68%
a 3 anni sopravvivenza del 48%
a 5 anni sopravvivenza del 34%
D’Alonzo GE et al. Ann Intern Med 1991;155:343-349

39. Prognosi dell’IAP nel 2010
survival: 1 yr: 82.9; 2yrs: 67.1; 3 yrs: 58.2%

40. • Come valutare la prognosi del pz con IAP?
• In realtà la ricerca sulla prognosi dell’IAP è progredita
poco negli ultimi anni.
• Nonostante molti indicatori prognostici sono stati
segnalati in letteratura, non sappiamo in realtà come
definire bene la prognosi e come usare gli indicatori
prognostici per decidere la terapia (e quindi per fare il
f-up del paziente).

41. Stratificazione prognostica - Un elenco aggiornato.
Parametri associati alla prognosi:
- Clinici: classe NYHA
- Funzionali: distanza percorsa e SO2 nel 6MWT
- Emodinamici: PAPm, PVR, CO, RAP, MVS
- Ecocardiografici: TAPSE, IT e LVEId
- Indicatori bioumorali di danno miocardico: BNP, TnT
- Indicatori bioumorali di malattia: endotelina
- Indicatori bioumorali: iponatriemia, IRC …
- Indicatori genetici?

44. Prognosi: come fanno i centri esperti?
• NIH registry: Ann Intern Med 1991; 115:343
• J Sandoval et al: Circulation 1994; 89:1733
P(t) = H(t)A
H(t) = 0.88-0.14t+0.01t2
A = e(0.007325x)+(0.0526y)-(0.3275z)
(x=PAPm, y=RAP, z=CI)
“Mortality in PPH is largely associated
with
hemodynamic variables that assess
right ventricular function”

46. 59 IPAH pts; median f-up 52 months

47. 3 echo indicators of RV function: TAPSE, Degree of TR, LV EI-
d

48. Clinical and Prognostic Relevance of the Echocardiographic
Evaluation of Right Ventricular Geometry in Patients with
Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension.
S.Ghio et al.
American Journal of Cardiology 2011, 197: 628
In 72 IPAH pts RV dilatation is a negative prognostic factor.
RV hypertrophy might be protective (dilation not negative in
more hypertrophic pts).

49. L’IAP è una malattia dalla prognosi scadente.
Quale conseguenza?
1) è necessario iniziare la terapia il più
precocemente possibile (dopo aver fatto la
diagnosi corretta) e
2) è necessario usare tutti i farmaci a
disposizione nel follow-up.

50. 185 pz con IPAH o PAH associata a CTD, HIV, CHD
- classe WHO II - randomizzati a bosentan o placebo.
Follow-up 6 mesi. End-points: TTCW
Relative risk reduction = 47%
p=0.0114

51. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH

52. Come è possibile una diagnosi precoce di IP/IAP?
1: screening dei pazienti a rischio
• connettiviti sistemiche (IP in sclerosi sistemica: 2 - 30%; IP
in variante CREST fino al 30%)
• patologie polmonari (BPCO, enfisema, bronchiectasie, fibrosi
polmonare …)
• pregressa embolia polmonare
• infezione HIV
• ipertensione portale
• familiari di pz con IAPI
• alterazioni ematologiche

53. Come è possibile una diagnosi precoce di IP?
1: screening dei pazienti a rischio
Qual’è la metodica di screening da usare?
La metodica ideale: Biomarker?
• Semplice
• Poco costosa
• Facilmente applicabile
• Alta sensibilità
• Alta specificità

54. N-t proBNP measured in 17 HIV/PH pts and in 77 HIV pts.
Median (IQR values) 1412 (574-2236) in PH+ pts and 29
(7-48) in PH- pts.
Normal N-t proBNP values were observed in 3 PH+ pts, all
having normal right ventricles at echo examination.
Conclusion: good specificity but poor sensitivity of BNP
sampling.

55. 135 patients (96 limited, 39 diffuse SSc); PAH was found in
20 patients. BNP value of 64 pg/ml had a sensitivity 60%
and a specificity of 87% to identify PAH.
Conclusion: good specificity but poor sensitivity of BNP
sampling.

56. Lo screening è: ecocardiografie seriate
Metodica ideale : Ecocardio :
• Semplice • Semplice
• Poco costosa • Poco costoso
• Facilmente applicabile • Facilmente applicabile
• Alta sensibilità • Sensibilità intermedia
• Alta specificità • Specificità intermedia
Ne consegue necessità di ecografisti dedicati!

57. Lo screening non è sempre ecocardiografie seriate
Screening in malattie Screening in malattie
reumatologiche: infettive:
• 100 esami all’anno • 2000 esami all’anno!
La migliore strategia di
screening dei pz HIV+
non è ancora ben
definita.

58. Terapia
dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.
Quali i messaggi principali delle LG?
1) L’approccio prima della terapia.
2) La terapia precoce e
3) La terapia “goal oriented”.

59. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH

60. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH

61. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH
Check of diagnostic accuracy

62. PAVIA multidisciplinary team for PAH patients
• Cardiologia S Ghio, L Scelsi, C Raineri, L Oltrona Vusconti
• Reumatologia C Montecucco, R Caporali, L Cavagna
• Pneumologia M Luisetti, T Oggionni, A Corsico
• Infettivologia A Di Matteo
• Radiologia R Dore
• Medicina Nucleare C Aprile, B Greco
• Cardiochirurgia AM D’Armini, M Morsolini
• Ematologia, Epatologia, Otorino …

63. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH
Which drug to start with?
When should we select an ERA or a PDE5i or
prostanoids?

64. Pathogenetic therapy in IPAH pts
Vascular
Smooth muscle cells
NO
PGI2
ERA
Phosphodiesterase type
5
PDE5-i Adapted from Humbert M N Engl J Med 2004; 351: 1425

65. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH
The biologic rationale to ERA or PDE5i or
prostanoids is similar.

67. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH

68. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH
The choice of the drug (ERA, PDE5i or
epoprostenol) depends on severity of PAH
(less advanced: oral drugs, more advanced:
parenteral drugs).

69. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH
Terapia di
combinazione?
Lista di trapianto?

70. • Questa è una semplificazione: la prognosi
non riusciamo a definirla, i sintomi sono
chiari, si assume che sintomi importanti =
prognosi scadente.

71. ESC guidelines 2009. Follow-up and therapeutic “strategy”

72. Goal-oriented treatment and combination
therapy for PAH
Diagnosis of PAH
Vasoreactivity test negative
NYHA III or IV
Baseline examination and 2 to 6 monthly re-evaluation to assess treatment goals
6-MWD >380 m, peak VO2>10.4 ml/min/kg, peak SBP >120 mmHg during exercise
Treatment goals not met Treatment goals met
First-line treatment bosentan Treatment continued
Addition of sildenafil Treatment continued
Addition of inhaled iloprost Treatment continued
Transition from inhaled to
Treatment continued
intravenous iloprost
Highly urgent lung
transplantation
Hoeper MM, et al. Eur Respir J 2005; 26:858-63.

73. Accredo Database: drug provider in US; data relate
to 821 pts who started bosentan as monotherapy
 Mid-2006 characterized by shift in treatment 169 Deaths, of whom:
patterns Escalated to prostacyclin therapy,
 Accredo began focusing on combination 11%
therapy and evaluating therapy escalation
 Observation of disproportionately high
number of patients dying on bosentan
monotherapy
 By mid-2007, this number had reached 89% of
all patients dying on bosentan or other oral
therapy
 This retrospective study determined survival
rates for patients initiated on bosentan
monotherapy and percentage of patients dying
on non-escalated therapy for a known cohort
Tankersley et al. Poster presented at: Pulmonary Hypertension Association’s 8th
International PH Conference; June 20-22, 2008; Houston, TX.

78. La terapia dell’ipertensione
arteriosa polmonare
La criticità NON è la scelta del farmaco.
Le criticità sono:
1- una diagnosi corretta e precoce (per intervenire precocemente
nei pazienti che hanno la malattia);
2- una corretta valutazione prognostica (in basale e nel f-up) per
impostare una corretta strategia terapeutica, adattata al rischio del
paziente.
(con il supporto di un centro di riferimento)

79. Il supporto del centro di riferimento - Pavia
IN FASE DIAGNOSTICA
Completamento percorso
Centro riferimento di 3°
diagnostico
livello
(diagnosi di sottogruppo)
Indicazione terapeutica
Valutazione clinica iniziale
“riferimento” ed inizio percorso diagnostico
locale
(diagnosi di gruppo)
Ecografisti/
cardiologi:
pneumologi
reumatologi Screening, sospetto eco di IP
infettivologi
epatologi …

80. Il supporto del centro di riferimento - Pavia
IN FASE DI FOLLOW-UP
Pavia:
controlli dilazionati Gestione delle criticità
(con cath dx)
Ospedale di
appartenenza Gestione della stabilità
controlli ravvicinati
Spoke

81. E l’Ipertensione Polmonare post-embolica?

82. ESC Guidelines 2009. CTEPH

83. PULMONARY ENDARTERECTOMY: THE PAVIA EXPERIENCE
PAVIA CTEPH PROGRAM
January, 1st – November, 20th 2010 → 199 pts
New Evaluations (93 pts) PEAs FUP (88 pts) Clinical Trials (17 pts) HLTx (1 pt)
CONFIRMED (70 pts - 75%) OTHER DIAGNOSIS (23 pts - 25%)
• PROXIMAL LESIONS (62 pts) • MINIMAL CTE LESIONS WITHOUT PH (2 pts)
- 56 PEAs - 2 medical therapy
- 2 pts waiting for PEA • RECENT EMBOLIZATION (5 pts)
- 3 pts refused PEA - 3 medical therapy
- 1 pt with severe co-morbidities - 2 surgical embolectomy
• TUMOR (3 pts)
- 3 pulmonary angiosarcoma
OPERABILITY RATE 89 %
• MISCELLANEOUS (13 pts)
• DISTAL LESIONS (7 pts)
- 7 medical therapy: 5 too old for DLTx
2 too early for DLTx
• ASSOCIATION WITH SEVERE EMPHYSEMA (1 pt)
- 1 DLTx waiting-list
Courtesy: A.D’Armini

84. PULMONARY ENDARTERECTOMY: THE PAVIA EXPERIENCE
MAIN WORLD CENTERS
Cambridge, UK
≈80 PEAs / year
NATIONAL REFERRAL PROGRAM BY LAW
Pavia, Italy
≈60 PEAs / year
San Diego, California, USA
≈120 PEAs / year
NATIONAL REFERRAL PROGRAM
FOR EXCELLENCE Paris, France
≈100 PEAs / year
NATIONAL REFERRAL PROGRAM
FOR EXCELLENCE
Courtesy: A.D’Armini

85. Il supporto del centro di riferimento di Pavia
s.ghio@smatteo.pv.it
0382 503460 (amb scompenso/trapianti/IP)