Disfuncion endotelial fisiopatologia 2
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disfuncion endotelial tema apliamente desarrollado, solo para clases magistrales de nivel doctorado
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- 1. NO a la disfunción endotelial… Algo mas que una negación Presenta : Rafael Roberto Cruz Ramírez José Ubaldo Rodríguez Valencia
- 2. “…“…Envejecemos en la misma medida que lo haceEnvejecemos en la misma medida que lo hace nuestro endotelio…”nuestro endotelio…” Una premonición al estilo de Leonardo Da Vinci
- 3. Endotelio vascularEndotelio vascular Ocupa un área equivalente a 6 canchas de tenis (adulto 70 Kg.) Peso total ≈ 3.5 Kg. Masa celular compuesta por ≈ 1 trillón de celulas endoteliales Su importancia no esta condicionada por factores cuantitativos sino cualitativos
- 4. Permeabilidad Migración células mononucleares y PMN Superficie antitrombótica profibrinolítica Adhesión células mononucleares y PMN Control crecimiento y migración CML Inhibición de la agregación plaquetaria Control vasomotor Funciones del endotelio vascularFunciones del endotelio vascular Producción y liberación de sustancias vasoactivas Transducción de fuerzas mecánicas
- 5. Surgimiento del términoSurgimiento del término disfunción endotelialdisfunción endotelial Comienzos de los 70 Finales de los 70 Aceleración del proceso aterosclerótico por remoción de la capa endotelial Endotelio morfológicamente intacto en zonas de lesiones “Disfunción Endotelial” Primer cambio fenotípico sistémico del endotelio vascular sometido a factores de riesgo aterotrombóticos. ?
- 6. ¿Que se define por disfunción endotelial ? Disfunción Endotelial: Primer cambio fenotípico de la vasculaturaPrimer cambio fenotípico de la vasculatura expuesta a factores de riesgo aterotrombóticosexpuesta a factores de riesgo aterotrombóticos (●) Sentido Estrecho (*) Marcada disminución en la síntesis/biodisponibilidad de NO . Sentido Amplio Se adiciona un estado de activación del endotelio
- 7. Factores de riesgo y consecuencias de la disfunciónFactores de riesgo y consecuencias de la disfunción endotelialendotelial Factores de riesgo tradicional Disfunción endotelial Lesión y remodelado Inflamación Vasoconstricción Trombosis vascular
- 8. Bases moleculares y mecanismos involucradosBases moleculares y mecanismos involucrados en el origen de la disfunción endotelial.en el origen de la disfunción endotelial.
- 9. Disfunción endotelial y Biología vascular.Disfunción endotelial y Biología vascular. Un vínculo indisolubleUn vínculo indisoluble Papel paracrino y endocrino del endotelio (ECA, PGI, NO, endotelinas etc) Anormalidades vasomotoras (vasoespasmo coronario por angiografía, vasoconstricción paradójica a ACh (*) Inflamación, aterosclerosis (Intensa acumulación de células mononucleares en sitios de lesión, VCAM-1 como molécula prototipo contraligando VL-4) Oxidación y regulación vascular (Oxidación de LDL, producción de EROs asociada con respuestas inflamatorias en los vasos , Inactivación del NO por ROS, estatus redox intracelular y activación de NFkB. Papel protagónico de mecanismos basados en cambios redox). Fisiología y Biología molecular y celular de Angiotensina II; (SAVE y SOLVD (IECA); Ang II inductor de estrés oxidativo y marcada actividad proinflamatoria).
- 10. Estrés oxidativo. Un denominador comúnEstrés oxidativo. Un denominador común Estrés oxidativo hipertensión dislipidemia diabetes hábito de fumar EROs ↓NO . ↑ONOO- Endotelio disfuncional O2 - H2 O2 . OH
- 11. p47 p40 Fuentes de EROs en la vasculaturaFuentes de EROs en la vasculatura p22 p67 RacRac NOX-4 NADPH oxidasa O2 - O2 •Xantina oxidasa •Respiración mitocondrial •Ciclooxigenasa •Lipooxigenasa •Citocromo P450 •NOS III disfuncional •Ang II, ET-1, Trombina •IL-1, TNF-α •PDGF, IGF, EGF •Ocupación de LOX-1 •Fuerza de distensión parietal gp91 phox Citoesqueleto. anti-gp91phox anti-tubulina
- 12. Interacción de EROs con sistemas de señalización yInteracción de EROs con sistemas de señalización y consecuencias en la vasculaturaconsecuencias en la vasculatura Ca 2++ intracelular Factores Trasncripción NFkB, AP-1, STAT MAP Cinasas JNK, p38MAPK ERK1/2 ↑EROs Tirosina cinasas Tirosina fosfatasas Óxido nítrico + + + - + -+ + + - + - Control Expresión Crecimiento celular/apoptosis Control vasomotor genes pro- vasomotor Permeabilidad inflamatorios Vascular
- 13. Oxido nítrico (NOOxido nítrico (NO .. ): Un mediador clave en la): Un mediador clave en la funcionalidad vascularfuncionalidad vascular Anti-inflamatoria Anti-apoptosis Pro-fibrinolítica Anti-plaquetaria Proliferación y migración CML NO. -Nitrosilación ODC-Nitrosilación ODC -↓Ciclina/cinasa dependiente de ciclina-↓Ciclina/cinasa dependiente de ciclina Regulación NFkBRegulación NFkB -Nitrosilación de IKK-Nitrosilación de IKKββ -Resíntesis de IkB-Resíntesis de IkB -Inhibición caspasas 3 y 9 -desestabilización ARNm MKP-3 (impide degradación Bcl-2) -↑ GMPc-↑ GMPc -↓Ca+2-↓Ca+2 -↓P-selectina-↓P-selectina -Conformación GPIIa/IIIb-Conformación GPIIa/IIIb -↓expresion PAI-1-↓expresion PAI-1 -↓TF-↓TF
- 14. Algunas características y estructura de dominios de laAlgunas características y estructura de dominios de la NOS IIINOS III -Miristilación (glicina 2) -Palmitilación (cisteína 15 y 26) COOHNH2 Acilación Arg Zn BH4 Hemo CaM FMN FAD NADPH Oxigenasa Reductasa Flujo de electrones -Serina 1177 (Akt , regulación positiva) -Treonina 495 (PKC, regulación negativa) -Serina 114, (ERK1/2 ?) -Serina 633 (PKA, PKG, ↑ accesibilidad CaM. •Enzima responsable de la formación de NO en el endotelio vascular 1203 aa, PM 133 kDa •Región promotora con secuencias de unión a diversos FT. •Muy compleja regulación post-transcripcional •Formación de complejo multimolecular (NOSosoma)
- 15. La caveola… el compartimento celularLa caveola… el compartimento celular perfecto.perfecto. VEGF Ca+2 Cav-1 proteína G NOS III caveola citoesqueleto Fuerzas de fricción tangencial Membrana plasmática CAT-1 Acetilcolina, Bradikinina Serotonina Sistema de reciclaje citrulina/arginina
- 16. Visión panorámica de la activación deVisión panorámica de la activación de NOS IIINOS III ? PI3K PLC-γ AC PKC CaM Akt CaMK PKA oxigenasa CaM reductasa G2 C15 C26 NOS III CHIP Hsp90 Hsp70 NOSTRIN NOSIP NOS III Hsp90 porin Din L-arginina NO . β γ αi β γ αs PtdIns(4,5)P2 InsP3 DAG Ca 2+ ATP AMPc S1177S635 S617 T497 Cav-1 LAI CaM S116 ? VEGF-R Estrógeno-R Esfingosina-1-P Bradicinina Fuerza de fricción tangencial citoesqueleto Cav-1 GC Signaloma “NOSosoma” inactiva activa
- 17. Disminución en la biodisponibilidad de NODisminución en la biodisponibilidad de NO .. Principales mecanismosPrincipales mecanismos Cambios en la expresión /estructura Disminución en la síntesis/actividad Cambios en la biodisponibilidad Desestabilización del ARNm Disminución transcripción Polimorfismo gen NOS III Interacción del NO . con O2 - Inhibidores endógenos Disponibilidad de sustrato//cofactores
- 18. Interacción de NOInteracción de NO .. con EROscon EROs NO . O2 - ONOO - 6.7 x 109 M-1 s-1 CuZn SOD Mn SOD ecSOD NOS III ≈ 2 x 109 M-1 s -1 “Desacoplamiento de NOS III” NADPH oxidasasH2 O2
- 19. Inhibidores endógenos: Origen y relevanciaInhibidores endógenos: Origen y relevancia fisiológica de argininas metiladasfisiológica de argininas metiladas -Dimetilarginina asimétrica (ADMA) (JBC 245, 1970)-Dimetilarginina asimétrica (ADMA) (JBC 245, 1970) --ADMA, inhibidor competitivo de NOS III, antagoniza vasodilataciónADMA, inhibidor competitivo de NOS III, antagoniza vasodilatación dependiente de endotelio (Lancet 339; 1992)dependiente de endotelio (Lancet 339; 1992) Proteínas Proteínas portando ADMA y monometilarginina (NMA) hidrólisis ADMA y NMA libres Dimetilarginina dimetilaminohidrolasa II (DDAH) Citrulina + metilaminas Excreción renal
- 20. Baja disponibilidad de sustratoBaja disponibilidad de sustrato La “paradoja” de la L-arginina. Aparente discrepancia entre las diferencias reportadas para la concentración intracelular de L-arginina (1-2 mM) y la Km de la NOS III (2.9 µM) Teóricamente: NONO se puede incrementar la síntesis de NO por L-arginina exógena Experimentalmente: SI se puede incrementar la síntesis de NO L-arginina exógena CAT-1
- 21. BH4. La clave en el control de la divergenciaBH4. La clave en el control de la divergencia funcional de la NOS III: NOfuncional de la NOS III: NO .. ó Oó O22 -- BH4 Estabilización unión L-arginina Transferencia de e- desde dominio reductasa Mantenimiento forma redox activa grupo Hemo Formación de homodímero estable BH4 BH4 exógena Hipercolesterolemia hiperglicemia hipertensión inflamación L-arginina NO. O2 - ONOO- NOS III _ + Oxidación BH4 “Desacoplamiento” NOS III
- 22. Disminución de la trascripción/ DesestabilizaciónDisminución de la trascripción/ Desestabilización ARNm NOS IIIARNm NOS III ARNm NOS III 3’ UTR 3’ UTRARNm NOS III Degradación Proteína NOS III PIDE PIDE: Proteína Inductora de Disfuncionalidad Endotelial (50 -60 kDa) Disminución actividad transcripcional (Evento raro) Disminución t1/2 ARNm (El mecanismo común) Proteína NOS III ?
- 23. Polimorfismo en el gen NOS III.Polimorfismo en el gen NOS III. Polimorfismo Consecuencia 1.- Exón 7….. G984 →T Glu298 → Asp ↑susceptibilidad degradación 2.- Región 5’ flanquenate …. T786→C ↓síntesis NO 3.- Intrón 4….. 4-5 repeticiones en tandem de 27 bp ↓síntesis NO Asociación con espasmos coronarios, IM, hipertensión
- 24. Factores de Riesgo de DisfunciónFactores de Riesgo de Disfunción Endotelial.Endotelial.
- 25. Factores de Riesgo de Disfunción Endotelial.Factores de Riesgo de Disfunción Endotelial. Contribución etiopatogénicaContribución etiopatogénica dislipidemia Infección/ inflamación Déficit estrogénico Hiperglicemia Tabaquismo HTA Hiper- homocisteinemia DE
- 26. HiperhomocisteinemiaHiperhomocisteinemia Homocisteína es un aminoácido sulfurado queHomocisteína es un aminoácido sulfurado que se forma durante el metabolismo de metionina.se forma durante el metabolismo de metionina. El aumento de homocisteína plasmática seEl aumento de homocisteína plasmática se observa frecuentemente en ancianos,observa frecuentemente en ancianos, individuos con déficit de ácido fólico,individuos con déficit de ácido fólico, cianocobalamina (vitamina B12) o piridoxalcianocobalamina (vitamina B12) o piridoxal fosfato (vitamina B6), y en variasfosfato (vitamina B6), y en varias anormalidades enzimáticas.anormalidades enzimáticas.
- 27. En los últimos años se haEn los últimos años se ha establecido que elevaciones deestablecido que elevaciones de homocisteína plasmáticahomocisteína plasmática producen un importanteproducen un importante aumento del riesgoaumento del riesgo cardiovascularcardiovascular
- 28. Hipermocisteinemia y DEHipermocisteinemia y DE HOMOCISTEINA ↓ NO. ↑NFkB ↓niveles de Cav-1 ↓ expresion ecSOD ↑ VCAM ↑ Factor Tisular Auto oxidación O2 -
- 29. Dislipidemia y DEDislipidemia y DE LOX-1 oxLDL NADPH oxidasa ↑O2 _ NO. NFkB • ↑ET-1 • ↑PDGF • ↑M CP-1 • ↑ IL-8 • ↑VCAM-1 • ↑ICAM-1 • ↓Trombomodulina NOS III oxLDL SR-B1 src PI3K NOS III Akt HDL Treo 497 P NOS III desacoplada
- 30. Infección/inflamación y DEInfección/inflamación y DE Infección /inflamación Enfermedad cardiovascular Disfunción endotelial C. pneumoniae H. pylori Enfermedad periodontal TNF-α PCR ↓estabilidad ARNm NOS III ↓ biodisponibilidad NO . Disfunción endotelial
- 31. Déficit estrogénico y DEDéficit estrogénico y DE Estrógeno Ateroprotección --Complejo de acción rápida ReceptorComplejo de acción rápida Receptor αα-NOS III-NOS III -Control de EROs-Control de EROs Gαi NOS III Akt MAPK P+ ER-α E2 Ca 2++ +Hsp 90 + ↓expresión NADPH oxidasa ↑ expresión de Mn SOD y ecSOD NO. EROs
- 32. Hiperglicemia y DEHiperglicemia y DE Hiperglicemia ↑PKC ↑PAGs ↑via aldosa reductasa ↑ via hexosamina ↑expresión y actividad NADPH oxidasa ↑oxidación de BH4 ↓ estabilidad ARNm NOS III ↓ fosforilacion de NOS III EROs NO .
- 33. Tabaquismo y DETabaquismo y DE Tabaquismo (humo de cigarrillos) ↓actividad MnSOD ↑expresión ET-1 ↓ niveles prostaciclina ↑producción EROS ↓actividad NOS III Endotelio Disfuncional
- 34. Hipertensión y DEHipertensión y DE Hipertensión ↑ Ang II↑ NADPH oxidasa. ↑xantina oxidasa. Polimorfismo -930 A/G p22(phox). Activación sistema renina-angiotensina ↓Biodisponibilidad NO . Incremento de EROs Oxidación de BH4 Desacoplamiento NOS III Polimorfismo NOS IIIEROs NO .
- 35. Tabla 1. Condiciones asociadas a disfunción endotelial e intervenciones que han demostrado mejorar la función endotelial (modificado por referencia 9) Condiciones asociadas a disfunción endotelial Intervenciones que mejoran la función endotelial Edad avanzada Antioxidantes Historia familiar de enfermedad cardiovascular Antagonistas del calcio Sexo masculino Disminución del colesterol Alimentación de alto contenido graso Disminución de la homocisteína Colesterol elevado Embarazo fisiológico Diabetes mellitus Ejercicio físico Hipertensión arterial Estrógenos Homocisteína elevada Inhibidores de enzima convertidora de angiotensina Obesidad L-arginina Tabaquismo Suspensión del hábito de fumar Deficiencia de estrógenos.
- 36. NO SE DUERMAN AMIGOS ! !!NO SE DUERMAN AMIGOS ! !!
- 38. La disfunción endotelial puede serLa disfunción endotelial puede ser evaluada clínicamente a través deevaluada clínicamente a través de mediciones de vasodilataciónmediciones de vasodilatación dependiente de endotelio, y también pordependiente de endotelio, y también por marcadores plasmáticos como endotelinamarcadores plasmáticos como endotelina 1, factor von Willebrand, trombomodulina1, factor von Willebrand, trombomodulina y moléculas de adhesión de monocitosy moléculas de adhesión de monocitos
- 39. Hasta ahora la evaluación másHasta ahora la evaluación más eficaz de la función endotelialeficaz de la función endotelial se logra a través de lase logra a través de la respuesta vasodilatadora a unrespuesta vasodilatadora a un estímulo farmacológico oestímulo farmacológico o mecánico.mecánico.
- 40. Hasta ahora la evaluación más eficazHasta ahora la evaluación más eficaz de la función endotelial se logra ade la función endotelial se logra a través de la respuesta vasodilatadoratravés de la respuesta vasodilatadora a un estímulo farmacológico oa un estímulo farmacológico o mecánico.mecánico.
- 41. Entre los factores identificados como estimuladores de la función del endotelio se encuentran acetilcolina, sustancia P, serotonina, bradicinina y trombina, que actúan en relación a receptores de membrana adosados a sistemas de transducción de proteínas G. También el roce provocado por un aumento del flujo sanguíneo constituye un estímulo mecánico de la vasodilatación a través de liberación de óxido nítrico
- 42. El cambio en el diámetro del vaso se usa como un índice deEl cambio en el diámetro del vaso se usa como un índice de función en vasos de conductancia, mientras que cambios en elfunción en vasos de conductancia, mientras que cambios en el flujo se utilizan como índice en vasos de resistencia. Lasflujo se utilizan como índice en vasos de resistencia. Las mediciones clínicas más comúnmente utilizadas incluyen:mediciones clínicas más comúnmente utilizadas incluyen: 1. Coronariografía1. Coronariografía 2. Pletismografía venosa del brazo.2. Pletismografía venosa del brazo. 3. Ultrasonografía de arteria braquial.3. Ultrasonografía de arteria braquial.
- 43. 1. Coronariografía1. Coronariografía: para medir cambios: para medir cambios cuantitativos en el diámetro de las arteriascuantitativos en el diámetro de las arterias coronarias en respuesta a dosis variables decoronarias en respuesta a dosis variables de acetilcolinaacetilcolina..
- 44. 2. Pletismografía venosa del brazo2. Pletismografía venosa del brazo: para: para evaluar aumento del flujo sanguíneo despuésevaluar aumento del flujo sanguíneo después de varias concentraciones de acetilcolina.de varias concentraciones de acetilcolina.
- 45. 3. Ultrasonografía de arteria braquial3. Ultrasonografía de arteria braquial: Se: Se utiliza un método no invasivo de evaluaciónutiliza un método no invasivo de evaluación por medio de ultrasonografía de altapor medio de ultrasonografía de alta resolucion.resolucion. El examen se realiza en ayunas, evitandoEl examen se realiza en ayunas, evitando ingesta de comidas grasas en la nocheingesta de comidas grasas en la noche anterior y fumar en las horas previas alanterior y fumar en las horas previas al examen..examen..
- 46. Las mediciones se realizan en una habitaciónLas mediciones se realizan en una habitación con temperatura controlada a 22°C, con elcon temperatura controlada a 22°C, con el sujeto en reposo, entre las 8:00 y las 10:00sujeto en reposo, entre las 8:00 y las 10:00 AM.AM. El brazo no dominante del sujeto permaneceEl brazo no dominante del sujeto permanece extendido e inmovilizado para permitir accesoextendido e inmovilizado para permitir acceso a la arteria braquial con el transductor.a la arteria braquial con el transductor.
- 47. Las mediciones del diámetro arterial seLas mediciones del diámetro arterial se obtienen a partir del análisis del registroobtienen a partir del análisis del registro digital de la imagen.digital de la imagen. Durante cada etapa del procedimiento seDurante cada etapa del procedimiento se registra el pulso y presión arterial del sujeto.registra el pulso y presión arterial del sujeto.
- 49. Rojas y cols, Curr. Vasc. Pharmacol., 2006 EROS y disfuncionalidad endotelial
- 50. Biodisponibilidad de NO y mantenimiento de laBiodisponibilidad de NO y mantenimiento de la homeostasis vascularhomeostasis vascular Factores causalesFactores causales Intervención terapéuticaIntervención terapéutica Inhibidores endógenos Administración de L-Arg y BH4Inhibidores endógenos Administración de L-Arg y BH4 ↓↓Niveles de L-Arg y BH4Niveles de L-Arg y BH4 AntioxidantesAntioxidantes Eliminación de NOEliminación de NO EstatinasEstatinas ↓↓Expresión de NOS IIIExpresión de NOS III Fármacos cardiovascularesFármacos cardiovasculares Terapia génicaTerapia génica BiodisponibilidadBiodisponibilidad BiodisponibilidadBiodisponibilidad ReducidaReducida MejoradaMejorada Enfermedades vasculares Recuperación vascularEnfermedades vasculares Recuperación vascular
- 51. Estrategias terapéuticas. Una aproximaciónEstrategias terapéuticas. Una aproximación multifactorialmultifactorial Antagonistas Receptor AT2 Inhibidores ECA Estatinas Miméticos SOD Ejercicio físico Antioxidantes ↑NO . /↓O2 -
- 52. AntioxidantesAntioxidantes Antioxidantes estructuralmente no relacionados Vitamina C Probucol SOD glutatión Aumento de la vasorelajación dependiente de endotelioAumento de la vasorelajación dependiente de endotelio
- 53. Estatinas: Mucho mas que inhibidores de la HMG- CoA reductasa ↑ NOS III ↑diferenciación CE circulantes ↑actv. enz Tioredoxina ↓NADPH oxidasa ↓Receptor ET-1 CML (ETA) ↓preproET-1 ARNm ↑GTP Ciclohidrolasa I ARNm ↑Akt ESTATINAS
- 54. Inhibidores de ECA y biodisponibilidad del NOInhibidores de ECA y biodisponibilidad del NO .. La efectividad de un mecanismo dual.La efectividad de un mecanismo dual. Inhibición ECA ↓ Angiotensina II ↑ Bradicinina ↑ síntesis de NO↓ síntesis de O2 - ↑ biodisponibilidad NO .
- 55. Antagonistas del receptor ATAntagonistas del receptor AT11 AT1 AT2 Ang II Vasoconstricción Activación NADPH oxidasa Actividad promotora de crecimiento Vasorelajación Activación NOS III Liberación BK endógena Modulador del crecimiento Endotelio disfuncional Endotelio funcional
- 56. Miméticos de SOD. Una opción emergenteMiméticos de SOD. Una opción emergente SOD antigenicidad proteólisis inestabilidad Aumento de la biodisponibilidad de NO in vivo e in vitro Complejos macrocíclicos de Mn (II)
- 57. Ejercicio físico regular.Ejercicio físico regular. AktAktivemos nuestra NOS IIIivemos nuestra NOS III Ejercicio físico regular ↑ flujo sanguíneo ↑Akt ↑fosforliación NOS III (Ser 1177) NO. NO. NO. ↑Fuerza de fricción tangencial célula endotelial ↑expresión SODec; CuZn SOD CML
- 58. ConclusionesConclusiones Disfunción endotelial: -Primer cambio fenotípico sistémico del endotelio vascular sometido a factores de riesgo aterotrombóticos. Entidad compleja: -Alta variabilidad de factores etiopatogénicos Principal característica: -Incremento de estrés oxidativo y la consecuente disminución de la biodisponibilidad de NO. Biodisponibilidad NO: - Inactivación de NO, disminución en la actividad NOS III, cambios en la expresión y estructura. Reversibilidad: - Alta potencialidad de intervención terapéutica Valor pronóstico: -”Barómetro de riesgo cardiovascular”. Elemento predictor independiente de eventos cardio- y cerebro-vasculares.
- 59. Eso es todo amigo ! ! ! ! !! ………………………. GRACIAS ! ! ! JURV16@HOTMAIL.COM
Notas del editor
- Queremos hacer el comienzo de esta presentación tratando de resaltar en justa medida el papel que posee el oxido nítrico producido por el endotelio vascular como un elemento clave en el mantenimiento de un fenotipo funcional y como alteraciones en su biodisponibilidad son capaces de conllevar a un fenotipo disfuncional denotado por el termino Disfunción Endotelial.
- Recordar lo de la vida indifenida de la celular
- Hoy en día el endotelio vascular ha dejado de ser considerado como una simple interfase entre la sangre y los tejidos para tomar la dimensión que amerita el ser el mayor órgano del cuerpo humano, con una localización estratégica. Desde el punto de vista cuantitativo es poseedor de características realmente increíbles tales como el área que ocupa, su peso y la magnitud astronómica de la totalidad de células que lo componen. Sin embargo, la verdadera importancia del endotelio vascular no esta dada por sus abrumadoras cifras de términos estructurales, si no por la diversidad de su funcionalidad.
- El endotelio vascular es un órgano con múltiples fucniones paracrinas y endocrinas, capaz de detectar cambios en cambios en las fuerzas hemodinámicas, asi como responder a señales derivadas de componentes de la sangre a través de la liberación de un verdadero arsenal de sustancias vasoactivas.
- El surgimiento del término de disfunción endotelial, se remonta a hace apenas unos 15 anos, y acuñado por el destacado Dr. Michael Gimbrone Jr., en aras de explicar la aparente controversia generada durante la década de los 70, por dos grupos de resultados experimentales. En aras de explicar la presencia de endotelio intacto en zonas de lesiones ateroscleróticas, postuló la existencia de un estado disfuncional en el endotelio vascular, el cual aunque no presentara alteraciones en su integridad física, el mismo era incapaz de funcionar correctamente.
- Factores de riesgo tradicionales: dislipidemia, diabetes, hipertensión, tabaquismo. Factores de riesgo NO tradicionales: homocisteina, infecciones crónicas, inflamación, déficit estrogénico Factores locales: Alteraciones de las fuerzas de flujo. Factores desconocidos; Protectivos o no. Predisposición genética. Polimorfismo génico.
- El concepto de disfunción endotelial esta indisolublemente ligado al desarrollo de la Biología Vascular como ciencia. Papel Paracrino: …….. Anormalidades vasomotoras (Attilio Masseri y cols en 1978 demostraron angiograficamente la existencia de vasosespasmos coronarios en pacientes con síndromes coronarios inestables. A partir de este hallazgo, se produce una intensa investigación en este campo. A finales de los 80 y principios de los 90 convergen 3 elementos importantes : -el concepto de disfunción endotelial, -el papel protagónico del endotelio en el control vasomotor -el espasmo coronario como un elemento importante en los síndromes isquemicos. En 1986 ve la luz un artículo en el NEJM publicado por Ludmer y cols donde demuestran que la acetil-colina producía vasorelajación en segmentos angiograficamente normales, pero paradójicamente inducía vasoconstricción en segmentos con estenosis o incluso con mínimas de alteraciones angiográficas Inflamación y aterosclerosis. Análisis post-morten revelaba considerable acumulación de células mononucleares en sitios de lesión. Papel de los estudios in vitro, generacicomo ón de anticuerpos factores claves. Oxidación y regulación vascular. Oxidación de LDL como proceso necesario para la incorporación por células mononucleares. Actividaes proinflamatorias de las LDL oxidadas.En lla primera mitad de los 90 el laboratorio del Dr DG Harrison, demuestran convincetemente que tanto la hipertension como la aterosclerosis estan asociados a una produccion exacerbada de EROS, y que ademnas la vasorelajacion dependiente de endotelio esta alterada, infiriendo que la sintesis de NO puede estar aletrada a el NO inactivado. Papel del peroxinitrito. Fisiología del sistema Ang II En la década de los 50 el péptido angiotensina II es identificado como un potente vasoconstrictor derivado del riñón. La comprensión de la relevancia de la conversión de Ang I en II se derivo a partir del descubrimiento de peptidos inhibitorios derivados del veneno de una víbora por el Dr Sergio Ferreira cuando estaba como Post-Doc en el lab de John Vane. El advenimiento en 1992 de los resultados de dos grandes ensayos linicos, demuestran la eficacia del tratamiento de inhibidores de ACE, en eventos cardiosquemicos recurrentes. Los resultados mas recientes de estudios como el HOPE (2000), realzan los resultados iniciales.
- Estrés oxidativo: La generación de especies reactivas del oxigeno (EROs) es una consecuencia inevitable de la vida en ambiente aeróbico. La principal característica de EROS es su alta reactividad química que incluyen tanto radicales libres (especies con uno o mas electrones despareados y especies no radicales, tales como el peroxido de hidrogeno. Fisiológicamente, existe un balance entre la generación de EROs y la actividad antioxidante de sistemas enzimaticos y no enzimaticos, que secuestran o reducen las concentraciones de EROs. El estrés oxidativo es el estado que se genera por el desbalance redox como consecuencia de la producción incrementada de EROs y/o reduccion de los sistemas antioxidantes.
- La principal fuente de EROS en la vasculatura es la NADPH oxidasa del endotelio vascular. Esta enzima esta formada por un complejo intracelular preensamblado, asociado al esqueleto y con una distribución perinuclear. El complejo esta formado por la subunidad gp91 phox la cual forma un complejo macromolecular con p22, la cual estabiliza gp91 e interacciona con el factor regulatorio p47, el cual bajo condiciones de activación es fosforilada por PKC. Una vez fosforilada se produce el desplazamiento de p47 y la ocupacion de dos nuevos factores regulatoprios p67-p40. p67 sirve como sitio de unión para proteína G de bajo peso molecular Rac, la cual modula la actividad del enzima. Principales estímulos. Otras fuentes de EROs en la vasculatura
- EROs son capaces de interactuar con diversos sistemas de señalización intracelular ya sea activando o interfiriendo su curso normal. Calcio. EROs incrementan las concentraciones de Ca citosolico, a través de mecanismos que involucran la inhibición de la actividad de la bomba de Ca dependiente de ATP, incremento del trasporte a través de canales. Factores de Transcripcion. NFkB, AP-1 (fos y jun) y STAT (transductores de senales y activadores de la transcrpción). Tirosina cinasas Tanto las TC asociadas (PDGFr o EGFr) o no asociadas a receptor (Akt, Src, p12ras) son reguladas por EROs Tirosina fosfatasas. Todas la TF poseen un dominio consevado que contiene una cisteina susceptible a cambios redox, y que es la responsable de su actividad. La oxidacion de la cisteina provoca la total inactivacion de las TF. MAP cinasas. Muy sensibles a la activación por EROs. Extraordinariamente sensibles incluso a ligeros cambios en el estado redox del pool intracelular de grupos tioles. NO.
- Antiinflamatoria. Regulacion de la activación del NFkB, a través de la inactivación (por S-nitrosilación Cis 179)) del complejo IKK Beta, el cual es el responsable de la fosforilación del inhibidor IkB. Al fosforilarse IkB este no toma la vía de degradación y no se produce la liberación del dímero p65/p50 el cual no puede translocarse al núcleo. Proliferacion y Migracion de CML. S-nitrosilación de Ornitina Decarboxilasa, la cual provoca la depleción de poliaminas la consecuente activación de varias cinasas conlleva la disminución del complejo ciclinas/cilclinas cinasas Antiplaquetaria: Profibrinolitica Disminución de la expresión del inhibidor del activador del plasminogeno y del factor tisular. Anti apoptosis Inhibición de las caspasas 3 y 9, asi como de la media la desestibilización del ARNm de la MAPkinasa fosfatasa-3 , la cual no puede desfosforilar la MAP cinasa ERK1/2 , previniendo la degradación de Bcl-2 y la posterior liberación de citocromo c de la mitocondria.
- Estructura de dominios: Oxigenasa y Reductasa
- El primer reporte de la existencia de argininas metiladas data de 1970, Su origen no esta derivado de la metilación de L-arginina libre. ADMA es derivada del catabolismo de proteínas que poseen residuos de argininas metiladas en su estructura, las cuales mayoritariamente se encuentran en el núcleo y parecen estar asociadas al procesamiento del ARN y el control transcripcional. La principal via metabólica de ADMA esta mediada por la enzima DDAH la cual posee 2 isoformas una neuronal y otra endotelial (II). En 1992, el Dr. Patrick Vallance, reporta altos niveles de ADMA en el plasma de pacientes con fallo renal (hasta 9 veces) y la vincula con la marcada disfunción endotelial en estos pacientes. De hecho la administración de L-arginina en estos pacientes o la eliminacion de ADMA a traves de procedimientos de diálisis revierten el estado disfuncional. Ensayos in vitro reafirman la noción de ADMA como un inhibidor competitivo de NOS III.
- HC es otro factor de riesgo de enfermedad cardiovascular. La causa mas comun es deficinecia en el enzima cistatinina Beta sintasa (1:200 0000). Otros eventos incluyen variantes polimórficas del gen de la MTHFR o defectos en el defectos en el procesamiento de cobalamina. normal range, 5 to 15 µmol/L), mild to moderate elevations in plasma homocysteine (15 to 35 µmol/L) Incrementos modestos son comunes y pueden ser debido a polimrofismo confieren n incremento de riesgo para enfermedad cardiovascular de hasta 3 veces. Homocisteína es eliminado en el ciclo de la metionina a través de remetilación por el enzima metionina sintasa, la cual es dependiente de la vitamina B-12. Niveles aumentados de homocisteína inducen:
- Tanto estudios en animales como en humanos han demostrado que la dislipidemias tiene un impacto en la salud cardiovascular, la cual se hace manifiesta desde etapas muy tempranas provocando la alteración de la relajación dependiente de endotelio. La oxidación de las LDL es un premisa importante en la aterogenicidad de estas partículas. 1.-La interacción de oxLDL con su receptor LOX-1, activa NADPH oxidasa. 2.-El superoxido inactiva NO y activa la expresión de varios genes proinflamatorios dependientes de NFkB. 3.-Por otro lado oxLDL es capaz de depletar de colesterol la coveola y provocar el desplazamiento de la NOS III del compartimiento y por ende impedir el correcto funcionamiento de NOS III Hasta hace poco tiempo el papel protector de la HDL habían sido atribuido fundamentalmente a su clásica función de remover colesterol de los tejidos periféricos y transferirlos al hígado, en un proceso conocido como transporte reverso del colesterol. Nuestro conocimiento sobre los efectos directos de la HDL sobre el endotelio vascular han cambiado en unos pocos años, particularmente aquellos relacionados con la estimulación de síntesis de NO. Estos efectos están centrados fundamentalmente 1.-La unión de HDL con su receptor SRBI via Apo AI causa una rápida activación del tirosina kinasa src , la cual conlleva a la activación de PI3K y la posterior activación downstrem de Akt, la cual es la responsable del incremento de la actividad NOS III vía fosforilación. 2.-Igualmente diferentes fosfolipidos asociados la HDL activan NOS III a través del receptor de lisofosfolipidos S1P3. 3.-En el transcurso de este ano también se ha demostrado que la interacción de HDL con su receptor provoca la desfosforilacion de Treo 497, la cual es un sitio regulador donde la fosforilación previene la interacción de la CaM con la NOS III
- En los últimos años la visión de el proceso aterosclerótico como un simple proceso pasivo de infiltración de lípidos ha cambiado drásticamente y en la actualidad es considerado como un proceso activo con marcados componentes componentes inflamatorios. Dado su asociación con la inflamación los agentes infecciosos, numerosas evidencias tanto de los mecanismos involucrados como sero-epidemiologicas implican a los agentes infecciosos en el desarrollo del proceso aterosclerotico y su vinculo con la inducción del un estado disfuncional del endotelio vascular. Desde el punto de vista del mecanismo involucrado, dos señales han acaparado la atención: -La proteína C reactiva -El TNF-alfa
- La capacidad vasodilatadora del estrógeno fue inicialmente reportada hace 64 años. Hoy en día existen suficientes evidencias básicas y clínicas para asegurar el papel protector de los estrógenos sobre la vasculatura y particularmente en su capacidad de mantener un fenotipo funcional del endotelio vascular a traves de dos mecanismos fundamentales : Activación de la síntesis de NO: -No genómico -Genómico. Control de EROs
- Una característica esencial en la comprensión de los efectos negativos de la hiperglicemia sobre el endotelio vascular es el marcado incremento de EROs. Este incremento es generado a través de 4 vías principales, según una extensa acumulación de datos experimentales y clínicos, las cuales producen un incremento en la produccion de EROs y una disminución marcada de biodisponibilidad de NO. Los princiaples eventos involucrados en este desbalance de EROs/NO son: -Activacion de NADPH oxidasa Aumento de la oxidacion de BH4 -Dismin. Estabilidad ARNm NOS III. -Disminucion de la fosforilación de NOS III (Akt)
- Hace más de cincuenta años que el consumo de cigarrillos fue reconocido como un importante factor de riesgo cardiovascular y con el paso de los años se ha hecho evidente que los efectos nocivos del tabaco también afectan a los no fumadores. El humo de cigarros es una mezcla en extremo compleja que contiene mas de 4000 compuiestos conocidos y mas de 100 000 componentes desconocidos. Sus principales efectos sobre la disfuncionalidad endotelial son: -Disminucion de la actividad de Mn SOD -Aumento de la expresion de ET-1 -Disminucion de los niveles de PGI2 Aumento de la produccion de EROs Disdminucion de la actividad de NOS III
- Independientemente del mecanismo patológico subyacente, el estrés oxidativo esta presente tanto en los modelos animales como en todas las formas clínicas de hipertensión. Desde el punto de vista de su contribucion a la disfunción endotelial, este panorama de estrés oxidativo esta condicionado por la interrelación de tres fuentes diversas. El incremento de EROs. La activación de sistema renina-angitensina Disminucion de la biodisponibilidad del NO
- La primera evidencia del efecto pleotrópico de las estatinas mas allá de su efecto hipocolesterolemiante, vio la luz en 1995, en un articulo publicado en NEJM (WOSCOP) donde demostraban que individuos tratados con estatinas, independientemente de los niveles de colesterol, tenían un riesgo de enfermedad coronaria menor que los controles apareados. A partir de ahí, los esfuerzos de los investigadores tanto de las áreas básicas como clínicas han disectado nuevas acciones de las estatinas que soportan su beneficio adicional sobre el sitema vascular y muy particularmente sobre la funcionalidad del endotelio vascular.
- Durante los 90 dos estudios publicados (TREND quinapril, HOPE, enalapril) ofrecieron resultados optimistas en relacion a la reversión del estado de disfuncionalidad del endotelio ny su repercusion en la progresión de la enfermedad aterosclerotica. En el transcurso del ano pasado se presentaron los resultados del megaestudio EUROPA sobre el efecto del perindropil en pacientes con coronariopatia estable. El subestudio PERTINENT, reafirma el efecto protector de los ACI sobre la funcionalidad endotelial. Los inhibidores de ACE han sido considerados como “balas magicas”, debido a la dualidad de acción impidiendo por un lado la degradacion de la bradicinina a traves de la inhibicion de la cininasa II, y por otro lado impidiendo la formación de Ang II, la cual posee marcadas actividades proinflamatorias.
- Durante los últimos anos se acumulado suficiente evidencias que avalan el efecto positivo desde el punto de vista de funcionalidad vascular, de la interacción de Ang II con si receptor AT-2, y de esta forma contribuir a a los antagonistas de AT1. De la misma forma, la concepción de la localización casi exclusiva de AT2 a nivel renal ha cambiado drásticamente al demostrar que los mismos estan representados en los diferentes tipos de vasos. Recent preliminary results from the RENAAL, IDNT, and IRMA studies provide compelling evidence that AT1-receptor antagonists slow the progression of chronic renal disease in patients with type 2 diabetes. Yet, no data are available showing that this therapy is equal, superior, or even inferior to treatment with ACE inhibitors. Maybe this is an academic discussion because the future will probably lie in the combination therapy with ACE inhibitors and AT1-receptor antagonists.