1. Traguardo: la TB nel futuro
EDUCAZIONE CONTINUA IN MEDICINA
Per ottenere l’attribuzione dei crediti formativi E.C.M. è
necessario partecipare all’intera durata dei lavori
s op
Venerdì, 21 settembre è2012 lapomeriggio
scientifici - per i quali prevista verifica delle presenze -
compilare completamente il fascicolo E.C.M., rispondere
Sabato, 22 settembre 2012 mattino
correttamente ad almeno l’80% delle domande e SI RINGRAZIA PER IL CONTRIBUTO
restituire il fascicolo alla segreteria organizzativa al CON CONDIZIONANTE
III SESSIONE
termine dei lavori.
Presidente
Al termine dell’attività formativa sarà consegnato un
attestato di partecipazione, mentre il certificato IV SESSIONE
Giorgio BESOZZI (Milano)
LA GARA DELLA RICERCA
riportante i crediti ECM sarà inviato successivamente al
completamento della procedura di correzione dei TB E SOCIALE
questionari.
Moderatori: D. 10 CREDITI G. Besozzi
Falzon - FORMATIVI ECM Moderatori: A. Mangiacavallo - M. Migone
per le seguenti professioni e discipline
14.30 La corsa a tappe della tubercolosi Presentazione del museo Board scientifico
NAZIONALE
MEDICO CHIRURGO
Malattie dell’apparato respiratorio, malattie infettive,
C. Grassi Giorgio BESOZZI (Milano)
TUBERCOLOSI:
medicina generale (medici di famiglia), igiene, epide-
miologia e sanità pubblica, pediatria, microbiologia e 8.30 Malattie infettive e impatto mediatico
virologia A. Gori Lucio CASALI (Perugia)
14.50 I tappa: da Koch a Xpert
ASSISTENTE SANITARIO
D. Cirillo
BIOLOGO 8.50 Le micro-epidemie UNA MALATTIA(Lugano)
Andrea GORI (Monza)
Antonio MESSA
M. Faccini
SOCIALE
EDUCATORE PROFESSIONALE
15.10 II tappa: da Von Pirquet agli IGRA,
INFERMIERE
la diagnosi di infezione 9.10 Il disagio sociale dell’ammalato
TECNICO SANITARIO DI LABORATORIO BIOMEDICO CONdella famiglia DI:
e IL PATROCINIO
M. Bugiani SANITARIO DI RADIOLOGIA MEDICA
TECNICO
G. Besozzi Moderatori e Relato
15.30 III tappa: dall’isolamento al linezolid
F. Scaglione
9.30 La TB nelle aree metropolitane
L. R. Codecasa
21-22 SETTEMBRE 2012 (Milano)
Giorgio BESOZZI
Massimo BUGIANI (Torino)
CONVEGNO
15.50 IV tappa: TB DEL CONVEGNO
SEDE e immunodepressione: 9.50 La malattia e il medico di famiglia Lucio CASALI (Perugia)
abbraccio drammatico
ACQUARIO
M.G. Manfredi Mauro CERUTI (Bergamo)
P. Grossi Civica Stazione Idrobiologica Milano
e
V.le Gadio, 2 10.10 Discussione ACQUARIO CIVICO (Milano)
Daniela CIRILLO
16.10
20121 Milano
Traguardo: la TB nel futuro
tel. +39 0288465750 10.40 Coffee break M I L A N O
Luigi Ruffo CODECASA (M
fax +39.02.88.46.57.51
G. Rizzardini Marino FACCINI (Milano)
http://www.acquariocivicomilano.eu/ Dennis FALZON (Ginevra)
16.30 Discussione
METROPOLITANA V SESSIONE ORGANIZZATIVA
SEGRETERIA Fabio GABRIELLI (Lugano)
300 mt dalla fermata LANZA della linea verde M2
770 mt dalla fermata CAIROLI della linea rossa M1 NUOVI MODELLI ID 246
PROVIDER ECM
DOC CONGRESS srl Andrea GORI (Monza)
1,5 km da Piazza del Duomo Via Giovanna D’Arco, 47
20099 Sesto San Giovanni (MI) Carlo GRASSI (Milano)
Moderatori: A. Gori - G. Besozzi
3°
LINEE DI SUPERFICIE Tel: +39/02/24.44.91 - Fax: +39/02/24.44.92.27
3, 4, 7, 12, 14, 45, 57, 61 E-mail: info@doc-congress.com - www.doc-congress.com Paolo GROSSI (Varese)
Nuove idee di partnership Giuseppe LAPADULA (Mon
11.10 La disponibilità politica Maria Grazia MANFREDI (M

2. The goals of TB control: World Health Organization
Regional Office for Europe
Ridurre la mortalità, la morbilità
e la trasmissione della malattia,
prevenendo la diffusione della
farmacoresistenza, fin quando
non sia più una minaccia per la
salute pubblica
An Expanded DOTS Framework for Effective TB control. WHO/CDS/TB/
2002.297

3. Global Plan will not eliminate TB by 2050
10000
1000
TB incidence/million/yr
100
Projected
incidence in 2050
>100x elimination
threshold
10
Elimination -16% /yr
Global Plan -6% /yr
Current trajectory -1% /yr
1
2000 2010 2020 2030 2040 2050
Year
Chris Dye, WHO; London 2009

4. The goals of TB control: World Health Organization
Regional Office for Europe
….ma il futuro forse è già
iniziato

5. 2006 - 2015 Stop-TB (OMS)
• Ridurre il carico di malattia tubercolare in linea
con i target relativi alla TB inclusi nel Millennium
Development Goals
– 2015 – ridurre il tasso di prevalenza e di mortalità
del 50% rispetto al tasso del 1990
– 2050 – eliminare la TB come problema di salute
pubblica (ridurre il tasso di TB attiva a meno di 1
caso/1.000.000 abitanti/anno)
• Componenti della strategia
– perseguire l'espansione e la qualità della terapia
DOTS
– Controllo di TB/HIV, MDR-TB nelle popolazioni
povere e vulnerabili
– contribuire al rafforzamento del sistema sanitario
basato sulle cure sanitarie primarie;
– coinvolgere tutti gli operatori sanitari
– Migliorare le condizioni delle persone malate e
delle comunità attraverso partnership
– attivare e promuovere la ricerca.

6. Estimated TB prevalence by region

7. Estimated mortality rates

8. How to achieve the goal
Contagious persons must be detected and their
TB diagnosed …..
Identificazione
forme attive
1. Campagne informative
2. Punti diagnostici distribuiti sul territorio
3. Training del personale sanitario
World Health Organization
Regional Office for Europe

9. The Need for New Diagnostics:
“Mind the Gap” in TB case detection
8.8
7.6 Estimated incidence
TB cases (millions)
5.8
Cases detected and notified
3.7
1990 2000 2010
9

10. Decentramento dei
centri di salute e dei
laboratori sul territorio
Centro de Salud Lima Norte: support, DOT, cure

11. Esame dell’escreato
Collection of sputum on home
visit in Kosovo • Risultati rapidi
• Correla con la contagiosità
• Permette la decentralizzazione
• Basso costo
AFB (shown in red) are tubercle bacilli

12. Diagnosi radiologica
• Alterazioni radiologiche caratteristiche delle
forme attive di TB
• È una diagnosi di presunzione, non conferma
il sospetto diagnostico
• Gioca un ruolo importante nel limitare i ritardi
terapeutici
• Non sempre disponibile sul territorio come
Primary health care (PHC)
Arrow points to cavity in
patient's right upper lobe.

13. Esame colturale
• Usato per conferma diagnostica
• Identifica concentrazioni batteriche molto basse (100 bacilli/mL)
• Ritardo diagnostico elevato (risultati attesi in 10 – 30 giorni per le colture
classiche, 4 – 14 giorni per colture in mezzo liquido
• Necessita di attrezzature costose ed è, quindi, centralizzato
Colonies of M. tuberculosis
growing on media

14. Availability of culture and drug susceptibility
testing in TB/HIV high-burden countries
Country Culture Drug Susceptibility
Testing
N of Labs N per 5 million N of Labs N per 10
Target = 1 million
Target = 1
South Africa 15 1.5 10 2.1
Nigeria 2 0.1 1 0.1
Ethiopia 1 0.1 1 0.1
DR Congo 1 0.1 1 0.2
Kenya 5 0.7 1 0.3
Tanzania 3 0.4 1 0.2
Uganda 3 0.5 2 0.6
Zimbabwe 1 0.4 1 0.7
Mozambique 1 0.2 1 0.5
Cambodia 3 1.0 1 WHO Global 0.7 Report, 2009
TB

15. Methods for Diagnosing TB Among HIV+ Patients
in Rio de Janeiro Clinics, 2005-2010
Diagnostic Method Number Percent
Smear + only 208 24%
Culture + 49 6%
Chest X-ray only 473 55%
Clinical Diagnosis only 76 9%
Total 853 100%

16. TB Diagnostics: Potential
• New culture platforms
• Nucleic acid amplification
• Antigen detection
• Cytokine expression (e.g., IGRAs)
• RNA transcriptional signatures
• Volatile compound detection
• Novel imaging techniques

18. Cepheid GeneXpert MTB/RIF Test
Boehme CC et al. N Engl J Med 2010;363:1005-1015

19. GeneXpert MTB/RIF Performance
Characteristics
No. Sputums Tested Sensitivity
3 Sputum Samples • Sensitivity
Sensitivity, all 97.4% HIV+
à 93.9%
Smear-positive 99.8% • Sensitivity
Smear-negative 90.2% HIV-
à 98.4%
1 Sputum Sample
Sensitivity, all 92.2%
Smear-positive 98.2%
Smear-negative 72.5%
Specificity 98.1 – 99.2%
Sensitivity for RIF-resistance 99.1%
Boehme CC et al. N Engl J Med 2010;363:1005-1015

20. Performance of Xpert MTB/RIF vs. other
diagnostic modalities
Boehme et., Lancet 2011

24. http://www.who.int/tb/laboratory/GeneXpertrolloutJune2012.jpg

27. How to achieve the goal
Contagious persons must be detected and their TB
diagnosed, treated ……
Terapia con
Identificazione
farmaci
forme attive
adeguati
1. Strategie di management
centralizzato e periferico
2. Fornitura costante e completa
(Global Drug facility – GDF)
1. Campagne informative
2. Punti diagnostici distribuiti sul territorio
3. Training del personale sanitario
World Health Organization
Regional Office for Europe

28. Strategie di management centralizzato o
periferico
Centralizzato:
Registrazione dei casi,
strategie di trattamento in base
alle caratteristiche territoriali e
alla diffusione della MDR-TB o
XDR-TB, approvvigionamento
di farmaci, monitoraggio,
gestione dei dati, supervisione
Decentralizzato:
Identificazione e
trattamento dei
pazienti, controllo
della aderenza al
trattamento

29. The Global Drug Facility's MDR TB Scale Up
activities 2007 until now...
2001 - Accesso ai farmaci antitubercolari di prima linea
2007 - distribuzione di farmaci di seconda linea (per il trattamento di MDR-TB)
2009 - distribuiti più di 2.4 milioni di trattamenti antitubercolari che portano il N
globale di pazienti trattati da GDF a più di 16.5 milioni
Countries served through GDF's MDR‐TB mechanism 2007‐2010

30. Low TB transmission settings
• most TB disease arises from latent infection
• treatment of latent TB is central to TB
elimination
• INH x 9 months is long, completion rates are
poor
• shorter regimens preferable if effective, safe

31. Effect of isoniazid preventive therapy (IPT)
on TB for HIV+:meta-analysis of clinical trials
Relative risk, 95% CI
1.0
Placebo
0.67
Overall
0.36
TST+ 0.86
TST-
Akolo 2010, Cochrane review

32. Rifapentine+INH vs. INH
N=7731 (MITT)
Rp/INH weekly (DOT)
INH daily (self) x 9m
x3m
N=3986 N=3745
89% US/Canada 89% US/Canada
2% HIV+ 2% HIV+
72% TB contacts 70% TB contacts
82% completion 69% completion
Sterling NEJM 2011;365:2155

33. Rifapentine+INH vs. INH:
results to 33 months
9H: 15 TB cases
0.16/100pyrs
non-inferior
3RpH: 7 TB
cases
0.07/100pyrs
Sterling NEJM 2011;365:2155

34. Shorter preventive regimens
under investigation
• rifampicin x 4m vs. INH x9m
– adults, TST+ or IGRA+ (excluding HIV+ on
incompatible ART)
– currently recruiting, high and low burden settings
• rifapentine/INH daily x1m vs. INH daily x 9m
– HIV+, TST≥5mm OR IGRA+ OR resident in high
burden country
– self-administered
– started recruitment 2012

35. TB prevention: high transmission settings

36. Earlier TB treatment is TB prevention
symptomatic, seeks
symptomatic, does care
not seek care
asymptomatic
morbidity
smear pos, culture pos
smear neg, culture pos
smear neg, culture neg
infectiousness

37. The long and winding road to TB treatment
TB test Treatment
sent start
Attends
Has health TB cured
Infectious symptoms centre TB test
result
infectiousness

38. Earlier test result is TB prevention……..
TB test Treatment
sent start
Attends
Has health TB cured
Infectious symptoms centre TB test
result
infectiousness

39. …providing positive test results lead
to treatment
TB test Treatment
sent start
Attends
Has health TB cured
mind the
Infectious symptoms centre TB test gap…..
result
infectiousness

40. Initial default and time to
treatment: Thibela TB
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
S-C-
proportion not on Rx
Smear neg,
median = 5.1 months culture neg
S-C+
Smear neg,
culture pos
S+C+
Smear pos
median = 12 days
0 3 6 9 12
follow-up time (months)
Churchyard et al, SA TB conference 2012

41. TB preventive therapy:
high TB transmission settings
• shorter regimens desirable
• but is longer better?

42. Botswana: IPT 36 vs. 6m
N=1995 HIV+
INHx36m N=1006 INHx6m N=989
71% female 73% female
25% TST>5mm 22% TST>5mm
Median CD4 307 Median CD4 288
48% started ART 47% started ART
Samandari Lancet 2011;377:1588

43. 36m vs. 6m IPT: 43% less TB during trial
In trial n=1995
Cumulative TB incidence
43% reduction in TB
p=0.047
6H
36H
6H 36H
Samandari Lancet 2011;377:1588

44. TB incidence post-trial: no difference for
36m vs. 6m INH arm
In trial n=1995 Post-trial (no IPT) n=1678
Cumulative TB incidence
43% reduction in TB Hazard ratio 0.82
p=0.047 p=0.52
6H 6H
36H 36H
6H 36H
Samandari CROI 2012

45. Soweto: novel TB preventive therapy
regimens
N=1148 HIV+, TST>5mm, not needing ART
RPT/INH wkly RIF/INH twice INH INH x6m
x3m wkly x3m continuous
N=328 N=329 N=164 N=327
85% female 81% female 85% female 84% female
median CD4 median CD4 median CD4 median CD4
471 498 476 490
median FU 4.0y median FU median FU median FU
4.1y 3.9y 3.9y
Martinson NEJM 2011;365:11

46. Soweto study: HIV+, TST+
Martinson NEJM 2011;365:11

47. Soweto study: HIV+, TST+
as treated analysis
Martinson NEJM 2011;365:11

48. ART for TB prevention
Suthar PLoS Medicine 2012;9:e1001270

49. ART for TB prevention: necessary but not sufficient
Gupta PLoS ONE 2012;7:e34156

50. IPT plus ART: Brazil
• Retrospective cohort, N=11,026 HIV+ clinic
attendees, Brazil
pyrs TB IR*
IR IRR (95% CI)
cases
Neither 3865 155 4.01 1.0
ART only 11627 221 1.90 0.48 (0.39-0.59)
IPT only 395 5 1.27 0.32 (0.10-0.76)
ART+IPT 1253 10 0.80 0.20 (0.09- 0.91)
(0.09-0.91)
*per 100 pyrs
Golub AIDS 2007;21:1441

51. High TB transmission settings
• IPT has limited durability in Southern Africa
• continuous IPT for HIV+ people
• Combination TB prevention
• earlier treatment via better diagnostics
• improving systems to minimise treatment delay
• maximising ART coverage
• optimising TB preventive therapy

52. How to achieve the goal
Contagious persons must be detected and their TB
diagnosed, treated, and rendered non-contagious
Terapia con
Identificazione Trattamento
farmaci
forme attive completo
adeguati
1. Monitoraggio della
1. Strategie di management assunzione della terapia
centralizzato e periferico (strategia DOT e DOTS)
2. Fornitura costante e completa
(Global Drug facility – GDF)
1. Campagne informative
2. Punti diagnostici distribuiti sul territorio
3. Training del personale sanitario
World Health Organization
Regional Office for Europe

53. DOT e DOTS
• La tubercolosi è una malattia curabile
attraverso un ciclo di trattamento adeguato
• Trattare i pazienti con una tubercolosi attiva
(presenza di bacilli tubercolari nell’escreato)
che possono trasmettere la malattia ad altri, è
il metodo più efficace per ridurre la diffusione
della TB
• DOTS (Directly Observed Treatment Short
course) è la strategia raccomandata a livello
internazionale per il controllo della tubercolosi
• È una strategia efficace e a basso costo

54. DOT e DOTS
Essenziali 5 componenti:
1. Politiche di finanziamento durature
2. Identificazione dei casi mediante
tecniche batteriologiche di elevata
qualità
3. Trattamento standardizzato con
supervisione e supporto per il
paziente
4. Sistema di approvvigionamento e e
gestione dei farmaci efficace
5. Monitoraggio e valutazione del
sistema e dell’impatto delle misure
adottate

56. How to achieve the goal
Contagious persons must be detected and their TB
diagnosed, treated, and rendered non-contagious
Terapia con
Identificazione Trattamento
farmaci
forme attive completo
adeguati
1. Monitoraggio della
1. Strategie di management assunzione della terapia
centralizzato e periferico (strategia DOT e DOTS)
2. Fornitura costante e completa
(Global Drug facility – GDF)
1. Campagne informative
2. Punti diagnostici distribuiti sul territorio
3. Training del personale sanitario
World Health Organization
Regional Office for Europe

57. 2010 – updated global plan to stop -TB

60. Rationale for New Drugs for
Tuberculosis
• 500,000 cases annually of MDR TB
– 1 in 10 TB patients in China has MDR
• 15% of TB is HIV-related
– Drug-drug interactions problematic
• 15% of TB is in children
– Formulations inadequate, dosages poorly understood
• 5-20% of TB patients experience adverse effects
– Safer agents needed
• 6-month regimen is miraculous, but not miraculous
enough
– Faster cures are essential

62. Timeline
for
Development
of
Moxifloxacin
for
Shortening
TB
Treatment
1998
2000
2002
2004
2006
2008
2010
2012
2014
Ac@vity
of
Moxi
shown
in
Mice
JHU/Brazil
trial
OfloTub
trial
Study
26
Study
28
ReMox
TB
OfloTub
II

63. The
Future?
2016
DHHS/WHO
Guidelines
for
Treatment
of
Tuberculosis
in
Adults,
Adolescents
and
Children
An#tuberculosis
Drugs
Approved
Agents
DNA-­‐dependent
RNA
Polymerase
Inhibitors
–
Rifampin,
Rifapen@ne,
DRPIs
Rifabu@n
Topoisomerase/Gyrase
Inhibitors
–
TGIs
Moxifloxacin,
Levofloxacin
ATP
Synthase
Inhibitors
–
ASIs
Bedaquiline,
?clofazimine
Protein
synthesis
Inhibitors
–
PIs
Sutezolid,
amikacin
and
others
Nitric
Oxide
Producers/Electron
Transport
PA-­‐824,
Delamanid
Supressors
–
NOPETS
Mycolic
Acid
Synthesis
Inhibitors
–
MASIs
INH,
Ethionamide
Drugs
with
Uncertain
Mechanisms
of
Pyrazinamide,
SQ109
Bacteriolysis
–
DUMBs
DHHS/WHO – available online at www.curingtb.notyet; ©2012, JHU Center for TB Research

64. 2016
DHHS/WHO
Guidelines
for
Treatment
of
Tuberculosis
in
Adults,
Adolescents
and
Children
Preferred
regimens
for
pa#ents
with
ac#ve
and
latent
tuberculosis
Preferred
regimens
–all
pa@ents
DRPI
+
ASI
+
TGI
+
NOPET
for
2
months
Genotypic
DRPI
resistance
ASI
+
TGI
+
NOPET
+
PI
for
3
months
Genotypic
DRPI
+
TGI
resistance
ASI
+
NOPET
+
PI
+
DUMB
for
3
months
Mul@ple
resistance
Use
TB
Phenosense
to
customize
regimen
Latent
TB
Infec@on
–DRPI
Rifapen@ne
for
1
month
suscep@ble
Latent
TB
–
DRPI
resistant
Bedaquiline
for
3
months
DHHS/WHO – available online at www.curingtb.notyet; ©2012, JHU Center for TB Research

65. TB vaccines: what is on the horizon?
Tom Evans, MD
Chief Scientific Officer, Aeras
IAC, Washington, D.C., July 27, 2012

66. Predicted
Impact
of
a
60%
Efficacious
TB
Vaccine
39%
52%
37%
80%
92%
Abu-Raddad LJ, Sabatelli L, Achterberg JT, Sugimoto JD,
Longini IM Jr, Dye C, Halloran ME Proc Natl Acad Sci USA.
2009

67. Key
Challenges
– Lack
of
validated
animal
models
or
clear
Ac#ve
Disease
correlates
of
protec#on
of
immunity
Latent
– Large and expensive
trials needed to
prove efficacy Pre-­‐ BCG
infec#on
– Diversity of BCG, Infants
Adolescents
Adults
HIV+
All
populations, and Ages
environmental factors Covered
by
exis#ng
No
coverage
or
impact
from
vaccine
exis#ng
vaccine
may require more than
one vaccine

68. Better TB Vaccines: Reasons to be
Optimistic
‒ Most people (80-90%) do not get disease when infected
‒ Evidence of BCG vaccine efficacy in children
‒ New TB vaccine candidates protect in animal models
‒ There are clinical clues to guide immunologic hypotheses
• Low CD4+ T cells are more susceptible to M.tb infection
• Anti-TNF treatment is associated with reactivation
‒ New TB vaccines boost cellular immune responses in multiple clinical
studies

70. Decade to come
‒ First efficacy data from
proof-of-concept trials
that are underway
‒ Better understanding of
correlates of immunity,
accelerating the testing
of future vaccines
‒ Start of multiple phase
III studies
‒ Possibility of TB vaccine licensure
70

71. Very Brief (and rushed) Conclusions
• After a long gap, science is being applied to TB
• Enormous progress has been made with TB
diagnostics
– Major challenges with cost and implementation
• There is great potential for new TB drugs, but
considerable challenges remain
– Evaluating regimens is a key priority
• The pipeline is underpopulated, and
substantial investment and commitment are
needed

72. Getting to Zero
Let’s ADD another
zero to the level of
funding for TB drugs,
diagnostics, vaccines
and elimination!
à $6,300,000