1. Integrantes:
• Burgoin Castruita Ana Guadalupe
• Bobadilla castro Narda Yajaira
• Bojórquez Vega California
• Barajas Alejandres Michelle
• Bell Aviña Stephanie
EVASION DE LA
APOPTOSIS

2. Evasión de la apoptosis
Activación de oncogenes
Inactivación e genes supresores tumorales
Mutaciones genes que regulan la apoptosis
Acumulación
de células
neoplásicas
Barrera
Respuesta
fisiológica
Célula con lesión
genómica
Burgoin Castruita Ana

3. Mecanismos de la apoptosis
La apoptosis puede ser desencadenada por varios estímulos
Intracelulares Extracelulares
•Activación de receptores en la superficie de la
célula.
•Daños en el ADN causados por defectos en
sus mecanismos de reparación.
•Ausencia de señales de supervivencia.
•Anoquis
Burgoin Castruita Ana

4. Vía Extrínseca
CD95/Fas
CD95L/FasL
Trimerizacion
FADD
Caspasa 8
Complejo
inductor muerte
BID --- BH3
Caspasa 3
Burgoin Castruita Ana

5. Vía Intrínseca
Factores desencadenantes de la vía
intrínseca
Un defectuoso del ciclo celular,
Desprendimiento de la matriz
extracelular
La pérdida de factores de
supervivencia celular
Otros tipos graves de estrés
celular
Daños del ADN,
Hipoxia
Burgoin Castruita Ana

6. Familia Bcl-2
Su nombre deriva de un gen aislado involucrado en el
Linfoma de Células B.
Ésta familia de proteínas ha sido dividido en tres
grupos, basado en su similitudes estructurales y
funcionales.
Grupo I
Actividad anti-apoptótica
Bcl-2, Bcl-x
Grupo II y III
Actividad pro-apoptótica
Bax, Bid, Blk
EQUILIBRIO
BAD, BID, PUMA
Burgoin Castruita Ana

7. Familia Bcl-2
Solo BH3 BCL2, BCL-
XL
Son encargados de la
activación de la vía
intrínseca, actuando a nivel
de mitocondria y de retículo
endoplasmático.
• Formación de un poro
para permitir la salida de
Citocromo C.
• Heterodimerización entre
miembros pro y anti
apoptóticos.
• Regulación de las
caspasas.
• Interacción con otras
proteínas mitocondriales
•Oligomerización
Burgoin Castruita Ana

8. Burgoin Castruita Ana

9. CD95 reducido
Inactivación por la proteína
FLICE
Salida de citocromo C
Niveles reducidos de BAX
Perdida de APAF 1
Regulación positiva de IAP
1
2
3
4
5
6
Burgoin Castruita Ana

10. Linfoma celular B tipo folicular
Translocación de
los genes de IgH
(14q32) con BCL2
(18q21)
Incrementa
BCL2/BCL-XL
Acumulación
linfocitos B
Linfadenopatia
e infiltración de la
medula osea
Burgoin Castruita Ana

11. Célula normal:
60-70
duplicaciones
Pierde
capacidad
para dividirse
Célula
senescente
Bobadilla Castro Narda

12. Los telomeros cortos son
reconocidos por la maquinaria de
reparación del DNA como roturas
del DNA
Detención del ciclo
celular mediado por
p53 y RB.
Si los puntos de control están
inutilizados por mutaciones de
p53 y RB1, se activa la vía de
unión de extremos no
homólogos.
Bobadilla Castro Narda

13. El sistema de
reparación activado
inadecuado da lugar
a cromosomas
dicentricos
Posteriormente
serán separados en
anafase
Dando como
resultado a nuevas
roturas del DNA
Bobadilla Castro Narda

14. Bobadilla Castro Narda
Como resultado de los
ciclos de puente-fusion-
rotura repetitivos se
produce la inestabilidad
genómica
Esta inestabilidad
produce una catástrofe
mitótica (muerte células
masiva).
Si durante la crisis una
célula consigue reactivar
la telomerasa, los ciclos
puente-fusion-rotura
cesan y la célula logra
evitar la muerte.
Precede a la activación de la
telomerasa pueden ocurrir
acumulaciones de mutaciones,
ayudando a la célula a llegar a
la malignidad.
Nota:
• La conservación del
telomero se observa en
todos los tipos de
canceres.
Nota:
• 85-95% de los
canceres se deben a
una regulación
positiva de la enzima
telomerasa.
Nota:
• Unos pocos utilizan otro
mecanismo llamado
alargamiento alternativo de
los telomeros que
probablemente depende de
recombinación del DNA.

15. Bobadilla Castro Narda
Tejidos
normales
tumores
oxigeno
nutrientes
Eliminación
de
desechos
1 a 2 mm
Los tumores solidos no pueden
crecer mas de 1 o 2 mm de
diámetro a menos que estén
vascularizados.

16. Bobadilla Castro Narda
Célula cancerosa
Neoangiogenia Vasculogenia tumoral
Brotan nuevos vasos
desde los capilares
existentes
Reclutan células
endoteliales de la
medula ósea.
Formación de nuevos vasos
Están agujerados,
dilatados y tienen
un patrón de
conexión caótico.
Angiogenia
Es un correlato biológico necesario para la
malignidad
Necesaria: crecimiento tumoral y metástasis

17. Neovascularizacion
Perfusión para cubrir sus
necesidades
Las células endoteliales neoformas
estimulan el crecimiento de las células
tumorales adyacentes mediante la
secreción de factores de crecimiento:
Efecto doble sobre el
crecimiento tumoral
Bobadilla Castro Narda
• IGF
• PDGF
• Factor estimulante de
colonias de granulocitos
macrofagos

18. Bobadilla Castro Narda
Tumor pequeño e in
situ durante años
Aumento de
producción de factores
angiogenicos y/o
perdida de inhibidores
angiogenicos
Interruptor
angiogenico finaliza
estado de quiescencia
vascular
Producidos directamente
por las propias células
tumorales o inflamatorias u
otras cellas estromales
asociadas a los tumores
como las proteasas.
Las proteasas liberan
bFGF almacenados
en la MEC.
Inhibidores de la angiogenia producidos por ruptura
proteolítica de :
Plasminogeno Angiostatina
Colageno Endostatina
Transterina Vasculostatina

19. Controlado por
estímulos fisiológicos
como la hipoxia
Estimula HIF1
Activa la transcripción
de citosinas
proangiogenicas
(VEGF y bFGF).
Crean un gradiente
angiogenico
Estimula la
proliferacion de
celulas endoteliales
Y dirige el crecimiento
de nuevos vasos hacia
el tumor.
Bobadilla Castro Narda
Interruptor Angiogenico
•Incrementa la
expresión de ligandos
• Activan la vía de señal
Notch
VEGF

20. Bobadilla Castro Narda
Factores
proangiogenicos y
antiangiogenicos
Regulados por otros
genes que estén
mutados.
Ejemplos
Perdida de
p53
Transcripción
de VEGF
• Elimina los puntos de control del ciclo celular
• Proporciona un entorno mas permisivo para la
angiogenia
• Influenciada por señales de la vía RAS- MAP cinasa
• Las mutaciones de RAS o MYC regulan positivamente
la producción de VEGF.
bFGF y VEGF se expresan
en muchos tipos de celulas
tumorales
Pueden detectarse concentraciones elevadas
en el suero y orina de una fracción
significativa de pacientes con cáncer.

21. Invasión y Metástasis
Marcadores biológicos
para tumores malignos
Mortalidad
Morbilidad
Células tumorales
deben ser
liberados
Entran en los vasos
sanguíneos o
linfáticos
Masa primaria
Crecimiento
tumoral
 Invasión de MEC
 Diseminación
 Alojamiento
 Colonización de células
tumorales
Bojorqez Vega

22. Invasión de MEC
Objetivo principal: Atravesar la membrana basal y el tejido
conjuntivo intersticial.
Mediada por los siguientes pasos
Interacción
célula-célula
del tumor
Degradar MEC
Fijar
componentes
MEC
Migración
Bojorqez Vega

23. Disociación de las
células entre sí
Alteración en moléculas de
adhesión
En células normales están pegadas entre si por moléculas de
adhesión interacción por familia de CADHERINA
Estás moléculas de adhesión
como la E-cadherina median la
adhesión en el tejido epitelial
B-catenina
Citoesqueleto de
actina
Regulación negativa
E-cadherinaFacilita su liberación del tumor
Adherirse entre si
Bojorqez Vega

24. Degradación de la membrana basal y el tejidos conjuntivo
intersticial
Células tumorales
Secretar enzimas
proteolíticas Proteasas
 MMP
 Catepsina D
 Activador
plasminógeno
urocinasa
Células
estromales
Regula la invasión
tumoralRemodelación
Liberando Factores
Crecimiento
MMP9
Rompe colágeno tipo
IV
Bojorqez Vega

25. Tumores malignos
Sobreexpresión de
actividad colagenasa
tipo IV
Concentración
inhibidores de MMP
Incline hacia la
degradación
tisular
2 modo invasión
MIGRACIÓN
AMEBOIDE
Célula se mete por los
espacios en la matriz en
lugar de degradar .
Utiliza
colágeno
Vía alta
velocidad
Bojorqez Vega

26. Cambio en la fijación de las células tumorales a las
proteínas de MEC
Célula normal
Integrinas
Laminina
Colágeno
APOPTOSIS
Célula tumoral*La matriz se modifica = Invasión /
Metástasis
*MMP2/MMP9 degradan colágeno IV y
laminina = Nuevos sitios de unión/ ↑
migración
Bojorqez Vega

27. Locomoción
Impulsa a la célula tumoral a través de la membrana
degradadas
Se fijan a la matriz en extremo
conductor
Separarse de matriz en
extremo de arrastre y contraer
el citoesqueleto de actina
para
PROPULSIONARSE
Potenciado/ Dirigido por:
Citocinas derivadas de
célula tumoral
Factores de crecimientos
Bojorqez Vega

28. Diseminación vascular y alojamiento de las
células tumorales
• Ya en la circulación las células
tumorales son vulnerables a
la destrucción por diversos
mecanismos.
Tensión mecánica de corte
Apoptosis estimulada
por la perdida de
adhesión (anoikis)
Defensas inmunitarias
innatas y adaptativas
Michelle Barajas

29. En la circulación las células tienden a agregarse
en grupos
• Favorecido por :
Adhesiones homotípicas de células
tumorales
Adhesión heterópica de células
humorales y sanguíneas (Plaquetas*)
Factores de coagulación = émbolos
Michelle Barajas

30. La detención y extravasación de los émbolos tumorales en
localizaciones distantes implica adhesión al endotelio seguida de
egreso a través de la membrana basal
• integrinas
• lamininas
Moléculas de
adhesión
Enzimas proteolíticas
• Molécula de adhesión de los
linfoncitos T
• Utilizada para migrar a localizaciones
selectivas en el tejido linfoide
• Su sobreexposición puede favorecer
al proceso metastasico
CD44
Implicadas
Michelle Barajas

31. Ya en La nueva localización
Las células tumorales deben:
Proliferar
Desarrollar una
irrigación vascular
Evadir las defensas
del anfitrión
Michelle Barajas

32. Tropismo orgánico
• El lugar en que las células tumorales
circulantes salen de los capilares para
formar depósitos secundarios esta
relacionado con la localización
anatómica del tumor primario ya que
aparece en el lecho mas cercano
Ligandos en
órganos diana
Quimiocinas
Tejido diana
desfavorable
Michelle Barajas

33. • Ligandos en órganos diana
Las células tumorales pueden
tener moléculas de
adherencia cuyos ligandos se
expresen en las células
endoteliales de los órganos
diana
• Tejido diana desfavorable
Michelle Barajas

34. Quimiocina
•Ayudan a la
determinación de los
tejidos diana en las
metástasis CXCR4, CC
R7
•Recepotres de
quimiocinas
Cáncer de
mama
•Suelen
expresarse
en
Michelle Barajas

35. Mecanismo de la colonización
Células tumorales
Secretan:
citocinas
FCT
Moléculas de MEC
Actúan sobre células
estromales
residentes
Hacen la localización
habitable para la
células cancerosas
Michelle Barajas

36. GENÉTICA MOLECULAR
DEL DESARROLLO DE
LAS METÁSTASIS
Stephanie Bell

37. Stephanie Bell

38. Firma de la metástasis
La metástasis es el resultado de múltiples
anomalías que ocurren en muchas células
de un tumor primario y precozmente en el
desarrollo del tumor.
Predisposición para la metástasis
¨ Firma metastásica¨
Stephanie Bell

39. ¿ Genes con función de controlar la metástasis ?
P53 y Rb
Oncogenes de
metástasis o
supresores
metastásicos: raros.
Gen supresor es el
gen cuya perdida
promueve el
desarrollo de
metástasis sin
efecto sobre el
tumor primario.
Stephanie Bell

40. En cáncer de mama
•ARNmi
•mir335
•mir126
Suprimen
•mir10b
Promueven
Stephanie Bell

41. Oncogenes de metástasis
SNAIL y TWIST
Transición epitelial
a mesenquimatoso
(TEM)
Regula negativamente: E-cadherina.*
Regula positivamente: Vimentina y actina del
músculo liso.
TEM principalmente en canceres de mama.
Stephanie Bell