1. Sito Web: http://reumoarianna.wordpress.com
ARTRITI GIOVANILI
Dr Giovanni Poretti
Specialista in Reumatologia – Roma “La Sapienza”
Incontro con gli Studenti I.I.S.S. “Mediterraneo”
Pulsano, 26 Ottobre 2013

2. Ma un uomo non può vendicarsi
di quell’orco mostruoso che è la Vita
Si entra nella stanza - che è la nascita
Ed allora si è costretti a vivere- consumare
l’anima
Antologia di Spoon River

3. CLASSIFICAZIONE ARTRITI
Sistemica
 Oligoartrite

Persistente
 Estesa


Poliartrite
FR Negativo
 FR Positivo

Artrite Psoriasica
 Artrite correlata ad entesite
 Altre Artriti


4. 
Artriti Croniche Giovanili ((European League
Against Rheumatism), 1977
o
 Artrite
reumatoide Giovanile (American
Rheumatism Association), 1977
Sono un gruppo clinicamente eterogeneo di artriti
croniche che si presentano in eta’ pediatrica (<16 anni

5. CRITERI DIAGNOSTICI
Artrite di una o piu’ articolazioni
 Durata di almeno sei settimane
 Eta’ < 16 anni
 Esclusione altre cause

 Devono
essere presenti i segni classici
dell’Infiammazione : rossore,calore ,dolore,
tumefazione e limitazione funzionale

6. EPIDEMIOLOGIA
Incidenza
5-18/100000/anno
Prevalenza
30-150/100000
Epidemiologia (casi/10.000/anno)
6,5
1959)
1,96
0,8
1
(prevalenza fra i bambini in eta’ scolare) (UK,
(Runnamo, Finlandia, 1986)
(Rosenberg, Canada, 1990)
(Symmons, database inglese, UK, 1996

7. ARTRITE REUMATOIDE
GIOVANILE
L’Artrite Reumatoide Giovanile (ARG) è una malattia infiammatoria cronica, di
origine autoimmune, caratterizzata da sinovite cronica ed associata ad alcune
manifestazioni extra-articolari.
Il termine “artrite reumatoide”, coniato da Sir Alfred Bering Garrod nel
1876, è stato adottato dall’American Rheumatism Association nel 1941 e
racchiude almeno 3 forme:
•
AR SISTEMICA (Morbo di Still)
•
AR POLIARTICOLARE
•
AR PAUCIARTICOLARE

8. EZIOPATOGENESI
L’eziologia dell’artrite reumatoide e il meccanismo di
automantenimento dell’infiammazione sinoviale non è
ancora completamente chiarita.
L’ipotesi più verosimile, comune a tutte le malattie
autoimmunitarie, è che la malattia si sviluppi in seguito
all’esposizione a stimoli ambientali in individui
geneticamente predisposti, che determinerebbe
un’attivazione del sistema immunitario con sviluppo di un
processo infiammatorio acuto e successivamente al suo
automantenimento e alla cronicizzazione.

9. Infiammazione = Incendio
L’organismo risponde a
differenti insulti attivando
una serie di
manifestazioni vascolari,
neurogene, muscolari,
endocrine che hanno
come fine la difesa dello
stesso organismo

10. Citochine and Infiammazione
IL-4 IL10 IL-13
IL-1ra
TGF-β
IFN-γ
IL-1
TNF-α
IL-6
CITOCHINE
ANTI-INFIAMMATORIE
CITOCHINE
PRO-INFIAMMATORIE

12. INFIAMMAZIONE
tumor,
rubor, calor, dolor (A. C.
Celsus, De re medica, 30 DC) e
functio lesa (Galeno, 2 secolo
dopo Cristo)

13. Il dolore è un importante segnale
inviato dal nostro corpo per
indicare che qualcosa non va.
Come i display della nostra auto.

14. MECCANISMI DEL DANNO
STRUTTURALE
Osteoclasti
Distruzione
ossea
Erosione
articolare
linfociti T
CD4+
TNF-α
IL-1
Sinoviociti
Macrofago
Condrocita
Cellula endoteliale
Distruzione
cartilaginea
↑ Molecole di adesione
Riduzione
spazio
articolare

15. IL SISTEMA IMMUNE
Tolleranza
Eliminazione non self

16. La notte, per gli eserciti in campo, è
regolata come il cielo stellato: i turni di
guardia, l’ufficiale di scolta, le
pattuglie. Tutto il resto, la perpetua
confusione dell’armata in guerra, il
brulichio diurno dal quale l’imprevisto
può saltare fuori
Italo Calvino -Il cavaliere inesistente

17. IMMUNOLOGIA




Meccanismi molecolari attraverso i quali l’organismo distingue le
sostanze proprie (self) dalle non-proprie (non-self)
Componenti:
 Antigene (Ag, antibody generator): molecola o parte di
molecola che induce una risposta immunitaria
 Anticorpo (Ab, antibody): proteina (immunoglobulina, Ig) che
riconosce Ag
Il malfunzionamento causa:
 Immunodeficienza: mancato riconoscimento o mancato attacco
alle sostanze non-self
 Malattie auto-immuni: errato riconoscimento delle sostanze
self
Osservazione originaria dell’immunologia: Quando un organismo
recupera da un’infezione, rimane specificamente immune da
quell’infezione

18. CARATTERISTICHE DELLE RISPOSTE
IMMUNITARIE

Versatilità: numero di potenziali Ag>108:
 Molecole fisiologiche
 Virus
 Cellule
 Molecole non fisiologiche (intolleranze a
materiali sintetici)

Memoria: La prima esposizione a Ag provoca
la produzione di Ab che rendono la seconda
esposizione a Ag meno dannosa della prima

Umorali: Produzione di Ab solubili che
circolano nel sangue
 Formazione del complesso Ab-Ag
 Precipita con la sostanza estranea
(complemento) o marcatura per la
distruzione (macrofagi)

Cellulari: Produzione di cellule (linfociti T)
dagli organi linfoidi

19. L’IMMUNITÀ
Immunità innata
Immunità adattativa

20. Immunità innata (reazione immediata e aspecifica)
 Macrofagi
 Neutrofili
 Natural Killer
 Cellule dendritiche
 Citochine, interferoni
 Proteina C
 Toll-like receptor

21. Immunità adattativa (ritardata e specifica)
 Umorale (Ag specifica)
 Cellulare (Ag specifica)

22. FORMA SISTEMICA DI ARG
Sintomatologia:
•
Febbre elevata intermittente
•
Rash maculo-papulare
•
Epatosplenomegalia
•
Linfoadenopatia
•
Polisierositi
•
Mialgia, artralgie (NON artrite!)
Interessamento del sistema nervoso centrale (meningismo, emiplegia,
encefalite, convulsioni)
•
•
Sindrome da attivazione macrofagica

23. AIG ad esordio sistemico

24. AIG ad esordio
sistemico

25. FORMA POLIARTICOLARE DI
ARG
•
Forma più frequente (circa 40% dei casi)
•
Artrite simmetrica con coinvolgimento di 5 o più
•
Interessamento NON migrante
articolazioni
Sintomi extra-articolari: indici di flogosi, anemia, leucocitosi, piastrinosi,
iperIgG
•
Interessamento delle articolazioni prossimali e distali, piccole e grandi (manipolsi, gomiti, spalle, ginocchio, caviglia, art. temporo-mandibolare), ma non vi è
interessamento la colonna lombo-sacrale
•
•
Si distinguono due forme cliniche: sieronegativa e sieropositiva

28. LE DUE FORME
POLIARTICOLARI
Forma
Età di insorgenza
Sesso
Fattore reumatoide
Anticorpi anti-nucleo
HLA
Uveite
Sieronegativa
3 anni
Sieropositiva
12 anni
F>M
F>>>M
negativo
positivo
positivi (25%)
positivi (75%)
DR4 (?)- DRW8
rara
Decorso
remissione
Prognosi
buona
DR4
assente
persistente
cronica
distruttiva
peggiore

29. FORMA PAUCIARTICOLARE
•
Si tratta di artriti simmetriche che interessano
•
Raramente vi sono sintomi extra-articolari
•
Si distinguono tre tipi:
PAUCIARTICOLARE DI TIPO 1
PAUCIARTICOLARE DI TIPO 2
PAUCIARTICOLARE DI TIPO 3
4 o meno articolazioni

31. FORMA PAUCIARTICOLARE DI
TIPO 1
•
È la più frequente
•
Interessa il ginocchio nel 50% ed è monoarticolare nel 75%
•
È più frequente nelle bambine (F>>>M)
•
Età di insorgenza: 2 anni
•
Fattore reumatoide negativo
•
Anticorpi anti-nucleo positivi nel 50%
•
HLA DR5-DRW8-A2DPWR
•
Uveite presente nel 40%
Prognosi: abbastanza buona per l’artrite
non buona per l’uveite (cecità nel 17%)
•

32. FORMA PAUCIARTICOLARE DI
TIPO 2
•
Interessa in genere poche articolazioni (anca- caviglie-metacarpofalangee)
•
È più frequente nei bambini (M >> F)
•
Età di insorgenza: 10 anni
•
Fattore reumatoide negativo
•
Anticorpi anti-nucleo talora positivi all’inizio
•
HLA B27 (spondilite anchilosante nell’anamnesi familiare)
•
Sacroileite, entesopatie
Prognosi: abbastanza buona, fatta eccezione per l’eventuale
spondilite anchilosante
•
evoluzione in

33. FORMA PAUCIARTICOLARE DI
TIPO 3
•
Interessa poche articolazioni (ginocchio-anca- caviglie)
•
È più frequente nelle bambine (F>> M)
•
Età di insorgenza: 6 anni
•
Fattore reumatoide negativo
•
Anticorpi anti-nucleo negativi
•
nessuna correlazione con HLA
•
Decorso: remissione senza esiti
•
Prognosi: buona

34. FOLLOW-UP DEL BAMBINO CON
ARG
•
Attività della malattia:
valutazione clinica (schede)
indici di flogosi
Auxometria (IL-6, IL-4 e TNFα interferiscono con la cascata dell’IGF-1
(Somatomedina,fattore di crescita,con possibile compromissione della crescita)
•
Monitoraggio delle eventuali complicanze: articolari, sistemiche, oculari,
psicologiche, legate alla terapia)
•
•
Controllo radiologico annuale delle articolazioni interessate
•
Compliance alla terapia

35. FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Artrite sistemica attiva a 6 mesi dall’esordio
Esordio o evoluzione verso la forma poliarticolare
Sesso femminile
Positività del Fattore Reumatoide
Persistenza di stiffness mattutina
Tenosinovite
Noduli sottocutanei
Anticorpi anti-nucleo positivi
Precoce coinvolgimento delle piccole articolazioni di mani e piedi
Rapida comparsa di erosioni
Estensione della forma pauciarticolare
Ilowite NT, 2002

36. TRATTAMENTO DI TUTTE LE
FORME
IL TRATTAMENTO DEVE ESSERE MULTIDISCIPLINARE:
MEDICO
ORTOPEDICO
FISIOTERAPICO
COADIUTORI PSICO-SOCIALI

37. FISIOTERAPIA
E TERAPIA OCCUPAZIONALE
Strumenti essenziali per il miglioramento della
motilità e della forza muscolare delle articolazioni
interessate e per ripristinare e mantenere le
capacità funzionali del paziente
•
•
i bambini possono di norma continuare le loro comuni
attività, evitando solo quelle che possono causare
sovraffaticamento e dolore alle articolazioni
•L’applicazione
notturna di stecche per le ginocchia e i
polsi può aiutare a prevenire e e correggere le
deformità

38. TERAPIA DELL’ARG
Scopi:
• alleviare il dolore
• conservare la funzione articolare
• controllare gli effetti sistemici della flogosi
• limitare gli effetti psicologici
Farmaci di prima scelta:
•
forme sistemiche: acido acetilsalicilico (seconda scelta: ibuprofene)
•
forme pauciarticolari: naprossene (ibuprofene, tolmetin)
•
forme pauciarticolari B27: indometacina

39. FANS
Acido acetilsalicilico:
•
•
•
Dose giornaliera:
80-120 mg/kg/die in 4-6 somministrazioni
Effetti collaterali
gastrite, ulcera peptica
aumento transaminasi
emorragie (funz. piastrinica)
asma
salicilismo
Sindrome di Reye
Controllare la salicitemia dopo 5-7 gg:
•
Livelli terapeutici 15-25 mg/dl
•
Livelli tossici >30 mg/dl

40. FARMACI DI FONDO
•
SALI D’ORO
•
METHOTREXATE
•
IMMUNOGLOBULINE ENDOVENOSE (raramente)
SALI D’ORO
Non sono stati sottoposti a studi controllati nella
terapia
dell’ARG ma sono comunque utilizzati meno frequentemente nei
bambini
•
•
Significativa tossicità potenziale (esantema,
ulcere mucose,
leucopenia, trombocitopenia,
anemia e proteinuria).

41. METHOTREXATE
dimostrata efficacia in bambini con ARG grave, che non
FANS
•
•
10-15 mg/m2/settimana, per os o i.m.
effetti collaterali: disordini gastrointestinali,
midollare, epatotossicità
•
•
rispondono ai
potenziale soppressione
occorre monitorizzare funzionalità renale, epatica ed
esami ematologici
la durata della terapia con metotrexate rimane un
problema: alcuni
dati indicano che il farmaco è
soppressivo, non realmente remissivo e la
malattia
può riacutizzarsi dopo la sua sospensione
•

42. INDICAZIONI AL CORTISONE
FORMA SISTEMICA:
•
PLEUROPERICARDITI
•
VASCULITI
•
S. DA ATTIVAZIONE MACROFAGICA
•
FEBBRE REFRATTARIA AD ALTRE TERAPIE
FORME POLIARTICOLARI E SISTEMICHE:
•
CONTROLLO DELLE ARTRITI
•
PONTE TERAPEUTICO TRA 2 FANS
FORME PAUCIARTICOLARI:
•
INIEZIONI INTRAARTICOLARI (CASI GRAVI)
UVEITI RESISTENTI A TERAPIA LOCALE

43. NUOVE ACQUISIZIONI
I “Disease-modifyng antirheumatic drugs”
(DMARD), il metotrexate, la sulfasalazina e più
recentemente l’etanercept (trattamento
biologico)si sono dimostrati efficaci per il
controllo dell’attività della malattia in studi in
doppio cieco, controllati con placebo, in bambini
con ARG.
Cron RQ, Sharma S, Sherry DD. J Rhematol 1999; 26:2036-2038
Van Rossum MAJ, Fiselier TJM, Franssen MJAM. Arthritis Rheum 1998; 41:808-816
Lovell DJ, Giannini EH, Whitmore JB, Soffes L, Finck BK. Arthritis Rheum 1998;41:S130

44. BIOLOGICI IN ARTRITI GIOVANILI
ANTI-TNF
ETANERCEPT
INFLIXIMAB
ADALIMUMAB
ANTI-IL1
IL1-ra
ANTI-IL6
IL6-ra

45. RUOLO CENTRALE IL-1 AND TNF-α
NELLA PATOGENESI DELLA RA
INFIAMMAZIONE
migratione Cellule
Endoteliale permeabilita’
Chemochine-adesione
moleculare
Sinergismo con
le altre
citochine
MetalloProteinasi e
Aggrecanases
MATRICE DEGRADAZIONE
DOLORE
Infliximab
Etanercept
TNF-α
IL-1
Anakinra
Prostanoidi, Chinine
Neuropeptidi
Morte
Cellulare
VSM
profilerazione
Angiogenesi
Collagene e
Proteoglicani sintesi
LIMITI RIPARAZIONE

46. ETANERCEPT
Nuovo farmaco approvato dalla FDA per ridurre i segni e i sintomi dell’ARG a
decorso poliarticolare da moderatamente attiva a molto attiva e dimostratasi
refrattaria a uno o più DMARD
•
Potente inibitore del TNFα e della linfotossina α (specificatamente
identificata nei pazienti con ARG)
•
•
Ben tollerato dai bambini
Effetti collaterali: reazioni nel sito di iniezione, cefalee e infezioni delle vie
respiratorie
•
In adulti con AR precoce è stato dimostrato il ritardo della progressione
radiografica
•
Lovell DJ, Giannini EH, Whitmore JB, Soffes L, Finck BK. Arthritis Rheum 1998;41:S130

47. ANTI-TNF THERAPY
Choy EHS & Panayi GS. NEJM 2002;344:907-

48. TNF INIBITION WITH ETANERCEPT

49. NUOVI FARMACI: INFLIXIMAB
 L'Infliximab
(Remicade) è un
anticorpo chimerico, umano-murino,
monoclonale, che si lega con alta
affinità sia alla forma solubile, che a
quella transmembrana del TNF - alfa
(Tumor Necrosis Factor).
Va somministrato insieme al
methotrexate. Si è dimostrato che nel
tempo si possono formare anticorpi
bloccanti l'azione dell'infliximab: la
contemporanea presenza del
methotrexate rallenta la formazione
di detti anticorpi.

50. INFLIXIMAB (2)

L'infliximab è disponibile solo per via endovenosa,
ragion per cui è somministrato in Ospedale per
fleboclisi. Dopo una prima somministrazione ne segue
una seconda dopo due settimane e una terza dopo un
altre quattro settimane; successivamente le infusioni
sono effettuate ogni otto settimane.

51. NUOVI FARMACI: ANAKINRA
(KINERET)
 Appena
uscito dalla fase sperimentale
 Agisce come anti-interleukina 1, una
citochina proinfiammatoria che si
produce nei tessuti infiammati
 E’ prodotto mediante la tecnologia
del DNA ricombinante utilizzando
Escherichia coli come sistema di
espressione
 Si somministra sottocute, una volta al
giorno, specie associato al
Methotrexate (una volta la settimana)

52. RISCHI ANTI TNF









CEFALEA
REAZIONI ,SEDE INIEZIONE
DOLORE ADDOMINALE, VOMITO
AUMENTATO RIASSORBIMENTO OSSEO
MALATTIA DEMIELIZZINANTE DEL CNS
INFEZIONI (SEPSI, VARICELLA, TUBERCOLOSI)
ANA, dsDNA, LUPUS- LIKE SINDROME
REAZIONI ORTICARIOIDI
DISORDINI AUTOIMMUNI

53. PROGNOSI
Pochi pazienti hanno una completa remissione della malattia; pochi hanno una
evoluzione resistente a tutti i farmaci; la maggior parte trova prima o poi
beneficio da uno dei farmaci di 2° livello.
In genere la sospensione del farmaco fa ritornare i sintomi, pertanto la terapia va
sospesa solo in casi molto particolari (benessere per lungo tempo oppure
comparsa di effetti secondari o tossici).

54. Quale dei farmaci di 2° livello usare per
primi?
Fino a 5-10 anni fa i sali d’oro e gli anti-malarici.
Oggi, il methotrexate (anche a basse dosi): esso sembra il piu’ rapido ad agire,
determina una piu’ forte riduzione della sinovite e ha i minori effetti tossici.
I sali d’oro e gli antimalarici possono essere oggi riservati nei casi lievi di artrite
con evoluzione lentamente progressiva.
La sulfasalazina sembra avere un ruolo sempre piu’ importante, specie in Europa.
La ciclosporina va riservata ai casi gravi resistenti al methotrexate

55. Tendenze del trattamento oggi:
Due sono oggi le tendenze migliorative del trattamento per l’ARG (ma i risultati
sono ancora controversi):
a) introduzione precoce dei farmaci di 2° livello;
b) associazione di due (o piu’) farmaci di 2° livello (magari a dosi ridotte)
La prima tendenza sembra la piu’ promettente.

56. GRAZIE PER L’ATTENZIONE