Pedro de Valdivia lidera una expedición desde el Cusco en 1540 para conquistar Chile. En 1541 funda la ciudad de Santiago del Nuevo Extremo en el valle del Mapocho. Más tarde funda otras ciudades como La Serena, Concepción y Valdivia. Sin embargo, los mapuches ofrecen una fuerte resistencia, destruyendo Santiago y matando a Valdivia en la Batalla de Tucapel en 1553. Esto marca el fin de la conquista española y su retirada al norte del río Biobío.