1. 55
Fármacos hipolipoproteinemiantes. Control de la obesidad
J. Flórez y J. Freijanes
I. FÁRMACOS Las lipoproteínas plasmáticas forman partículas es-
HIPOLIPOPROTEINEMIANTES féricas compuestas por un núcleo, que consta de trigli-
céridos y éster de colesterol, y una superficie, donde se
encuentran los fosfolípidos, el colesterol libre y las apo-
A. PRINCIPIOS GENERALES proteínas. Existen cuatro clases principales de li-
poproteínas plasmáticas que varían en densidad de
acuerdo con la concentración alcanzada por sus diversos
1. Estructura y composición de las lipoproteínas componentes lipídicos y proteicos, como se indica en la
plasmáticas tabla 55-1. Son los quilomicrones, las lipoproteínas de
Los lípidos insolubles en medio acuoso —colesterol muy baja densidad (VLDL), las lipoproteínas de baja
y triglicéridos— son transportados en el plasma merced densidad (LDL) que se subclasifican en LDLl o IDL y
a su interacción con proteínas específicas denominadas LDL2, y las lipoproteínas de alta densidad (HDL) que se
apoproteínas. Los ácidos grasos están ligados prin- subclasifican en HDL2, HDL3 y HDLc. El mayor conte-
cipalmente a la albúmina. Las alteraciones en la con- nido de triglicéridos se encuentra en los quilomicrones y
centración y en el contenido de las lipoproteínas plas- en las VLDL, mientras que el mayor contenido de coles-
máticas reflejan la existencia de muy diversas per- terol se encuentra en las LDL. Cada clase de lipopro-
turbaciones en el metabolismo de sus componentes, teína tiene características propias en sus mecanismos de
sean primarias o secundarias, pero, a su vez, estas mis- síntesis, metabolismo y función, pero algunos de sus com-
mas alteraciones lipoproteicas constituyen importantes ponentes lipídicos y proteicos también son intercambia-
factores de riesgo de aparición de consecuencias pato- dos y derivados entre ellas.
lógicas, como la aterosclerosis en sus diversas localiza- Las apoproteínas tienen un peso molecular variable
ciones, las pancreatitis y ciertas enfermedades neuro- y ejercen distintas funciones, bien como elementos es-
lógicas. tructurales o como cofactores enzimáticos. Las deno-
Tabla 55-1. Composición y clasificación de las lipoproteínas en personas normales
Composición (peso %)
Intervalo Colesterol
de densidad Desplazamiento Principales
Lipoproteína (g/ml) electroforético Proteínas Triglicéridos Libre Éster Fosfolípidos apoproteínasa
Quilomicrones < 0,94 Origen 1-2 85-95 1-3 2-4 3-6 AI, AII, AIV
B48
CI, CII, CIII
E2, H
VLDL 0,94-1,006 Prebeta 6-10 50-65 4-8 16-22 15-20 B100
CI, CII, CIII
E2, E4
LDL1 o IDL 1,006-1,019
LDL Beta 18-22 4-8 6-8 45-50 18-24 B100
LDL2 1,019-1,063
AI, AII
HDL2 1,063-1,125
HDL Alfa 45-55 2-7 3-5 15-20 26-32 CI, CII, CIII
HDL3 1,125-1,210
D, E, F, G
a
Las apoproteínas en cursiva son las fundamentales en cada lipoproteína.
945

2. 946 Farmacología humana
minadas B tienen un elevado peso molecular y no emi- las HDL, y el resto de quilomicrones remanentes, que
gran de una partícula a otra, mientras que las de bajo peso contienen la apo B48 y la apo E, son captados por recep-
molecular (las A y las C principalmente) son transferidas tores específicos de las células hepáticas mediante un me-
de unas lipoproteínas a otras. En la tabla 55-1 se señalan canismo de endocitosis (paso 6). Este proceso de cap-
sus principales localizaciones. tación puede ser regulado por diversos factores. En el
hepatocito, los ésteres de colesterol son hidrolizados y el
colesterol es eliminado en la bilis, oxidado en ácidos bi-
2. Metabolismo de las lipoproteínas
liares, o vertido de nuevo al plasma en las lipoproteínas.
En la figura 55-1 se expone un esquema simplificado
del metabolismo de las lipoproteínas y de su relación en-
2.2. VLDL
tre ellas.
Se forman en el hígado a partir, fundamentalmente, de
las apo-B100 y de los triglicéridos sintetizados en los he-
2.1. Quilomicrones
patocitos (paso 2). Posee también apoproteínas C y E, de
Se forman en la mucosa del intestino. Los triglicéridos origen hepático o en intercambio con las HDL. Los tri-
se sintetizan a partir de los glicéridos y ácidos grasos de- glicéridos y fosfolípidos de las VLDL son hidrolizados
rivados de la digestión de la grasa, por un proceso de re- por la lipoproteín-lipasa y por la lipasa hepática. A lo
esterificación (fig. 55-1, paso 1). También se incorpora el largo de este proceso, las apo C y E pasan a las HDL,
colesterol que es parcialmente esterificado por la leci- mientras que las apo-B100 quedan en las partículas. Por
tín-colesterolaciltransferasa (LCAT). En el propio intes- consiguiente, las VLDL pierden triglicéridos mientras
tino se sintetizan las apoproteínas B48, AI, AII, AIV y que aumenta la proporción de colesterol, parte del cual
otras, originándose las partículas que pasan al espacio lin- es esterificado por la LCAT; dan origen así a las LDL
fático y, a través del conducto torácico, penetran en la (paso 5). La síntesis hepática de VLDL está aumentada
sangre. Los quilomicrones se aprecian en el plasma en en las personas obesas, está regulada por la dieta y las
condiciones normales sólo en las horas siguientes a la in- hormonas, y puede ser inhibida por los remanentes de
gestión de comida, siendo modificados por catabolismo quilomicrones captados por el hígado.
tisular en el que interviene una lipoproteín-lipasa (acti-
vada por la apo-CII) y una lipasa hepática (paso 4). Du-
2.3. LDL
rante este proceso, los triglicéridos liberan ácidos grasos
libres que entran directamente en los tejidos (3/4) o que- Son las principales portadoras de colesterol en el
dan en el plasma (1/4). Los fosfolípidos de superficie y las plasma humano normal. La mayoría parece derivar de las
apoproteínas pequeñas (AI, AII y C) son transferidos a VLDL (paso 5), aunque algunas quizá se sinteticen di-
Sitios de Sitios de
síntesis catabolismo
AGL
Quilomicrones LPL, Quilomicrones
en formación LCAT remanentes Hígado
Apo-B48, Al. 4 Apo-B48 6
All, AlV Apo-E
1
Apo-Al, All,
Cl, Cll, CIII, E
Intestino lípidos
3 8 Células
HDL barredoras
Hígado Apo-Cl,
Cll,CllI, E
lípidos
2
VLDL
Apo-B100 LDL Células
Apo-E Apo-B100 periféricas
5 7
LPL, HL
LCAT AGL
Fig. 55-1. Enfoque conceptual del metabolismo de las lipoproteínas. AGL: ácidos grasos libres; Apo: apoproteínas; HDL: lipo-
proteínas de alta densidad; HL: lipasa hepática; LCAT: lecitín-colesterolaciltransferasa; LDL: lipoproteínas de baja densidad;
LPL: lipoproteín-lipasa; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad.

3. 55. Fármacos hipolipoproteinemiantes. Control de la obesidad 947
rectamente. Su constituyente principal es la apo-B100. del percentil 95 correspondiente a la edad y el sexo del
Son metabolizadas por células de diversos tejidos. Una vía paciente. La electroforesis de lipoproteínas sobre gel de
metabólica es receptor-dependiente (paso 7); la LDL in- agarosa ayuda a determinar la clase de lipoproteínas afec-
teractúa con un receptor de membrana y es internada por tadas. Algunas hiperlipoproteinemias son secundarias a
endocitosis; la apo-B es metabolizada y los ésteres de co- ciertas enfermedades. Así, por ejemplo, aumentan los tri-
lesterol son hidrolizados, el colesterol libre es utilizado glicéridos en la obesidad, la diabetes, la nefrosis grave, la
por la célula (p. ej., para la síntesis de membrana), pero ingestión de alcohol, la administración de estrógenos, an-
tiene la capacidad de inhibir la actividad de la 3-hi- ticonceptivos, b-bloqueantes y tiazidas, el hipotiroidismo,
droxi-3-metilglutaril-CoA-reductasa (HMG-CoA-reduc- el lupus eritematoso sistémico, etc. La hipercolesterole-
tasa) que es la enzima limitante de la velocidad de sínte- mia puede asociarse a hipotiroidismo, nefrosis, porfiria,
sis intracelular del colesterol. Al mismo tiempo regula ne- enfermedad hepática obstructiva, dieta rica en colesterol,
gativamente la síntesis de receptores LDL. Parte de las etc. Pero existen formas primarias en las que el aumento
LDL son catabolizadas por vías independientes de la pre- de lipoproteínas se debe a alteraciones en la síntesis y el
sencia de estos receptores. metabolismo de los diversos componentes, tanto lipídicos
como proteicos; estas alteraciones, cada vez más conoci-
das y mejor tipificadas en su alteración molecular, tienen
2.4. HDL
una base genética y familiar.
Se forman en el hígado y en el intestino (paso 3), pero Clásicamente, las hiperlipoproteinemias se clasifican
parte de sus componentes lipídicos y proteicos derivan en los tipos señalados en la tabla 55-2. Pero desde un
del catabolismo de los quilomicrones y las VLDL (pasos punto de vista práctico, se pueden agrupar en las si-
4 y 5). Las principales apoproteínas son AI y AII, y exis- guientes categorías:
ten otras en menor proporción. Las HDL sirven como
receptoras de lípidos, sobre todo del colesterol libre que a) Sólo hipercolesterolemia: se debe generalmente a
recoge de diversos tejidos. En ellas, la enzima LCAT con- aumento de los niveles de LDL (hiperlipoproteinemia de
vierte el colesterol libre en éster y la lecitina en lisoleci- tipo IIa), aunque rara vez se asocia a aumento de HDL
tina. Desde las HDL, los ésteres de colesterol pueden ser (hiperalfalipoproteinemia).
transferidos a otras lipoproteínas como tales o mediante b) Combinación de hipercolesterolemia e hiper-
transporte junto con pequeñas apoproteínas. Existen tres trigliceridemia: se debe con frecuencia a elevación de
subtipos de HDL: las HDL2, HDL3 y HDLc; las HDL2 VLDL y LDL (hiperlipoproteinemia de tipo IIb).
son probablemente las principales responsables de la c) Aumento de triglicéridos: si es moderado, suele
existencia de la correlación inversa entre los niveles de deberse a aumento de VLDL (tipo IV), y si es intenso, a
HDL y el riesgo de enfermedad coronaria, siendo mayor aumento de quilomicrones (tipo I), o aumento de quilo-
su concentración en mujeres que en varones. La lipasa micrones y VLDL (tipo V), o aumento de beta-VLDL
hepática interviene en el metabolismo de los fosfolípidos (tipo III).
y triglicéridos de las HDL, siendo el hígado y el riñón los
principales órganos en que son catabolizadas. Cuando las Un mismo fenotipo lipoproteico puede deberse a va-
lipoproteínas plasmáticas están elevadas o son anorma- rias alteraciones genéticas, pero en la clínica práctica, las
les en su composición pueden ser recogidas por células determinaciones del colesterol, triglicéridos, HDL-coles-
«barredoras» de diversos tejidos (paso 8), produciendo terol y electroforesis de lipoproteínas en plasma bastan
xantomas, linfadenopatías, hepatosplenomegalia, etc. para establecer el diagnóstico e instaurar el tratamiento.
Debe tenerse presente que el aumento del LDL-coleste-
rol y el descenso del HDL-colesterol son factores inde-
3. Patrones de hiperlipoproteinemias
pendientes de riesgo en relación con la enfermedad co-
El diagnóstico se basa en la detección, en ayunas, de ronaria, y que los niveles de apo-AI (principal proteína
niveles elevados de triglicéridos y/o colesterol por encima de las HDL) y las apo-B (principal proteína de las LDL)
Tabla 55-2. Perfil de lípidos en las hiperlipoproteinemias
I IIa IIb III IV V
Triglicéridos --- N -- -- -- ---
Colesterol - -- -- - N/- -
Quilomicrones -- ¯ N N/- N -
VLDL N/- N - -a -- --
LDL ¯¯ -- - -a N/¯ ¯
HDL ¯¯ N N N N/¯ ¯
a
Existencia de VLDL y LDL anormales.

4. 948 Farmacología humana
son aún mejores predictores de enfermedad coronaria lados mediante la fórmula de Friedenwald: LDL-coles-
que el HDL-colesterol o el LDL-colesterol. terol = colesterol total – HDL-colesterol – (triglicéri-
dos/5). Este mismo programa recomienda restar un fac-
tor de riesgo en el establecimiento del objetivo si el
4. Abordaje terapéutico HDL-colesterol es superior a 65 mg/dl. Asimismo reco-
mienda que a los pacientes diabéticos de ambos sexos se
La acción inicial consiste en excluir y tratar todas las
les considere en prevención secundaria, como si presen-
posibles causas de hiperlipidemia secundaria. En primer
tasen ya cardiopatía isquémica establecida.
lugar, las enfermedades: enfermedad biliar, hipotiroi-
El ajuste de la dieta ha de hacerse de acuerdo con pa-
dismo, enfermedad renal, anorexia nerviosa, mieloma, lu-
trones establecidos en el consumo diario de grasas, su ri-
pus eritematoso, porfiria, etc. En la diabetes mellitus, es-
queza en ácidos grasos insaturados, colesterol y calorías
pecialmente la de tipo 2 (v. cap. 54), se suele asociar
totales. La acción ha de estar dirigida a mantener el peso
además la hipertrigliceridemia, a veces en relación con
normal de acuerdo con la talla y la edad, y a corregir otros
un alto contenido de fructosa en la dieta; lo mismo su-
factores de riesgo. Por ello, todo tratamiento se debe ini-
cede en el alcoholismo y en algunas lipodistrofias. En se-
ciar estableciendo un régimen dietético apropiado que
gundo lugar, la hiperlipidemia puede ser yatrógena: los
debe prolongarse al menos durante 3 meses, pero puede
corticoides y la ciclosporina elevan el colesterol; las tia-
variar según la intensidad de la hipercolesterolemia. La
zidas, los b-bloqueantes y algunos gestágenos y andróge-
tabla 55-3 indica los niveles de colesterol que hay que
nos no aromatizables pueden elevar los triglicéridos y
mantener como objetivo para cada circunstancia y las for-
reducir el colesterol de las HDL. Los estrógenos suelen
mas de tratamiento que hay que aplicar (dieta o fárma-
elevar el colesterol de las HDL, pero también son capa-
cos) en razón de los niveles de colesterol alcanzados. Ci-
ces de provocar hipertrigliceridemia. Por consiguiente,
fras de colesterol superiores a los 400 mg/100 ml son poco
debe hacerse lo posible por excluir o sustituir estos fár-
mejorables con dieta sola, por lo que se deberán añadir
macos.
fármacos sin más demora.
Una vez corregidas estas causas de dislipidemias se-
El tratamiento dietético se basa, en esencia, en tres
cundarias, la acción terapéutica consiste, primero, en la
premisas fundamentales: a) reducir la ingestión de co-
intervención dietética, y si ésta resulta insuficiente o es
lesterol a < 300 mg/día, salvo en el caso de hipertrigli-
previsible que lo sea, en la incorporación de fármacos.
ceridemias puras; para ello es bueno recordar que un
Esta intervención ha de hacerse en función de los niveles
huevo tiene 250 mg de colesterol y que una taza de le-
de lípidos y de la existencia o no de otros factores que han
che normal tiene 32 mg; b) reducir la ingesta de grasas
sido definidos como de riesgo. Los objetivos establecidos
totales de forma que no supere el 30 % de las calorías
por el National Cholesterol Education Program de Esta-
totales diarias, y c) elevar por encima de 1 la relación
dos Unidos (NCEP), la European Atherosclerosis So-
entre ácidos grasos no saturados y saturados, porque se
ciety y el Consenso Español se basan en la definición de
sabe que el predominio de los ácidos grasos saturados
cifras permisibles de LDL-colesterol, tanto para la inter-
aumenta la concentración de colesterol. Una restricción
vención en forma de dieta como para la administración
dietética más exigente es poco práctica porque la comi-
de fármacos. En la tabla 55-3 aparecen, por su fácil asi-
da pierde su atractivo y, a la larga, se fracasa. Sólo en
milación, los niveles de decisión definidos por el NCEP
casos especiales habría que reducir más la ingesta de
en 1993. Se refiere a los niveles de LDL-colesterol calcu-
grasa: 200 mg/día de colesterol y el 25 % de calorías to-
tales en grasa, de las cuales sólo el 8 % corresponderá a
saturadas.
Tabla 55-3. Niveles de colesterol (mg/dl) que hay que mante- En los últimos años se ha puesto de manifiesto la ex-
ner como objetivo y que condicionan el tipo de terapéutica in- traordinaria utilidad que tiene la reducción de las cifras
dicadaa de colesterol, sobre todo para evitar la progresión (aun-
que también para conseguir la regresión) de las lesio-
Tipo de terapéutica
indicada nes ateroscleróticas de la enfermedad coronaria. La dis-
Objetivo que debe ponibilidad de fármacos con niveles muy aceptables de
mantenerse Dieta Fármacos
tolerabilidad, por lo que se pueden administrar de forma
Varón de menos de 35 años < 190 > 190 > 220 prolongada sin excesivos riesgos, como es el caso de los
y mujer premenopáu- inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, ha permitido
sica establecer su indiscutible papel como elementos tera-
+ 1 factor de riesgo < 160 > 160 > 190 péuticos en la prevención y tratamiento de esta enfer-
+ 2 o más factores de < 130 > 130 > 150 medad. Su uso se encuentra lógicamente más justifi-
riesgo cado.
Prevención secundaria < 100 > 100 > 130
En función del resultado final, los fármacos se pueden
Necesidad de regresión < 100 > 100 > 100
administrar de acuerdo con el esquema propuesto en la
a
NCEP, 1993. tabla 55-4.

5. 55. Fármacos hipolipoproteinemiantes. Control de la obesidad 949
Tabla 55-4. Abordaje terapéutico de los hiperlipoproteine- 3. Características farmacocinéticas
mias e interacciones
Hipercolesterolemia aislada
No se absorben en el tubo digestivo. Pueden alterar la
1. Dieta
2. Dieta + resinas absorción intestinal de muchos compuestos, en parte, por
3. Dieta ± resinas ± inhibidores de la HMG-CoA-reductasa su capacidad fijadora de compuestos ácidos (ácido fólico
± derivados del ácido fíbrico ± ácido nicotínico ± pro- y fármacos como anticoagulantes orales, digoxina, tiro-
bucol xina, fenilbutazona, tiazidas) y, en parte, porque, al fal-
tar las sales biliares, pueden entorpecer la absorción de
Aumento de colesterol y triglicéridos compuestos lipídicos como las vitaminas liposolubles (A,
1. Dieta D y K) y la digestión de las grasas. Se fijan también a las
2. Dieta + derivados del ácido fíbrico sales de hierro (v. caps. 4, I y 10).
3. Dieta ± derivados del ácido fíbrico ± ácido nicotínico/aci-
pimox ± inhibidores de la HMG-CoA-reductasa
4. Hiperlipidemias de tipo III: derivados del ácido fíbrico ± 4. Reacciones adversas
ácido nicotínico/acipimox
En primer lugar es preciso vencer la resistencia que
Elevación de triglicéridos puede ofrecer la ingestión de una gran cantidad de polvo
1. Dieta
con propiedades organolépticas no siempre agradables.
2. Dieta + derivados del ácido fíbrico
Los modernos preparados son más aceptables, pero se in-
3. Dieta + derivados del ácido fíbrico ± ácido nicotínico/aci-
pimox ± aceites de animales marinos gieren mejor en suspensión con zumos de frutas. Ade-
más, pueden producir flatulencia, náuseas, estreñimiento
(que cede con algún laxante suave), a veces diarrea o es-
teatorrea. Provocan también cuadros carenciales como
consecuencia de los déficit vitamínicos antes indicados.
A la vista de la interferencia en la absorción de otros pro-
B. RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO ductos, se debe administrar cualquier otra medicación
1 hora antes de la resina y dar suplementos vitamíni-
1. Características químicas cos por vía parenteral. Dosis de 1 o 2 tomas/día son acep-
tables para muchos pacientes y pueden constituir la base
La colestiramina y el colestipol son resinas catiónicas de una asociación eficaz con otros fármacos, como las
formadas por polímeros, capaces de intercambiar el Cl – estatinas.
de sus sitios de fijación al amonio cuaternario con otros
productos ácidos, como los ácidos y las sales biliares. Las
resinas son insolubles y no se absorben en el tubo diges- 5. Aplicaciones terapéuticas
tivo; de ahí que, administradas por vía oral, tengan una
a) En las hipercolesterolemias. Las resinas son útiles
especial capacidad de fijar sales biliares, impedir que és-
en las hiperlipoproteinemias de tipo II. En la hiper-
tas se reabsorban en el yeyuno y facilitar su eliminación
colesterolemia familiar heterocigota llegan a reducir
por las heces.
el colesterol de las LDL el 20 % con dosis máximas, pero
en formas menos graves pueden conseguirse mayores
2. Acciones farmacológicas y mecanismo descensos con menos dosis. Pueden darse en combina-
de acción ción con otros productos. La dosis diaria de colestiramina
es de 20-25 g, en 2-3 tomas al día, preferiblemente con las
Aumentan considerablemente la eliminación de sales comidas; conviene empezar con dosis menores. La dosis
biliares, formadas a partir del colesterol. Esto altera el máxima es de 32 g/día. La dosis diaria de colestipol es de
metabolismo del colesterol ya que debe compensar la 15 g repartida en 3 tomas; la dosis máxima es de 30 g/día.
pérdida diaria de sales biliares. En consecuencia, des- b) En enfermedad digestiva (cap. 45, IV). En algunas
cienden los niveles plasmáticos de colesterol a pesar de hepatopatías biliares, las sales biliares se acumulan en la
que aumenta su síntesis en el hígado e intestino, des- piel y producen un picor intensísimo. Las resinas reducen
cienden las LDL del plasma, y aumenta su catabolismo los depósitos hasta hacer desaparecer el picor o reducirlo
en los tejidos, quizá porque, al disponer las células de sustancialmente; su acción no es inmediata, pero es posi-
menos colesterol, aumente el número de receptores ble ajustar bien la dosis.
LDL (v. A, 2.3). Disminuyen también los depósitos ti- Tras resecciones amplias de intestino delgado y ante
sulares de colesterol (xantelasma, etc.). El descenso de la ausencia del sitio de reabsorción de las sales biliares,
LDL se acompaña a veces de un aumento de VLDL y éstas llegan en excesiva cantidad al colon, donde estimu-
triglicéridos, sobre todo en pacientes con hipertriglice- lan el peristaltismo y producen diarrea. Las resinas, al fi-
ridemia. jar las sales biliares, evitan la acción irritante.

6. 950 Farmacología humana
C. INHIBIDORES de las VLDL y sus remanentes, y reduce por consiguiente
DE LA HMG-CoA-REDUCTASA: el número de moléculas que deberían convertirse en
ESTATINAS LDL. La acción sobre las VLDL explica, a su vez, la re-
ducción de menor grado y más inconstante que las esta-
Dos productos naturales, la mevastatina y la lovasta- tinas producen en los triglicéridos.
tina, obtenidas del Penicillium citrinum y del Aspergillus Sin duda, el hígado es el órgano diana por excelencia
terreus, respectivamente, tienen una estructura muy pa- de las estatinas, pero la inhibición mantenida y duradera
recida a la de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A de la HMG-CoA-reductasa podría comprometer seria-
(HMG-CoA) (fig. 55-2), que es el precursor inmediato mente la síntesis y las funciones del colesterol presente
del ácido mevalónico y éste, a su vez, precursor funda- en las células extrahepáticas, incluida la síntesis de este-
mental para la síntesis de colesterol. Demostrada su ca- roides. La gran capacidad del hígado por extraer las es-
pacidad de inhibir la síntesis de colesterol, la mevastatina tatinas durante el primer paso tras su absorción intesti-
no pudo ser utilizada en la clínica por su toxicidad; sí, en nal (con lo que es bajo su nivel alcanzado en el resto de
cambio, la lovastatina que en su estado natural como lac- los tejidos) y los fenómenos de compensación que se de-
tona demostró ser un profármaco que en el hígado se sarrollan en las células extrahepáticas hacen que la re-
transforma por hidrólisis en un hidroxiácido activo. De ducción del colesterol en éstas sea irrelevante y manten-
la lovastatina se obtuvieron un derivado metilado, la sim- gan el nivel suficiente para llevar a cabo sus funciones
vastatina, también una lactona inactiva transformable en normalmente. No se ha apreciado efecto alguno sobre la
hidroxiácido activo, y otro hidroxilado y activo, la pra- esteroidogénesis y la síntesis de las correspondientes hor-
vastatina (fig. 55-2). Posteriormente se han sintetizado la monas.
fluvastatina y la atorvastatina. Para simplificar, han reci-
bido el nombre abreviado de estatinas. En efecto, el bloqueo de la síntesis de colesterol y la reducción de su
captación, porque disminuye el nivel plasmático y porque aumentan los
receptores LDL, estimulan la transcripción de la HMG-CoA-reductasa
1. Acciones farmacológicas y mecanismo y su presencia y función intracelulares como mecanismo compensato-
de acción rio. En las células de los tejidos, por el restablecimiento del nivel intra-
celular de colesterol, además, vuelve a disminuir la síntesis de recepto-
El hígado es el sitio principal de síntesis de lipoproteí- res LDL. De este modo se restablece de alguna manera el equilibrio.
En el hígado también se presentan estos fenómenos de compensa-
nas y del catabolismo de las LDL; más de tres cuartas ción, que pueden explicar el hecho de que la acción estable de las esta-
partes del depósito total de colesterol es de origen endó- tinas sobre el nivel plasmático de colesterol tarde unas 4-6 semanas en
geno y de él se producen en el hígado dos tercios, a par- alcanzarse, cuando, siendo la semivida del LDL-colesterol de 3-4 días,
tir de la HMG-CoA que se convierte en ácido mevaló- se debería tardar 2 semanas en alcanzar el nuevo nivel estable a partir
nico por acción de la enzima HMG-CoA-reductasa. Esta de la iniciación de la inhibición. Sin embargo, la acción de las estatinas
en el hígado es masiva por su elevada presencia. Además, el hepatocito
reacción constituye el paso limitante en la síntesis de co- es la única célula que posee la enzima 7a-hidroxilasa que transforma el
lesterol. Por la analogía de la lovastatina y sus congéne- colesterol en sales biliares para su excreción por la bilis (v. cap. 45). El
res con la HMG-CoA, se convierten en eficaces inhibi- aumento de receptores LDL en el hígado inducido por las estatinas es-
dores competitivos y reversibles de la enzima. De hecho, timula la captación de colesterol y su transformación en sales biliares,
con lo que hay una pérdida neta de colesterol, insuficientemente com-
la afinidad de la lovastatina y la simvastatina por la HMG- pensada por los mecanismos antes expuestos. Por ello el colesterol to-
CoA-reductasa in vitro es 6.250 y 13.000 veces mayor, res- tal y el LDL-colesterol bajan, aunque tarden más tiempo del teórica-
pectivamente, que la de su sustrato natural. En conse- mente calculado.
cuencia, reducen la biosíntesis intracelular hepática del
colesterol y disminuyen su depósito celular. Todas las estatinas reducen el LDL-colesterol en no
Puesto que la cantidad de colesterol intracelular menos del 20-35 % y algo más en ocasiones y según la
guarda una relación inversa con la velocidad de síntesis dosis ya que el efecto es dosis-dependiente, y a veces es
de los receptores celulares para las LDL, la reducción de tanto mayor cuanto más alto es el nivel basal de coleste-
la concentración intracelular de colesterol provocada por rol. Esta reducción es clínicamente importante porque
estos inhibidores ocasiona la estimulación de la síntesis consigue disminuir la morbilidad y la mortalidad asocia-
de receptores de LDL y su expresión en la superficie de das a la enfermedad coronaria en el 30-35 %. La poten-
las células hepáticas. Estos receptores cumplen la función cia de las diversas estatinas es diferente.
de captar en las células hepáticas no sólo a las LDL sino
Para conseguir un descenso significativo del LDL-colesterol bastan
también a sus precursores, las VLDL y sus remanentes
5 mg de atorvastatina o simvastatina, de 10 a 20 mg de pravastatina o
VLDL cuya hidrólisis producen las LDL. Cuantas más lovastatina y de 20 a 40 mg de fluvastatina. Si se debe obtener un des-
VLDL y sus remanentes sean captados, menor número censo del 35 % o más, se necesitan 10-20 mg de atorvastatina, 20-40 mg
de LDL se formará; por lo tanto, el aumento de recepto- de simvastatina u 80 mg de lovastatina. Con dosis de 40-80 mg de ator-
res LDL inducido por los inhibidores de la HMG-CoA- vastatina se pueden conseguir descensos hasta del 60 %. En cualquier
caso, en la práctica puede resultar difícil elegir una de ellas y no son po-
reductasa no sólo reduce la síntesis hepática de coleste- cos quienes piensan que el factor más decisivo debe ser el precio total,
rol y su disponibilidad para incorporarse a las LDL sino sobre todo si llegan a asumir el papel preventivo que de ellas se de-
que, por un mecanismo indirecto, aumenta el catabolismo manda como profilácticos de la enfermedad aterosclerótica.

7. 55. Fármacos hipolipoproteinemiantes. Control de la obesidad 951
CH3 CH3
I I
Cl O–C–COOC2H5 Cl CONHCH2CH2 OC–COOH
I I
CH3 CH3
Clofibrato Bezafibrato
F
CH3
CH3 OH OH O
I
O(CH2)3–C–COOH
I O-Na+
CH3 N
CH3
Gemfibrozilo
Fluvastatina
(CH3)3C C(CH3)3
CH3 HO O
I C
HO S–C–S OH CH3
OH
I S-CoA
CH3
(CH3)3C C(CH3)3
O
Probucol Hidroximetil-
glutaril-CoA
O
HO O
C
OH
O OH
O O
R II R II
O O
CH3 CH3
CH3 CH3
H3C H3C
Lovastatina (R =H) Lovastatina
Simvastatina (R = CH3) hidroxiácido
Simvastatina
hidroxiácido
HO
COONa
OH
O
II
O
HO
Pravastatina
Fig. 55-2. Estructura de fármacos hipolipoproteinemiantes.
Reducen también los niveles de triglicéridos y VLDL- sentes en las VLDL, lo que también contribuye al mayor
colesterol, en grado más variable (10-30 %), inconstante reconocimiento de éstas y su captación. Es posible que la
y no proporcional a la dosis. Puesto que también se ne- atorvastatina sea particularmente eficaz en reducir los
cesita colesterol para sintetizar VLDL, su menor dispo- triglicéridos. También se ha descrito que las estatinas re-
nibilidad repercute en un peor ensamblaje y excreción de ducen en grado diverso las apo-B, CII, CIII y E.
las VLDL. Además, el aumento de receptores VLDL, an- Es muy probable que buena parte de la actividad hi-
tes señalado, incrementa su metabolización. Por último, polipemiante de las estatinas redunde en su capacidad de
los receptores LDL también reconocen las apo-B y E pre- reducir la lesiones ateroscleróticas de ciertos vasos, muy

8. 952 Farmacología humana
en particular las coronarias. De hecho, consiguen redu- yen en alto grado a prolongar la inhibición de la HMG-
cir la velocidad de progresión de las lesiones ateroscle- CoA-reductasa.
róticas y, en ocasiones, incluso invertir el estrechamiento
de los vasos coronarios. Se discute la acción que pueden
ejercer sobre la íntima de los vasos y de sus células mus- 3. Reacciones adversas e interacciones
culares lisas, favoreciendo su estabilidad y reduciendo el La tolerabilidad de las estatinas es muy alta, según se
riesgo de rotura de la placa. La reducción de colesterol ha podido comprobar en los ensayos clínicos realizados
puede repercutir en una reducción de la actividad agre- en varios miles de personas que las han recibido durante
gante plaquetaria y fibrinogénica. Todos estos efectos re- más de 5 años, con el fin de comprobar su eficacia en la
percuten favorablemente en la evolución de los enfermos prevención de enfermedades cardiovasculares (v. 4). En
con aterosclerosis coronaria. conjunto se toleran mejor que las resinas o el ácido ni-
cotínico. Pueden producir molestias gastrointestinales,
aumentos ocasionales de creatín-fosfocinasa, miopatías
2. Propiedades farmacocinéticas (0,1 %), rabdomiólisis, miopatía mitocondrial y derma-
La fluvastatina se absorbe casi por completo (tabla tomiositis. Pueden elevar las transaminasas hepáticas
55-5), mientras que las demás estatinas lo hacen parcial- (AST y ALT) hasta más de 3 veces por encima de su ni-
mente. La extracción hepática de fluvastatina durante el vel normal (1-2 %, sin que se acompañe de colestasis o
primer paso depende de la dosis y varía del 50 al 80 %; la de hepatitis, pero conviene vigilar la función hepática de
de la pravastatina es claramente menor. A diferencia de manera periódica).
las formas activas (hidroxiácidos), las lactónicas de la sim- De las posibles interacciones con otros fármacos, las
vastatina y la lovastatina atraviesan la barrera hemato- resinas suelen reducir la absorción de las estatinas, por lo
encefálica. La unión a proteínas es muy alta en general, que se recomienda dejar transcurrir un mínimo de 4 ho-
a excepción de la pravastatina. La semivida de elimina- ras entre la administración de ambas. En pacientes tras-
ción es baja, de 1 a 3 horas, para todos menos para la plantados, la ciclosporina aumenta la semivida de las es-
forma no metabolizada de atorvastatina que es de 14 ho- tatinas, no tanto por interferir en el metabolismo sino en
ras, y alcanza las 20-30 horas si se considera la semivida el proceso de excreción biliar; el aumento de estatinas en
de inhibición de la HMG-CoA-reductasa. plasma aumenta el riesgo de rabdomiólisis y esto puede
El metabolismo hepático es muy intenso. Todas las ocurrir al asociar lovastatina con gemfibrozil, niacina, eri-
estatinas son metabolizadas por isozimas del citocromo tromicina o ciclosporina. Los inhibidores de la enzima
P-450: la CYP2C9 para la fluvastatina, y la CYP3A4 (y convertidora de angiotensina no alteran la cinética de las
en menor grado, la CYP2C9 y la CYP2D6) para las de- estatinas.
más. Téngase presente que la CYP3A4 metaboliza varios
fármacos (ciclosporina, eritromicina, imidazoles y etinil- 4. Aplicaciones terapéuticas
estradiol), lo que puede provocar interacciones impor-
tantes. Los metabolitos se eliminan por orina y bilis en Reducen de manera constante los niveles plasmáticos
proporciones variables. En el caso de la atorvastatina, la del colesterol total y del LDL-colesterol en proporción a
hidroxilación origina metabolitos activos que contribu- la dosis utilizada; los primeros efectos se aprecian ya en
Tabla 55-5. Características farmacocinéticas de las estatinas
Lovastatina Simvastatina Pravastatina Fluvastatina Atorvastatina
Absorción (%) 30 60-85 35 98 ?
Efecto del alimento sobre
absorción (% de AUC) - 50 = ¯ 30 ¯ 15-25 ¯ 13
Fijación a proteínas (%) ³ 95 95-98a ³ 45 ³ 99 ³ 98
Extracción hepática
(% de dosis absorbida) ³ 70 ³ 80 45 ³ 70 ?
Paso de la BHE Sí Sí No No ?
t1/2 (h) 3 1,9b 3 1,2 14c
Excreción renal (%) 30 13 60 6 <2
Enzima metabólica CYP3A4 CYP3A4 CYP3A CYP2C9 CYP3A4
(metabolitos
activos)
a
Para producto original y metabolito b-hidroxiácido.
b
Para el principal metabolito activo.
c
Para la atorvastatina sola.
AUC: área bajo la curva; -¯: aumento o reducción porcentual.

9. 55. Fármacos hipolipoproteinemiantes. Control de la obesidad 953
una semana, pero el máximo efecto tarda en aparecer en- El ácido nicotínico reduce la producción y la secreción
tre 4 y 6 semanas, por las razones antes expuestas (v. 1). hepáticas de VLDL y, por consiguiente, la producción de
La eficacia es similar a la de la colestiramina a la dosis de LDL. Esto al parecer se debe a los siguientes mecanis-
16-24 g/día. Es menor y menos constante la reducción de mos: a) inhibición del sistema lipasa intracelular en el te-
los triglicéridos; pueden aumentar ligeramente el HDL- jido adiposo, lo que reduce el flujo de ácidos grasos ha-
colesterol. La acción hipocolesterolemiante puede ser in- cia el hígado; b) disminución de la incorporación de
crementada mediante asociación con los otros fármacos aminoácidos en las apolipoproteínas de las VLDL; c) au-
que también la producen, ya que actúan por mecanismos mento del aclaramiento de las VLDL por acción de la li-
distintos. Se consideran dosis diarias equivalentes: 15 mg poproteín-lipasa; d) al movilizarse el colesterol de los te-
de simvastatina, 20 mg de pravastatina, 30 mg de lovas- jidos, aumenta su eliminación por la bilis, pero, además,
tatina, 40 mg de fluvastatina y 20-40 mg de atorvastatina; parece que existe una inhibición directa de la síntesis he-
estos datos, sin embargo, no son totalmente precisos. En pática de colesterol, lo que estimula la captación hepá-
la elección del producto se considerarán diversos facto- tica de LDL, y e) reducción de la velocidad catabólica de
res, incluido el precio. HDL, con aumento de las HDL2 y del colesterol HDL.
El impacto de la acción hipocolesterolemiante de las
estatinas proviene de los datos favorables obtenidos en
2. Propiedades farmacocinéticas
estudios a gran escala, en los que se ha demostrado su ca-
pacidad para reducir en grado variable, pero de forma in- Presenta una buena absorción oral. El efecto biológico
contestable, la morbilidad y la mortalidad cardiovascula- comienza a las 2 horas y dura unas 4 horas, seguido de re-
res, tanto en estudios de prevención primaria (pacientes bote con aumento de ácidos grasos libres, por lo que debe
con hipercolesterolemia sin síntomas de enfermedad administrarse de forma que el efecto permanezca cons-
coronaria), como en estudios de prevención secundaria tante. La semivida plasmática es de unos 45 min. Se eli-
(pacientes con hipercolesterolemia con sintomatología mina por orina en forma libre y en forma metabolizada.
coronaria), o en estudios de regresión (de las lesiones ate- Algunas de estas características son diferentes con los
roscleróticas en arterias coronarias y carótidas) (ensayos compuestos homólogos, ya que se retrasa la absorción y
multicéntricos 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, PLAC I, se alarga la semivida.
PLAC II, REGRESS, KAPS, etc.).
Son también eficaces para reducir la hipercolesterole-
3. Reacciones adversas
mia secundaria asociada a la diabetes, enfermedad renal,
trasplante cardíaco e hipertensión. En la hipercolestero- Puesto que se requieren dosis altas y mantenidas para
lemia familiar homocigótica, su eficacia es más variable conseguir un buen efecto hipolipoproteinemiante, son
porque se aprecia carencia de receptores LDL; dosis muy frecuentes las reacciones adversas que obstaculizan el
altas de atorvastatina (80 mg/día) han conseguido redu- buen cumplimiento terapéutico. La más frecuente es la
cir el colesterol el 30 %, pero se necesitan otros métodos vasodilatación cutánea con sensación de oleada de calor;
complementarios para conseguir un efecto suficiente. esta reacción se debe a la liberación de prostaglandinas,
por lo que se previene con ácido acetilsalicílico, 300 mg
por día; se produce taquifilaxia a este efecto. Produce
D. ÁCIDO NICOTÍNICO (NIACINA) también prurito, erupciones cutáneas, sequedad de boca,
pigmentación de la piel, náuseas y molestias gastrointes-
Es una vitamina hidrosoluble (v. cap. 59) que, a dosis tinales (dolor gástrico y diarrea) que disminuyen si se
suprafisiológicas, posee efectos vasodilatadores y actúa toma con alimento.
sobre las lipoproteínas plasmáticas. Con el fin de retra- Puede provocar alteraciones hepáticas con leve au-
sar su absorción y conseguir así que su acción sea más du- mento de transaminasas y fosfatasas; este efecto es re-
radera y que produzca menos enrojecimiento y molestias, versible y evitable si se aumenta la dosis paulatinamente
se han obtenido algunos ésteres de interés: nicotinato de (unos 2,5 g al mes). En ocasiones produce hiperglucemia
xantinol, nicotinilalcohol, nicoclonato, nicotinato de ino- y agravamiento de la diabetes e hiperuricemia de escasa
sitol. Estos compuestos liberan en el organismo el ácido trascendencia clínica, excepto en casos de gota. Está con-
nicotínico. Un nuevo derivado es el acipimox. traindicado si existe úlcera péptica, gota, diabetes o en-
fermedad hepática.
1. Acciones farmacológicas y mecanismo
de acción 4. Aplicaciones terapéuticas
A dosis elevadas, el ácido nicotínico reduce los trigli- Es eficaz en el tratamiento de las hipercolesterolemias
céridos del plasma y el colesterol de las VLDL el 40 %, puras o combinadas (tipos II, III, IV y V), como comple-
disminuye el colesterol de las LDL el 20 % y eleva el co- mento de una dieta apropiada. En ocasiones puede com-
lesterol de las HDL el 20 %. En conjunto, pues, dismi- pletar la acción de un secuestrador de ácidos biliares. En
nuye tanto los triglicéridos como el colesterol. la hipercolesterolemia familiar heterocigota la dosis es de

10. 954 Farmacología humana
6-7,5 g/día por vía oral, mientras que en las otras hiper- un receptor nuclear de tipo II que pertenece a la familia
colesterolemias e hipertrigliceridemias la dosis es de de los receptores tiroideo, del ácido retinoico y de la vita-
1,5-3,5 g/día. Se debe empezar a la dosis de 100 mg, 3 ve- mina D (v. cap. 3, VI y cap. 54, III, C, 1). La estimulación
ces al día con las comidas, para aumentar muy gradual- del PPAR consigue la regulación de genes de varias enzi-
mente hasta una dosis de 1 g, 3 veces al día; la dosis má- mas implicadas en el metabolismo de lipoproteínas ricas
xima es de 3 g. en triglicéridos, como son las VLDL, incrementando la hi-
En cuanto a los preparados de tipo éster, las dosis son: drólisis de triglicéridos y el catabolismo de las VLDL.
nicotinato de xantinol, 200-400 mg, 3 al día; nicotinato de
inositol, 250-500 mg, 3 al día; nicotinato de tocoferol, En efecto, los fibratos estimulan el gen y la consiguiente actividad
de la lipoproteín-lipasa (v. I, 2) que hidroliza los triglicéridos de los qui-
100-200 mg, 3 al día y nicoclonato, 250 mg 4 al día. lomicrones y VLDL, incrementando así su catabolismo; inhibe la ex-
presión del gen de la apo-C-III, una apoproteína que inhibe la hidróli-
5. Acipimox sis de triglicéridos. Además, los fibratos estimulan la expresión de los
transportadores de ácidos grasos FATP y FAT y, consiguientemente,
Es un derivado del ácido nicotínico que posee una actividad antili- la captación de dichos ácidos grasos por parte del hepatocito; al mismo
política muy elevada en el adipocito, por lo que reduce la liberación de tiempo, los fibratos incrementan la actividad de la acil-CoA-sintetasa
ácidos grasos libres. Carece de actividad sobre la lipoproteín-lipasa. que regula la esterificación intracelular de los ácidos grasos libres; di-
Se absorbe bien por vía oral y tiene una semivida de eliminación más ficulta, por lo tanto, su salida y les permite ser utilizados en procesos
prolongada que la del ácido nicotínico. Es excretado por la orina sin catabólicos (b-oxidación) y anabólicos. En consecuencia, quedan me-
modificar. nos ésteres acil-CoA disponibles para ser utilizados en la síntesis de tri-
El acipimox es activo en las hiperlipoproteinemias combinadas, en glicéridos. La reducción de la actividad de la acetil-CoA-carboxilasa y
las que puede llegar a reducir las VLDL hasta el 50 % y provocar ele- de la sintasa de ácidos grasos hará descender la síntesis de ácidos gra-
vación del colesterol HDL entre el 10 y el 20 %; en cambio reduce el sos y su disponibilidad para la síntesis de triglicéridos. Por último, los
colesterol de las LDL muy ligeramente. Por ello se emplea en las hi- activadores de peroxisomas estimulados por los fibratos no sólo au-
pertrigliceridemias puras y no está contraindicado en la diabetes melli- mentan la b-oxidación y reducen la síntesis de triglicéridos, sino que
tus. La dosis es de 250 mg, 3 veces al día. también reducen la producción de apo-B y VLDL. En consecuencia, se
suman la menor producción de VLDL con el aumento del catabolismo
en las partículas ricas en triglicéridos.
E. DERIVADOS DEL ÁCIDO
FENOXIISOBUTÍRICO La acción de los fibratos sobre el PPAR tiene una úl-
tima consecuencia: aumentar en grado variable los nive-
les plasmáticos de HDL y sus principales constituyentes,
1. Características químicas
las apo-AI y apo-AII.
El primero de la serie es el clofibrato, éster etílico del Además de actuar sobre las lipoproteínas del plasma,
ácido clorofenoxiisobutírico, que es hidrolizado por es- el clofibrato reduce el fibrinógeno y la viscosidad del
terasas en cuanto se absorbe para liberar el ácido fíbrico, plasma, mejora la fibrinólisis y reduce la adhesividad pla-
activo. El etofibrato, el binifibrato, el clofibrato de etofi- quetaria; además, el bezafibrato mejora la tolerancia a la
lina y la plafibrida son derivados que liberan, igualmente, glucosa y el fenofibrato reduce el ácido úrico. Todos ellos
el clofibrato una vez absorbidos; algunos de ellos, como favorecen la eliminación de colesterol en la bilis e incre-
el etofibrato y el binifibrato, son ésteres con moléculas mentan el índice litogénico, con aumento potencial en la
de ácido nicotínico. incidencia de litiasis biliar.
Compuestos de estructura análoga, pero diferente de
la del ácido fíbrico son el bezafibrato, el fenofibrato y el
3. Características farmacocinéticas
gemfibrozilo (fig. 55-2).
El clofibrato y el bezafibrato son profármacos que se
hidrolizan por esterasas originando, respectivamente, el
2. Acciones farmacológicas y mecanismo
ácido clofíbrico y el ácido fenofíbrico. La absorción de los
de acción
productos activos por vía oral es buena, con alta biodis-
Todos estos fármacos reducen principalmente los tri- ponibilidad (tabla 55-6). Destacan su intensa unión a
glicéridos del plasma, entre el 10 y el 40 %, y en mucho proteínas y su capacidad para desplazar otros fármacos
menor grado y de forma más inconstante el colesterol. (p. ej., anticoagulantes orales). Aunque todos sufren
Esto se aprecia en un notable descenso de las VLDL, una cierto grado de metabolización hepática, son excretados
disminución menor o nula de las LDL (según el tipo de por orina en forma activa en proporción diversa, sufi-
hiperlipoproteinemia) y, a veces, un aumento de las HDL. ciente para que sus semividas de eliminación aumenten
Existen algunas diferencias entre ellos. El bezafibrato y el si existe insuficiencia renal (tabla 55-6) .
fenofibrato consiguen mayores reducciones de las VLDL
y las LDL, y el bezafibrato y el gemfibrozilo mayores au-
4. Reacciones adversas e interacciones
mentos de las HDL; los efectos de estos compuestos pue-
den ser más pronunciados que los del clofibrato. Las más corrientes son las molestias gastrointestinales.
Los fibratos se caracterizan por estimular el llamado re- Está comprobada la capacidad litogénica, que hace du-
ceptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR), plicar la incidencia de la enfermedad biliar. Esta capaci-

11. 55. Fármacos hipolipoproteinemiantes. Control de la obesidad 955
Tabla 55-6. Características farmacocinéticas de los derivados del ácido fíbrico
Biodisponibilidad Unión a Eliminación
(%) t1/2 (h) Vd (l) proteínas (%) urinaria (%) Dosis (mg/día)
Bezafibrato 100 2 17 94-96 50 2.600
Clofibrato > 95 18-25 7-14 92-97 50 2.000
(ácido clofíbrico)
Fenofibrato 19-26 61 99 ¿30? 300-500.0
(ácido fenofíbrico)
Gemfibrozilo 100 1,5 — 95 60 900-1.200
dad fue demostrada particularmente en el caso del clofi- mayor proporción, lo que requiere vigilancia por cuanto
brato ya que se realizaron estudios de duración muy larga desplaza un factor de protección. Su mecanismo de ac-
para comprobar su propiedad profiláctica sobre la car- ción aún no está plenamente aclarado. Parece que inhibe
diopatía coronaria; con los demás preparados, aunque se la oxidación de las lipoproteínas, lo que disminuye su ate-
tiene menos experiencia, también se aprecia un incre- rogenicidad. Puede actuar directamente sobre las molé-
mento del índice litogénico y se han descrito casos de li- culas de LDL circulantes, modificando el contenido lipí-
tiasis biliar. En el mencionado estudio profiláctico tam- dico de las lipoproteínas. De hecho, permite la regresión
bién se observó que el clofibrato aumentó la mortalidad de lesiones aterosclerosas y xantomas en modelos expe-
por causas no cardiovasculares, de origen muy diverso rimentales. Reduce también la síntesis de las apo-AI y
(no necesariamente biliar). Por ello, su uso ha decaído apo-AII.
notablemente en favor de los nuevos derivados. Se absorbe de forma lenta e incompleta en el tracto
Todos ellos producen un síndrome miosítico rever- gastrointestinal (2-8 %), si bien la absorción mejora al ser
sible, con aumento de la creatín-fosfocinasa, con ma- administrado con alimentos; existe una gran diferencia
yor incidencia en enfermos con insuficiencia renal (qui- en la absorción entre individuos distintos. Tarda mucho
zá relacionado con un excesivo aumento de los niveles tiempo en alcanzar niveles estables (3-4 meses) y se acu-
plasmáticos). Pueden provocar otras reacciones, como mula en la grasa. Se elimina en buena parte por la bilis y
manifestaciones alérgicas, debilidad, impotencia y alo- permanece mucho tiempo en el organismo después de
pecia. suspendido el tratamiento.
Pueden potenciar las acciones de los anticoagulantes Como reacciones adversas, las más frecuentes son las
orales y las sulfonilureas. molestias gastrointestinales (flatulencia, dolor abdomi-
nal y diarrea), de carácter pasajero; se ha descrito eosi-
nofilia, aumento del tiempo QTc en el ECG, mal aliento,
5. Aplicaciones terapéuticas
cefalea, mareo e incrementos pasajeros de transaminasas
Siempre como acción complementaria a la dieta, son y fosfatasa alcalina.
particularmente útiles en las hiperlipoproteinemias de Se puede emplear en hipercolesterolemias, particu-
los tipos III y IV, y en ocasiones en las del tipo II. No son larmente las del tipo IIa y IIb, a razón de 500 mg, 2 veces
útiles en las hipertrigliceridemias que cursan con quilo- al día; puede ser útil asociarla a otros productos.
micronemia primaria por déficit congénito de lipopro-
teín-lipasa.
2. Estrógenos
Las dosis son: bezafibrato, 600-800 mg/día, o una o dos
tomas diarias de la forma retardada; binifibrato, 600 mg Datos del NECP, antes mencionado (v. I, A, 4), indi-
tres veces al día, o 550 mg de la forma retardada en una can que el 30-35 % de mujeres mayores de 55 años ten-
sola toma; clofibrato, 1,5-2 g/día en una o dos tomas; fe- drían que ser tratadas con fármacos hipocolesterole-
nofibrato, 300-400 mg/día en tres tomas; gemfibrozilo, miantes, a tenor de las normas recomendadas de acuerdo
600-1.800 mg/día. El bezafibrato y el gemfibrozilo parece con los niveles de colesterol (tabla 55-3). Bastaría una re-
que son más eficaces si se toman después de la cena. ducción del 15 % en los niveles de LDL-colesterol para
que no fuera necesario recurrir a dichos fármacos en unos
dos tercios de estas mujeres.
F. OTROS HIPOLIPEMIANTES En estas circunstancias es recomendable la adminis-
tración de estrógenos por vía oral; por ejemplo, estróge-
nos conjugados (v. cap. 50) a la dosis de 0,625 mg/día. Re-
1. Probucol
ducen el LDL-colesterol y elevan el HDL-colesterol,
Es un bifenol azufrado que reduce selectivamente los probablemente porque aumentan la síntesis hepática de
niveles de colesterol sin afectar los triglicéridos (fig. 55-2). receptores LDL, con el consiguiente aumento del cata-
Reduce tanto las LDL como las HDL e incluso a éstas en bolismo de LDL. Por este motivo, la acción del estrógeno

12. 956 Farmacología humana
oral es superior a la administrada por otras vías, ya que ratoria, etc. Además, puede restringir la actividad física
alcanza el hígado en mayor proporción. En caso necesa- en tal grado que interfiera la realización del ejercicio mí-
rio, deberá asociarse una estatina que incrementará la ac- nimamente recomendable. No es de desdeñar, tampoco,
ción de los estrógenos. el problema psicológico que puede plantear en personas
pendientes de su propia imagen, sobre todo en una so-
ciedad que prima estéticamente la delgadez, como es la
3. Inhibidores de la esterificación del colesterol
occidental en la era actual.
El colesterol es esterificado intracelularmente me- El aumento de peso significa que la entrada de ma-
diante la acción de la enzima acil-CoA-colesterol-O- terial energético es superior a su consumo, es decir, la
aciltransferasa (ACAT), la cual se halla en numerosos te- obesidad responde a un exceso calórico mantenido. Pero
jidos entre los que se encuentran el hígado, la mucosa es evidente que la misma ingesta calórica en personas que
intestinal y la pared arterial. Es posible que intervenga realizan igual grado de ejercicio llegan a producir efectos
en procesos muy variados implicados en la patogenia de distintos sobre el peso: unas engordan y otras no; esto se
la aterosclerosis, como la absorción del colesterol, la se- debe a que la eficiencia metabólica es genéticamente dis-
creción de sus ésteres en el hígado para formar las lipo- tinta. Se ha propuesto que la eficiencia es mayor en los
proteínas y la acumulación de ésteres en las células de la obesos que en los delgados, pudiendo eliminar estos úl-
pared arterial. En la actualidad se están ensayando di- timos una mayor fracción energética en forma de calor.
versos inhibidores de la ACAT para valorar su eficacia Pero, además de las diferencias individuales en la efi-
hipolipidémica y antiaterosclerótica. ciencia metabólica, existen otros factores que influyen
poderosamente en la intensidad con que cada individuo
ingiere el material energético; así por ejemplo, las in-
4. Combinaciones de fármacos
fluencias educacionales, el ejercicio físico, los valores cul-
Cuando los niveles de colesterol son altos (p. ej., LDL- turales relacionados con la comida y su rito, la fácil dis-
colesterol > 200 mg/dl), es preferible asociar dos fárma- ponibilidad de abundante comida y un complejo número
cos hipocolesterolemiantes que actúen por mecanismos de factores psicológicos que acompañan al hábito dieté-
diferentes, en lugar de administrar dosis altas de uno solo, tico, sean considerados en sí mismos o como reacción a
con el fin de aumentar la eficacia y disminuir el riesgo. Es frustraciones personales de otro tipo. Algunos de estos
útil la asociación de un inhibidor de la HMG-CoA-re- elementos adquieren en muchas personas tal carácter
ductasa con una resina y, si ésta no es tolerada, con primordial que impiden que la restricción voluntaria de
probucol o con niacina. En casos graves que presen- comida dure el tiempo necesario para conseguir un adel-
tan niveles de LDL-colesterol superiores a 250-300 mg/dl gazamiento suficiente. Finalmente, cabe admitir la exis-
será necesaria la combinación de tres y hasta cuatro tencia de diferencias individuales en el grado en que in-
productos, según la tolerancia. Debe vigilarse especial- tervienen los mecanismos que regulan las sensaciones de
mente la asociación de fibratos con inhibidores de la hambre y saciedad, lo que originará que la oferta ener-
HMG-CoA-reductasa porque se puede potenciar la apa- gética dure más o menos tiempo antes de que se expre-
rición de miopatías. sen las señales de autocontrol en forma de saciedad.
Si hay un gran aumento de triglicéridos y colesterol, Sean cuales fueren los mecanismos implicados, cuando
no bastará la administración única de un derivado fíbrico el paciente acude al médico a causa de su obesidad, o éste
sino que será necesario asociarlo a un hipocolesterole- advierte sobre la necesidad de adelgazar para reducir ries-
miante; por su relativa inocuidad, se están imponiendo gos, los hábitos personales y ambientales en materia de
los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, si bien las re- alimentación y de ejercicio físico suelen estar ya firme-
sinas o la niacina también son eficaces. mente establecidos. Reducir en estos casos la ingestión
de alimentos representa un durísimo esfuerzo para el pa-
ciente, que se ve privado de uno de sus placeres más
II. CONTROL DE LA OBESIDAD gratificantes (como comer y, en particular, determinados
ingredientes: salsas, pan y dulces) para conseguir en oca-
siones resultados cuantitativos escasos.
1. Planteamiento del problema
En estas condiciones, los fármacos anorexiantes ac-
La terapéutica anorexiante se plantea como un medio tuales desempeñan un papel muy secundario, ya que se
de reducir el apetito, cuando es necesario reducir la in- limitan a reducir el apetito en grado moderado y, a me-
gesta de comida para disminuir el peso de una persona. nudo, durante un tiempo muy limitado. No cambian la
Esto significa que la obesidad se considera un elemento conducta que origina obesidad. Si a ello se suma la fre-
negativo para la salud, por cuanto puede contribuir a cuencia de reacciones adversas que producen, se puede
la morbididad y mortalidad de enfermedades, como la concluir que el médico debe ser reacio a prescribir ano-
cardiopatía isquémica, la hipertensión arterial, los acci- rexiantes, debe hacerlo sólo a personas adultas y respon-
dentes cerebrovasculares, la diabetes no dependiente de sables, y considerarlo sólo un simple (y con frecuencia,
insulina, las hipertrigliceridemias, la insuficiencia respi- escaso) apoyo de medidas más útiles, como la restricción

13. 55. Fármacos hipolipoproteinemiantes. Control de la obesidad 957
calórica inteligentemente planificada, el ejercicio físico y tos, grasas y proteínas); el estado hormonal desencadenado por las va-
la modificación de conducta. Unas veces, los anorexian- riaciones de nivel de dichos nutrientes; estímulos propioceptivos de ori-
gen visceral y de naturaleza tanto mecánica como química; influencia
tes ayudarán más en las primeras semanas del trata- de núcleos nerviosos telencefálicos y troncoencefálicos, activados o in-
miento, cuando el enfermo sufre la mayor sensación de hibidos de acuerdo con las funciones en que intervienen. Todo este com-
hambre, mientras que otras veces pueden mostrar mayor plejo y variable conjunto de estímulos metabólicos y nerviosos, vehi-
eficacia más adelante cuando, a pesar de mantener la culados por vía humoral y nerviosa, incide sobre las estructuras
hipotalámicas, las cuales lo integran e interpretan, traduciéndolo en una
restricción de la dieta, la velocidad de reducción del peso forma de conducta que se ajusta a las necesidades metabólicas y nutri-
disminuye, parece que ya no se consigue nada y la moral tivas. Esta conducta se expresa, igualmente, en forma compleja, que in-
de la persona flaquea. cluye actividad voluntaria, actividad estereotipada, actividad vegetativa
y actividad neuroendocrina; buena parte de su expresión implica la ac-
tividad de sistemas neurológicos relacionados con formas de conducta
2. Control de la ingesta y la saciedad dirigidos al mantenimiento de la especie.
2.1. Centros de integración
2.2. Sistemas neuroquímicos
Los estudios fisiológicos más tradicionales señalaban al hipotálamo
como el centro de integración de la conducta relacionada con la inges- Desde el punto de vista farmacológico, interesa más conocer el ca-
tión de comida. Basándose en métodos clásicos de lesión y de estimu- rácter neuroquímico de los mecanismos que modifican la actividad de
lación, se propuso la existencia de un centro hipotalámico ventrome- estos núcleos hipotalámicos, para así influir sobre ellos en un sentido o
dial como centro de la saciedad, ya que su lesión en animales producía en otro. El conocimiento creciente de los sistemas monoaminérgicos y
hiperfagia y obesidad, y un centro hipotalámico lateral o centro del ham- peptídicos que operan a este nivel permite emitir hipótesis cuya acep-
bre o de iniciación de la ingesta, porque su lesión producía hipofagia o tación es cada vez más generalizada (fig. 55-3).
afagia (fig. 55-3). En el propio hipotálamo se admite la existencia de una influencia
En la conducta relacionada con la ingestión y la interrupción de la a2-noradrenérgica inhibidora sobre las neuronas del núcleo paraven-
comida deben intervenir factores muy variados: estímulos plurisenso- tricular, relacionado con la saciedad. La acción noradrenérgica, pues,
riales de origen externo, de carácter estimulador e inhibidor; la acción constituiría el elemento iniciador de la ingestión de comida, espe-
endógena y el nivel plasmático de los diversos nutrientes (carbohidra- cialmente de carbohidratos y de ingesta calórica diaria total; su activi-
Leptina – Corticoides
NA NA
NPY + ( a2) (b) Reducción
de glucosa
POP
(m, K, d) 5-HT 5-HT DA
– – +
+ +
NTS NPV – + –
+ HIPOTÁLAMO HIPOTÁLAMO
Glucosa MEDIAL – – LATERAL
– Saciedad – Hambre
– Inhibición – Estimulación
de la ingesta de la ingesta
+ –
— Nervio vago
— Colecistocinina –
— Somatostatina
— Glucagón Núcleos
vagales SNS
SNS
Metabolismo
– de lípidos
+
+ +
Estómago b a Glucagón
Procesos
metabólicos
Insulina
Fig. 55-3. Modelo parcial de control hipotalámico del apetito y de la ingesta. El hipotálamo medial en estrecha asociación con el
núcleo paraventricular (NPV) se considera el centro de la saciedad, mientras que el hipotálamo lateral es el centro activador de la
ingestión de comida. DA: sistema dopaminérgico; NA: sistema noradrenérgico (a2 y b); NPY: neuropéptido Y; NTS: núcleo del
tracto solitario; POP: sistemas de péptidos opioides; SNS: sistema nervioso simpático.

14. 958 Farmacología humana
dad se realiza en asociación con la de la insulina y la corticosterona, por psicológico debe ser grande si no se quiere fracasar ine-
cuanto ejecutan un papel permisivo y favorecedor de la acción vitablemente. El apoyo de los fármacos anorexiantes,
a2-noradrenérgica a ese nivel. Según esta hipótesis, el sistema nora-
drenérgico del hipotálamo paraventricular forma parte del esfuerzo como ya se ha indicado, es muy limitado y en lo posible
conjunto que se realiza para reponer los depósitos energéticos cuando debe ser evitado.
éstos disminuyen periódicamente a lo largo del día o cuando hay un
gasto energético, privación de comida, estrés, etc.
Otros neuromoduladores centrales que pueden facilitar la ingestión 4. Fármacos anorexiantes
de comida al parecer son de carácter opioide, a través de receptores µ,
d y k, en acción sinérgica o independiente de la a2-adrenérgica recién Los fármacos anorexiantes derivan estructuralmente
descrita; de hecho, la administración de naloxona reduce el apetito. en su mayor parte de la anfetamina (a-metilfenetil-
También el neuropéptido Y (v. cap. 24), la hormona hipotalámica amina), fármaco que se mantiene como prototipo del
GHRH (v. cap. 49) y el GABA, mediante mecanismos desinhibidores, género y elemento de comparación en los trabajos ex-
favorecen la conducta relacionada con la ingestión de comidas. La lep-
tina, péptido producido por los adipocitos, actúa sobre receptores si- perimentales. Sin embargo, ni la anfetamina ni la dex-
tuados en los plexos coroideos y penetra en el cerebro por un proceso troanfetamina, ni sus análogos metanfetamina y fen-
de transporte activo. La leptina reduce la actividad del neuropéptido Y metrazina deben ser utilizados como anorexiantes por su
y, por lo tanto, reduce la ingesta. marcada tendencia a producir dependencia psicológica
Como neurotransmisores hipotalámicos con acción inhibidora so-
bre la ingesta destacan, como monoaminas, la dopamina y las cateco-
(v. cap. 33).
laminas con acción b, por un lado, y la 5-hidroxitriptamina (5-HT), por Fármacos con la estructura básica fenetilamina son:
el otro. El sitio más sensible a la acción de la dopamina parece que es benzfetamina, clobenzorex, clorfentermina, fenflurami-
la región lateral perifornical del hipotálamo, donde ejerce una acción na y dexfenfluramina, fenproporex, fentermina y mefe-
que consiste en interrumpir la ingestión de comida; por el contrario, el norex (fig. 55-4). La anfepramona o dietilpropión se des-
bloqueo de receptores dopaminérgicos a este nivel estimula la ingestión
de comida y el aumento de peso. Quizá su acción esté relacionada par- vía ligeramente del núcleo original; el mazindol es una
ticularmente con la ingesta de proteínas. En cuanto a la acción de la imidazoisoindolina que carece del resto de la fenetila-
5-HT, parece que actúa sobre el núcleo paraventricular, pero en forma mina (fig. 55-4).
contrapuesta a como lo hace la acción a2-adrenérgica, es decir, inhi-
biendo la ingestión de comida, en especial de carbohidratos.
Varios neuropéptidos de localización entericoencefálica aparecen 4.1. Acciones farmacológicas y mecanismo
como potentes inhibidores de la ingestión. Destaca sobre todos la co- de acción
lecistocinina, que parece que actúa a nivel periférico: es liberada en la
pared intestinal por la presencia de comida en el estómago y estimula Aunque el espectro de acciones farmacológicas de to-
receptores periféricos, cuya influencia asciende por el vago hasta el nú- dos estos fármacos puede diferir, presentan en común la
cleo del tracto solitario y el núcleo paraventricular del hipotálamo, pero
no se descarta que tenga también una influencia central. Asimismo, la capacidad de reducir el apetito y, consiguientemente, dis-
somatostatina, el CRF, la TRH y el glucagón al parecer ejercen una ac- minuir la ingesta y el peso. La reducción del apetito suele
ción inhibidora periférica vía vago, mientras que la bombesina y la cal- ser temporal: se aprecia en las primeras semanas, lo que
citonina lo harían por una vía distinta. sirve de apoyo psicológico al comienzo del tratamiento,
El papel del CRF como elemento inhibidor del apetito es más com-
plejo ya que puede formar parte de la respuesta al estrés (v. cap. 49).
pero después va perdiendo eficacia. En ocasiones, sin em-
Sin embargo, su péptido homólogo, la urocortina (UCN), que muestra bargo, esta reducción se mantiene y contribuye a conse-
homología del 45 % con el CRF y se une con alta afinidad a los recep- guir el índice bajo de ingesta alimentaria que se requiere
tores CRF1, CRF2a y CRF2b (v. cap. 24), carece prácticamente de acción para mantener el peso controlado. Algunos proponen ad-
ansiogénica y sin embargo, ejerce su acción anorexígena en adminis- ministrarlos de forma intermitente, salvo en el caso de la
tración directa al SNC.
fenfluramina.
La acción anorexiante de todos estos compuestos es
3. Dieta fundamentalmente central y en ella participan dos me-
Como se ha indicado anteriormente, el único modo de canismos neuroquímicos que pueden predominar según
tratar la obesidad es reducir la ingestión de calorías por el fármaco de que se trate: los dopaminérgicos y los se-
debajo de las calorías consumidas. Es preferible suminis- rotonérgicos.
trar una dieta equilibrada y compuesta por alimentos fa-
miliares al paciente que hacer uso de dietas especiales ri-
a) Mecanismos dopaminérgicos
cas en fibra y proteínas o muy bajas en calorías o carentes
de ciertos principios esenciales. En general, deben inge- En el capítulo 33 se expuso la acción dopaminérgica
rirse al día 1.000 calorías menos de las que se gastan, lo central de la anfetamina, por lo que cabe suponer que su
que representa unas 1.500 para el varón y unas 1.000 para acción anorexiante y la de sus derivados es consecuencia
la mujer; para evitar desequilibrios deben contener el de la activación de los mecanismos dopaminérgicos pre-
40 % de carbohidratos, el 25-30 % de proteínas y el 30- sentes en el hipotálamo lateral que, como antes se ha ex-
35 % de grasa. plicado, aparecen como factor fundamental de la inhibi-
Indudablemente, esto requiere cambiar los hábitos ali- ción de la ingesta. Apoya esta hipótesis el hecho de que
mentarios de la persona, con todo lo que ello puede im- aparezcan en el hipotálamo sitios de fijación específica
plicar dentro de su sistema de valores, mecanismos de para la anfetamina (método de radioligando) y que exista
compensación y defensa, de rutinas, etc. Por ello, el apoyo una buena correlación entre la fijación a dichos sitios de