Administração de medicamentos & interações medicamentosas em neonatologia

Hospital Universitário da USP
“Administração de medicamentos
& interações medicamentosas no
recém-nascido: Princípios
Científicos"
Curso de Especialização de Enfermagem do ICr - EEUSP
São Paulo, 29 de setembro de 2014.
Profa. Me. Sandra Brassica

Processo terapêutico
Efeito terapêutico
desejado

Distribuição hídrica nos compartimentos corporais
Neonato Criança Adulto
Peso (kg) 3,4 10,8 70
Água total (%) 78 60 58
(mL) 2650 6500 41000
Água extracelular (%) 45 27 17
(mL) 1530 2900 12000
Plasma sanguíneo (%) 4-5 4-5 4-5
(mL) 140 430 3000
Água intracelular (%) 34 35 40
(mL) 1160 3800 28400
RN prematuro: água total 85%.
Fatores individuais

Fatores individuais
• ↓[ ], qualidade e afinidade da ligação das proteínas
plasmáticas ; > fração de droga livre plasmática.
" bilirrubina ligada de forma reversível a albumina e
possibilidade de deslocamento pelo uso de fármacos com
alta afinidade à proteína plasmática.

¯ reações de oxidação, redução,
hidrólise, metilação e
hidroxilação (polar => apolar; +
-OH, -COOH, -NH2; perda da
atividade farmacológica) até por
volta do sexto mês de idade;
¯ reações de glucoronidação,
sulfatação e acetilação (=>
hidrossolúvel) até por volta do
terceiro ou quarto anos de
vida.
Fatores individuais

Evidências Cientificas

??
?
50% medicamentos utilizados em pediatria não são licenciados
para uso nessa faixa etária
(Yeung, 2007)
Características peculiares que podem predispor a ocorrência de EAM;

Disponibilidade

Dose para analgesia:
Bolus: 0,5 – 3 mcg/kg/dose
Infusão 0,5-2 mcg/kg/h
Logo,
para um RNPTE c/ P = 0,5Kg:
0,25 mcg/dose
0,005 mL/dose
Disponibilidade

O que pode ser
feito para
minimizar o
impacto desses
fatores?
Forma de administração

Risco de erros

Resumindo...

EUA: 44 a 98 MIL PESSOAS
MORREM/ANO/EA Evitáveis
(THE INSTITUTE OF MEDICINE -IOM-, 1999)

RAMs são causa de hospitalização, sendo as IM as maiores contribuintes.
Sessenta e oito a 70% das interações potenciais demandam atenção clínica
(KOHLER, 2000).
Estudos demonstram frequência variável de IMs na população adulta, 3 a
5% nos pacientes em uso de até 6 fármacos, chegando a 20% nos
pacientes em uso de 10 a 20 fármacos. Como evitar a ocorrência
de IMs e assegurar uma
farmacoterapia segura e
eficaz para essa faixa
etária?
Como garantir acesso a
informação atualizada e
de qualidade no ponto de
cuidado?
Estamos preparados para
o reconhecimento rápido
de EAMs?

Físico-químicas
Farmacocinéticas
Farmacodinâmicas
Alteração dos efeitos farmacodinâmicos/
farmacocinéticas
Diminuição ou ineficácia terapêutica
Toxicidade
Um retorno a teoria...
Quando as ações de um medicamento
são alteradas por outro

Interações físico-químicas
Mecanismos
óxido-redução, hidrólise, foto
decomposição,
fenômenos de adsorção,
precipitação e formação de
complexos,
neutralização ácido básica.
Precipitação, turvação,
floculação,
alterações na cor da mistura.
Atenção: a ausência dessas alterações não garante a inexistência de interação.

http://www.ismp.org
Este grupo de
medicamentos
está com
frequencia
associado a
ocorrência de IMs
físico-químicas

Fatores que afetam a estabilidade das infusões intravenosas
 Solubilidade
• Saturação
• Co-solvente
• Ácidos ou bases fracas
• Constante de dissociação
 Interação com os recipientes
• Sorção
 Reações entre medicamentos e solução
• Hidrólise
• Óxido-redução
• Fotólise
• Temperatura

Estabilidade depende da [ ] final da solução
Quanto maior concentração  menor estabilidade
Escurecimento da solução e formação de cristais
1 ampola 5mL  125 mL SG5%  4 horas

Estabilidade das Infusões intravenosas
Conceito relativo a uma variável: o tempo
Uma Infusão Intravenosa é considerada estável até que
sua [ ] inicial decaia em, no máximo, 10%, ou seja,
100% 90%
É estável durante todo o intervalo de tempo que transcorre
até atingir 90% da sua [ ] inicial

Estabilidade das Infusões intravenosas
Sistema monofásico composto por:
Aditivo(s)
(medicamentos e eletrólitos)
Solução parenteral
(diluente) +
A preparação de Infusões Intravenosas implica na
alteração das características farmacotécnicas
iniciais de seus componentes
Uma vez que o medicamento tenha sido diluído em uma SP,
a “validade” descrita na embalagem não será mais a mesma!

Exemplos de medicamentos que possuem co-solventes
• Diazepam
• Fenitoína
• Sulfametoxazol + trimetoprima

Diazepam
Formulado na concentração 5 mg/mL, com veículo:
• 40% de propilenoglicol
• 10% de etanol
• 1,5% álcool benzílico
• água para injeção
A diluição pode resultar em
precipitação em função da [ ]
1:1 a 1:10 Precipitação visível
1:15 Turbidez
1:20 Precipitação após 6 a 8h
1:40 a 1:100 Sem precipitação por 24h!!!!!

Heparina
(Mucopolissacarídeo
polissulfonado aniônico)
Aminoglicosídeos
(grandes cátions)

Aditivos
Material de fabricação
dos recipientes
e dispositivos de
administração
Ao escolher os recipientes, considerar as
particularidades dos aditivos da
Infusão Intravenosa

Possíveis interações
Aditivo extrai componente do
recipiente para a solução de infusão
(geralmente plastificantes tóxicos)
Ex.: ciclosporina, tenoposido x
plastificante de bolsas de PVC (DEHP)
(hepatotóxico)
Aditivo adere à parede do
recipiente (é retirado da solução)
 pode não ocorrer o efeito
terapêutico desejado
Ex.: filgrastima x adesão à paredes
de PVC

• Interação entre:
– grupos funcionais da molécula do medicamento
– sítios de ligação nas superfícies dos recipientes.
Ex.: insulina, diazepam, filgrastima e a nitroglicerina

Ampicilina
Máxima estabilidade em
intervalo de pH 5,5 – 7,5
Meio ácido e
neutro
• Este comportamento deve-se a sua estrutura de aminoácido:
• em pH ácido se encontra na forma catiônica;
• em pH básico na forma aniônica;
• pH 6,5 é o ponto isoelétrico;
Meio alcalino
É hidrolisada em ácido a-
aminobenzil-penamaldico e a-
aminobenzil-penilico
É hidrolisada em ácido a-
aminobenzil-peniloico
A diluição ideal para infusão é 30 mg/mL em SF (correr em até 1 h)

Para inibir este processo, alguns
medicamentos são envasados em
atmosfera inerte (de nitrogênio)

Oxidação e redução

Evitar incidência de luz sobre o recipiente de
administração  envolver em embalagem opaca

Geralmente soluções são mais estáveis sob refrigeração (2-8ºC)
• Estabilidade da cefazolina reconstituída:
– 24h à temperatura ambiente e 96h sob refrigeração
• Alguns medicamentos, contudo, não devem ser refrigerados
– Ex.: aciclovir (precipitação à baixas temperaturas)

E a estabilidade das
emulsões???

Fatores que afetam a estabilidade de emulsões intravenosas
•pH,
•luz e temperatura,
•reações químicas,
•concentração,
•tempo,
•ordem de adtivação,
•Envase.

Cuidados especiais para TA > 25o C
(incubadoras, fototerapia)
Exposição à luz Oxidação peróxido lipídico
Citotoxidade
Esteatose hepática, hipertrigliceridemia, aumento
da resistência vascular pulmonar, doença
pulmonar crônica, etc.

Nutrition, 14:697-706, 1998

Emulsões lipídicas
• As ELs endovenosas normalmente possuem pH entre 5,5-8.
• ¯ pH, o potencial eletrostático é reduzido, as forças de repulsão decrescem
e o sistema pode tornar-se instável (coalescência).
atração
repulsão

• floculação/agregação dos lipossomas =
tamanhos dos mesmos = coalescência
• lipossomas ± 0,6μ de diâmetro
• lipossoma > 5μ = embolia gordurosa.
Pharmaceutical Research, v.23, 1959-69
Esse efeito é atenuado quando a glicose e os eletrólitos estão
diluídos no volume total da solução em água para injeção e com a
solução de aminoácidos, que exerce efeito “tampão” devido ao pH
que possuem.

Figura 1 - Lipossomas de padrão normal EL 20% original, 0,6μ
(30.000 X).
Figura 2 - Lipossomas em coalescência após contato glicose 50%, 2,76μ
(30.000 X).
Rev Bras Nutr Clin 2007;22(1):45--53

Figura 3 - Eletromicrografia de transmissão da NPT neonatos Ca
normal, heparina 0,2 UI/mL; T = 24h, 2,08 μ (50.000 X).
Figura 4- Eletromicrografia de transmissão da NPT básica,
neonatos, Ca elevado; T = 24h, 2,10μ (50.000 X).
Rev Bras Nutr Clin 2007;22(1):45--53

Possibilidade de separação de fases
- Desaparecimento das forças de repulsão
 Quebra das micelas
ÓLEO
Cátion bivalente
água
ÓLEO
J pediatric gastroe nutrit, 8:491-495, 1989

Possibilidade de separação de fases
heparina
Partículas lipídicas
+ +
+ +
+ +
+ +
+ + + +
Separação de fases
Neutralização de cargas
negativas
(cátions divalentes x heparina)
JPEN, 22:311-14, 1998

Separação de Fases

RNPT, PN 650g, Patual 700 g, 20ddv.
Acessos: AVCDL + AVP.
Recebe:
1)Jejum
2)NPP 70 mL ev por acesso central em 24 horas
3)Ranitidina 3,5 mg ev 12/12h
4)Vancomicina 7 mg ev 24/24 horas
5)Meropenen 28 mg ev 12/12 horas
6)Anfotericina B lipossomal 3,5 mg em SG5% 2 mL em 2 horas
7)Fenobarbital 2,8 mg ev 24/24 horas
8)Fentanila 50 mcg em SF 2,4 ml ev por BIC 0,1 ml/h ou acm
9)Midazolam 5 mcg em SF 2,4 ml ev por BIC 0,1 ml/h ou acm
10)Dobutamina 12 mcg em SF 2,4 ml ev por BIC 0,1 ml/h ou acm
11) Dopamina 12 mg em SF 4,8 ml ev por BIC 0,2 ml/h ou acm
12) Albumina 3,5 g ev em 4 horas
13) Furosemida 0,4 mg ev após item 12
14) Controle de dextro 4/4 horas
15) Controle de diurese
16) Diluir medicamentos em menor volume possível
17) CCG
Análise do problema:
3 vias para administrar 11
medicamentos
2 necessitam de acesso
central
5 são de infusão contínua

Como resolver?

Possíveis soluções
a) Determinar a quantidade e o tipo de acessos disponíveis.
b) Verificar todos os medicamentos que necessitam de acesso central para
administração e entre estes parear os que são compatíveis.
c) Reservar o acesso periférico para medicamentos que não necessitam de
acesso central, adminstrando-os em horários diferentes em caso de interação
físico-química.
AVCDL:
1 via: NPP + Fentanila + Dobutamina
2 Via: Midazolam + Anfotericina B lipossomal + Dopamina
AVP: Ranitidina, Vancomicina, Meropenen, Fenobarbital, Albumina e Furosemida

A + B + C + D = ? ? ?
A
B
C
D

a ceftriaxona foi
introduzida no
mercado em 1984...
Por quantos anos
ignoramos tal EAM?

Há protocolos em nossas
instituições que alertam
para esta interação? São
conhecidos? Estão ao
alcance dos
colaboradores?

Concentrações usuais em
nossas UTIs
Comparação com 66 medicamentos utilizados
com frequencia

A compatibilidade variou em
função da concentração dos
medicamentos...
Risco na utilização de fontes de informação
que não trazem referência das
concentrações consideradas estáveis

Lembrar que as NPs para
pediatria e neonatologia
são personalizadas, ou
seja, visam atender as
necessidades
específicas desses
pacientes e que portanto
possuem composição
variável

Risco na padronização de fontes que não
refletem reais condições dos pacientes

Necessidade de atenção em relação a qualidade
metodológica dos trabalhos analisados

Casos como esses ocorrem em
nossas instituições?
Qual a melhor alternativa para
evitar este EAM?

Interações Farmacodinâmicas
• Seus efeitos finais são resultantes das ações farmacodinâmicas próprias de cada
agente terapêutico.
• Podem ocorrer em nível de receptores e estruturas intimamente associadas a eles, ou
ainda quando os fármacos agem em sistemas diferentes, mas o efeito de um deles é
alterado pelo efeito do outro.

• Podem ser sinérgicas ou antagônicas.
• Geralmente são previsíveis.
Ex:
• lamotrigina x carbamazepina ( toxicidade da carbamazepina sem aumentar
seu Ns ou de seu metabólito).
• furosemida x digoxina ( toxicidade da digoxina pela hipocalcemia provocada
pelo diurético de alça)
• rocurônio x amicacina (efeito bloqueador do aminoglicosídeo por efeito aditivo)

Interações Farmacocinéticas
• Interações em que um dos fármacos modifica a cinética de outro
administrado concomitantemente.

• São mais frequentes e promovem, muitas vezes, influência significativa sobre a terapêutica
medicamentosa.
• Podem ser classificadas baseando-se no seu mecanismo, ou seja, na fase farmacocinética em
que ocorre a interação.
• As interações de maior relevância clínica são aquelas relacionada às fases de distribuição e
metabolismo.
Alterações de pH (Inibidores
de bomba de prótons),
esvaziamento gástrico
(procinéticos), motilidade
intestinal (opíóides)
Farmacos que
competem com as
proteínas
plasmáticas
(fenitoína)
Indução (antiepiléticos:
fenobarbital, fenitiína e
carbamazepina;
benzodiazepínicos etc) e
inibição enzimática
(amiodarona, ARVs etc)
Alterações de pH por
fármacos ácidos ou
básicos

a) Absorção acelerada. b) Absorção retardada. c) Absorção diminuída. d) Absorção aumentada.
Adaptado de FLEISHER, 1999.

Na maioria dos casos (exceto pró-fármacos)
estas reações são responsáveis pela
transformação dos medicamentos em
compostos inativos que serão eliminados.
Medicamentos que alteram (inibam ou induzam) as
enzimas do citocromo P-450 acarretarão em maior
ou menor biodisponibilidade dos medicamentos.
Extraído de: Cullen Taniguchi & Peter Guengerich.
Metabolismo dos fármacos. Cap. 4. p 46-57.

Extraído de: Cullen Taniguchi & Peter Guengerich.
Metabolismo dos fármacos. Cap. 4. p 46-57.

Estratégias adotadas no HU-USP para diminuir a incidência
de EAMs por Ims:
a)Seleção criteriosa de medicamentos com base em evidências
b)Participação do farmacêutico na visita médica para discussão de
possíveis vantagens e desvantagens da terapia proposta
c)Revisão das prescrições
d)Orientações sobre preparo e administração de medicamentos
(integração com a equipe de enfermagem e disponibilização no ponto de
cuidado de orientações escritas)
e)Farmacêutico presente 24 horas
f)Farmacovigilância
“Nenhuma ferramenta é capaz de substituir a discussão
criteriosa do caso concreto e o julgamento profissional
apropriado “

Conhecimento para transformar a
realidade...
Obrigada!
sbrassica@hu.usp.br
Tel: (11) 3091-9465

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