O documento descreve a proteína α1-Antitripsina, que protege os pulmões da degradação por enzimas. Uma mutação no gene da proteína causa a deficiência dela, levando ao enfisema pulmonar, onde os pulmões se deterioram e causam dificuldade para respirar. O documento explica a estrutura e função da proteína, além das causas e tratamentos para a deficiência dela.
2. O interesse pela proteína surgiu da curiosidade de saber as
causas do enfisema pulmonar. Escolhemos o enfisema por ser
uma doença muito comum e ,muitas vezes, fatal. Além disso,
conhecemos pessoas que faleceram por causa da doença.
Pesquisando as causas, descobrimos que a α1-Antitripsina é a
proteína que protege os pulmões das agressões das elastases
neutrofilicas.
3. O enfisema pulmonar é responsável por
cerca de 85% das mortes relacionadas à
doenças pulmonares. Pesquisando o
assunto, descobrimos que o tabagismo
não é a principal causa e sim um
agravante. O enfisema, e outras doenças
associadas, são causadas pela
deficiência da proteína α1-Antitripsina, ou
AAT.
O trabalho tem como objetivo descrever
as características estruturais da proteína
α1-Antitripsina, mostrar sua função no
organismo dos seres humanos e explicar
as causas do enfisema.
4. A α1-Antitripsina (AAT) é uma glicoproteína de
52 kDa, composta por 394 resíduos de
aminoácidos em sua conformação final e três
cadeias carbohidratadas laterais ligadas a
resíduos de asparagina. O gene responsável
pela síntese da AAT está no cromossomo 14, e
sua produção ocorre principalmente nos
hepatócitos (células do fígado que sintetizam
proteínas), que liberam diariamente cerca de
2g da proteína na circulação.
Faz parte da superfamília dos inibidores de
proteases serinas, como a tripsina, a elastase
neutrofílica e a protease-3. A principal função
da AAT é inativar a elastase neutrofílica, que
tem a capacidade de hidrolisar as fibras de
elastina no pulmão, que, em excesso, pode
causar dano tecidual.
Devido a alterações da estrutura proteica
causadas por mutações em seu gene, algumas
vezes a proteína perde sua capacidade
inibitória ou se agrega em forma de corpúsculo
de inclusão nos hepatócitos, ocasionando a
diminuição dos seus níveis séricos normais.
5. A proteína é produzida no fígado e, pela
circulação, alcança os pulmões, onde vai
exercer sua função. Quando o gene sofre
mutação, a proteína defeituosa fica presa e
é incapaz de entrar na corrente sanguínea
e chegar aos pulmões. O acúmulo da
proteína mutante nos hepatócitos pode
levar à colestase neonatal, hepatopatia
crônica ou cirrose.
A elastase neutrofílica é uma enzima de
degradação que combate fungos, vírus,
bactérias, e outras moléculas; ela é
produzida pelos glóbulos brancos. A função
da AAT é prevenir que essa enzima saia de
controle e destrua tecidos bons. Sem ela,
os pulmões ficam vulneráveis.
Os pulmões deteriorados não conseguem
se contrair e expandir muito bem, então os
pacientes podem apresentar dispneia e
muitos desenvolvem doenças pulmonares,
como enfisema, asma ou bronquite crônica.
6. A deficiência de α1-Antitripsina é uma
doença hereditária letal, de herança
autossômica, causada por mutações no
gene da proteína α1-Antitripsina
O bebê deve herdar uma cópia do gene
mutante de ambos os pais.
Nesse exemplo, o pai e a mãe são
apenas portadores, ou seja, produzem
AAT em pequenas quantidades, mas o
suficiente para proteger os pulmões, por
isso não apresentam sintomas (se a
pessoa não tiver o hábito de fumar). Se o
bebê não herdar o gene, será uma
pessoa normal; se herdar de apenas um,
será um portador, mas não apresentará
sintomas; mas se herdar de ambos, terá
manifestações clínicas e epidemiologia.
7. O mecanismo inibitório ocorre por meio de
ligação entre a molécula de α1-antitripsina
e a protease, em um sistema comparável a
uma ratoeira armada. No processo de
inibição, ocorre a destruição de uma
molécula de AAT para cada protease
inibida. Em condições normais, existe um
excesso dessas proteínas nos pulmões, o
que garante proteção frente à ação
elastolítica da elastase neutrofílica. Além de
agir como antiprotease, ela parece ter
importante função anti-inflamatória nos
pulmões.
Após prender-se a elastase dos neutrófilos
(cinza), a proteína se “fecha” movendo-se
da parte superior para a inferior. Isto vai
associado com a inserção do laço reativo
(vermelho) como uma linha extra na lâmina
β A (verde). Ambos perdem sua função.
8. Conhecer esses aspectos permitirá o
desenvolvimento de fármacos e
tratamentos mais eficazes para elevar os
níveis séricos ao desejado.
Infusões purificadas de α1-Antitripsina são
capazes de aumentar o nível da enzima nos
pulmões e a capacidade de inibição da
elastase neutrofílica. Os resultados não são
muito satisfatórios, mas reduziram o ritmo
das lesões e a taxa de mortalidade em
pacientes mais graves.
Além disso, outros tratamentos podem
amenizar os sintomas ou reduzir sua
progressão; como bronco dilatadores,
reabilitação pulmonar, corticosteroides
inalados entre outros.
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