MK-0524B Prot. N.° 063Estudio de Lípidos de MK-0524B2.        SinopsisMERCK RESEARCH                                   SIN...
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  1. 1. MK-0524B Prot. N.° 063Estudio de Lípidos de MK-0524B2. SinopsisMERCK RESEARCH SINOPSIS DEL INFORME DELABORATORIES ESTUDIO CLÍNICOMK-0524Blaropiprant (+) niacina(+) simvastatina entabletasHipercolesterolemia yDislipidemia MixtaTÍTULO/Nº DEL PROTOCOLO: Un Estudio Multicéntrico, Randomizado, Doble Ciego, 063 de Diseño “Cruzado” para Evaluar la Eficacia en la Alteración de los Lípidos y la Seguridad de la Tableta de Combinación de MK-0524B en Comparación con la Coadministración de MK-0524A + Simvastatina en Pacientes con Hipercolesterolemia Primaria y Dislipidemia MixtaINVESTIGADORES/CENTROS DEL ESTUDIO: Ciento ochenta (180) sitios de investigación primaria participaron en este estudio. De estos sitios, setenta y seis (76) se encontraban en Estados Unidos y 104 eran internacionales. Los sitios internacionales se encontraban en 21 países.PERIODO DE LA TERAPIA PRINCIPAL: Del 07 de agosto de FASE CLÍNICA: III 2007 al 16 de junio de 2008DURACIÓN DEL TRATAMIENTO: Periodo de tratamiento en doble ciego de 20 semanas precedido por un periodo de transición de placebo de 2 semanas.OBJETIVOS: Objetivo Primario: Evaluar los efectos de disminución de LDL-C de 1.8 g/40 mg y 1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM (formulación de B16) en comparación con 2 g de ERN/LRPT coadministrados con 40 mg o 20 mg de simvastatina, respectivamente, en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta. Objetivo Secundario: (1) Evaluar los efectos de elevación de HDL-C de 1.8 g/40 mg y 1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM en comparación con 2 g de ERN/LRPT coadministrados con 40 mg o 20 mg de simvastatina, respectivamente; (2) estimar las diferencias en el cambio porcentual de LDL-C con respecto a la basal entre 0.9 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM y 1 g de ERN/LRPT coadministrados con 40 mg de simvastatina, respectivamente, durante 4 semanas; (3) estimar las diferencias en el cambio porcentual de HDL-C con respecto a la basal entre 0.9 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM y 1 g de ERN/LRPT coadministrados con 40 mg de simvastatina, respectivamente, durante 4 semanas; (4) evaluar la tolerabilidad de ERN/LRPT/SIM; en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta. Objetivo Terciario: Evaluar los efectos de ERN/LRPT/SIM en los triglicéridos (TG), no HDL-C, Colesterol Total (TC), proporción de TC:HDL-C, proporción de LDL-C:HDL-C, apolipoproteína (Apo) B y Apo A-I en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta. Nota: Se estimará el efecto en los triglicéridos (TG), no HDL-C, Colesterol Total (TC), proporción de TC:HDL-C, proporción de LDL-C:HDL-C, apolipoproteína (Apo) B y Apo A-I de 1.8 g/40 mg y 1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM en comparación con 2 g de ERN/LRPT coadministrados con 40 mg o 20 mg de simvastatina, respectivamente.DISEÑO DEL ESTUDIO: Este fue un estudio multicéntrico, en doble ciego, randomizado, de diseño cruzado. Luego de un reposo farmacológico de 6 a 8 semanas de las terapias hipolipemiantes (si es necesario) y un periodo de transición de placebo de 2 semanas, los pacientes elegibles (~603/secuencia) fueron randomizados en una proporción 1:1:1:1 a uno de los siguientes 4 brazos de tratamiento durante 4 semanas.  0.9 g/10 mg de ERN/LRPT/SIM  1 g de ERN/LRPT + 10 mg de simvastatina  0.9 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM  1 g de ERN/LRPT + 40 mg de simvastatina0524B_P063_02_Sinopsis VERSIÓN 4.1 APROBADA 24-oct-2008 Restringido Confidencial – Acceso Limitado
  2. 2. MERCK RESEARCH SINOPSIS DEL INFORME DE LABORATORIES ESTUDIO CLÍNICO MK-0524B -2- laropiprant (+) niacina (+) simvastatina en tabletas Hipercolesterolemia y Dislipidemia Mixta En la Semana 4 (Periodo I), se incrementaron las dosis del tratamiento en todos los brazos del tratamiento durante 8 semanas adicionales (Periodo II). En la Semana 12 (Periodo III), los pacientes en los brazos de ERN/LRPT/SIM pasaron a los brazos correspondientes de coadministración de ERN/LRPT + simvastatina, y los pacientes en los brazos de coadministración pasaron a los brazos correspondientes de ERN/LRPT/SIM. Se programaron 7 visitas clínicas en las Semanas -2, 0 (Día 1), 4, 8, 12, 16 y 20. Los pacientes que debieron someterse al reposo farmacológico de las terapias hipolipemiantes requirieron una visita adicional de Pre-selección en la Semana -8 para el reposo farmacológico de fibrato o en la Semana -6 para el reposo farmacológico de estatinas y de todas las demás terapias modificadoras de lípidos. La visita final se realizó en la Semana 20, seguida de un contacto telefónico postestudio 14 días después de la última visita o la última dosis del tratamiento en ciego, lo que haya sucedido primero. Se contactó por teléfono a los pacientes que descontinuaron el estudio antes de la culminación del mismo, en la fecha planeada de su visita final del estudio (20 semanas desde la randomización), para verificar si se produjeron eventos adversos serios relacionados con el corazón o la muerte. Descripción de las Secuencias del Tratamiento: Secuencia 1 = 0.9 g/10 mg de ERN/LRPT/SIM (formulación de B16) durante 4 semanas (Periodo I), seguido por 1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM durante 8 semanas (2 tabletas con concentración de dosis de 0.9 g/10 mg) (Periodo II), seguido por 2 g de ERN/LRPT + 20 mg de Simvastatina durante 8 semanas (Periodo III). Secuencia 2 = 1 g de ERN/LRPT + 10 mg de Simvastatina durante 4 semanas (Periodo I), seguido por 2 g de ERN/LRPT + 20 mg de Simvastatina durante 8 semanas (Periodo II), seguido por 1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM (2 tabletas con concentración de dosis de 0.9 g/10 mg) durante 8 semanas (Periodo III). Secuencia 3 = 0.9 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM (formulación de B16) durante 4 semanas (Periodo I), seguido por 1.8 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM durante 8 semanas (2 tabletas de formulación de B16, 0.9 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM) (Periodo II), seguido por 2 g de ERN/LRPT + 40 mg de Simvastatina durante 8 semanas (Periodo III). Secuencia 4 = 1 g de ERN/LRPT + 40 mg de Simvastatina durante 4 semanas (Periodo I), seguido por 2 g de ERN/LRPT + 40 mg de Simvastatina durante 8 semanas (Periodo II), seguido por 1.8 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM (2 tabletas con concentración de dosis de 0.9 g/20 mg) durante 8 semanas (Periodo III).DISPOSICIÓN DEL PARTICIPANTE/PACIENTE: Secuencia 1: (1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM antes del cruce [Periodos I y II]  2 g de ERN/LRPT + 20 mg de Simvastatina después del cruce [Periodo III]) Secuencia 2: (2 g de ERN/LRPT + 20 mg de Simvastatina antes del cruce [Periodos I y II]  1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM después del cruce [Periodo III]) Secuencia 1 Secuencia 2 TOTALFallas en la Selección 910Randomizados 610 602 1212 Hombres (rango de edad) 285 (20-79) 268 (19-84) 553 (19-84) Mujeres (rango de edad) 325 (21-85) 334 (27-81) 659 (21-85)Antes del cruce Descontinuaron 138 (22.6%) 162 (26.9%) 300 (24.8%) AE Clínicos 96 (15.7%) 99 (16.4%) 195 (16.1%) 0524B_P063_02_Sinopsis VERSIÓN 4.1 APROBADA 24-oct-2008 Restringido Confidencial – Acceso Limitado
  3. 3. MERCK RESEARCH SINOPSIS DEL INFORME DE LABORATORIES ESTUDIO CLÍNICO MK-0524B -3- laropiprant (+) niacina (+) simvastatina en tabletas Hipercolesterolemia y Dislipidemia Mixta AE de Laboratorio 0 (0.0%) 4 (0.7%) 4 (0.3%) Otros 42 (6.9%) 59 (9.8%) 101 (8.3%)Después del cruce Ingresaron 472 (77.4%) 440 (73.1%) 912 (75.2%) † Completaron 447 (94.7%) 419 (95.2%) 866 (95.0%) Descontinuaron 25 (5.3%) 21 (4.8%) 46 (5.0%) AE Clínicos 12 (2.5%) 13 (3.0%) 25 (2.7%) AE de Laboratorio 3 (0.6%) 1 (0.2%) 4 (0.4%) Otros 10 (2.1%) 7 (1.6%) 17 (1.9%)† Porcentajes relativos a la cantidad de pacientes que ingresaron al periodo después del cruce. Secuencia 3: (1.8 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM antes del cruce [Periodos I y II]  2 g de ERN/LRPT + 40 mg de simvastatina después del cruce [Periodo III]) Secuencia 4: (2 g de ERN/LRPT + 40 mg de Simvastatina antes del cruce [Periodos I y II]  1.8 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM después del cruce [Periodo III]) Secuencia 3 Secuencia 4 TOTALRandomizados 597 605 1202 Hombres (rango de edad) 284 (20-80) 289 (28-81) 573 (20-81) Mujeres (rango de edad) 313 (22-85) 316 (25-81) 629 (22-85)Antes del cruce Descontinuaron 157 (26.3%) 140 (23.1%) 297 (24.7%) AE Clínicos 98 (16.4%) 87 (14.4%) 185 (15.3%) AE de Laboratorio 4 (0.7%) 4 (0.7%) 8 (0.7%) Otros 55 (9.2%) 49 (8.1%) 104 (8.6%)Después del cruce Ingresaron 440 (73.7%) 465 (76.9%) 905 (74.7%) † Completaron 420 (95.5%) 447 (96.1%) 867 (95.8%) Descontinuaron 20 (4.5%) 18 (3.9%) 38 (4.2%) AE Clínicos 12 (2.7%) 10 (2.2%) 22 (2.4%) AE de Laboratorio 2 (0.5%) 2 (0.4%) 4 (0.4%) Otros 6 (1.3%) 6 (1.3%) 12 (1.3%)† Porcentajes relativos a la cantidad de pacientes que ingresaron al periodo después del cruce. DOSIFICACIÓN/NÚMEROS DE FORMULACIÓN: Periodo de Transición de Placebo: Desde la Visita 1 (Semana -2), todos los pacientes tomaron 1 tableta/día de cada frasco de placebo (tabletas de placebo correspondiente a ERN/LRPT, ERN/LRPT/SIM, 10 mg de simvastatina y 40 mg de simvastatina) en las noches con alimentos. Periodo I del Tratamiento (Semanas 1 a 4): En la Visita 2 (Día 1) se randomizó a los pacientes a una de las 2 dosis de inicio de ERN/LRPT/SIM (0.9 g/10 mg o 0.9 g/40 mg) o a una de las dosis correspondientes de inicio de ERN/LRPT coadministrado con simvastatina (1g de ERN/LRPT + 10 mg o 40 mg de simvastatina) durante 4 semanas. Los pacientes tomaron 1 tableta/día de cada frasco del tratamiento ciego. Periodo II del Tratamiento (Semanas 5 a 12): En la Visita 3 (Semana 4), se duplicó la dosis del frasco grande (1 g de ERN/LRPT, 0.9 mg/10 mg de ERN/LRPT/SIM o 0.9 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM). Los pacientes tomaron 2 tabletas del frasco grande y continuaron tomando 1 tableta de cada uno de los dos frascos más pequeños (10 mg de simvastatina, 40 mg de simvastatina o placebo) de la terapia del estudio en ciego durante 8 semanas. Periodo III del Tratamiento (Semanas 12 a 20): En la Visita 5 (Semana 12), los pacientes de los brazos de ERN/LRPT/SIM pasaron a los tratamientos correspondientes de 0524B_P063_02_Sinopsis VERSIÓN 4.1 APROBADA 24-oct-2008 Restringido Confidencial – Acceso Limitado
  4. 4. MERCK RESEARCH SINOPSIS DEL INFORME DELABORATORIES ESTUDIO CLÍNICOMK-0524B -4-laropiprant (+) niacina (+)simvastatina en tabletasHipercolesterolemia yDislipidemia Mixta coadministración, y los pacientes de los tratamientos de coadministración pasaron a los tratamientos correspondientes de ERN/LRPT/SIM. Los pacientes tomaron 2 tabletas del frasco grande y 1 tableta de cada uno de los frascos más pequeños de la terapia del estudio en ciego durante 8 semanas. Los números de formulación usados para el placebo de ERN/LRPT fueron FL00005202 y FL00005510. Los números de formulación usados para 10 mg y 40 mg de simvastatina fueron FL0005194, FL00005519 y DL00011301. Los números de formulación usados para ERN/LRPT y ERN/LRPT/SIM fueron FL00005202, FL00005510 y DL00011290. Los números de formulación usados para 10 mg y 40 mg de simvastatina fueron DL00011301, FL00005519 y FL00005194.DIAGNÓSTICO/CRITERIOS DE INCLUSIÓN: Pacientes de sexo masculino o femenino ≥18 y ≤85 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con hipercolesterolemia o dislipidemia mixta de acuerdo a su historia médica, los valores históricos de lípidos (dentro de los 6 meses previos a la selección) o según se determine de otra forma por el investigador mediante mediciones opcionales de lípidos en la visita de selección (Visita 1 o antes del periodo de reposo farmacológico). Pacientes que reciben niacina, estatinas o fibratos y que presentaron TG <500 mg/dL (5.65 mmol/L) en o dentro de los 6 meses del reposo farmacológico (visita de Pre-selección). Pacientes que no reciben ninguna terapia modificadora de lípidos o que recibían una terapia modificadora de lípidos diferente a niacina, estatina o fibrato y que presentaron TG <600 mg/dL (6.78 mmol/L) en o dentro de los 6 meses de la selección (Visita 1 para pacientes sin tratamiento previo o visita de Pre- selección para pacientes con reposo farmacológico). Debe establecerse el estado glucémico de cada paciente antes de la randomización. Se le pidió al médico que realice una determinación con base en los registros disponibles y la opinión clínica sobre si el estado glucémico de un paciente era diabético, IFG o normal.CRITERIOS DE EVALUACIÓN:Eficacia: Puntos Finales Coprimarios: Cambio porcentual desde la basal hasta el final del periodo de tratamiento de 8 semanas con 1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM (2 tabletas con concentración de dosis de 0.9 g/10 mg) o 2 g de ERN/LRPT + 20 mg de simvastatina en LDL-C. Cambio porcentual desde la basal hasta el final del periodo de tratamiento de 8 semanas con 1.8 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM (2 tabletas con concentración de dosis de 0.9 g/20 mg) o 2 g de ERN/LRPT + 40 mg de simvastatina en LDL-C. Punto Final Secundario: Cambio porcentual desde la basal hasta el final del periodo de tratamiento de 8 semanas con 1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM o 2 g de ERN/LRPT + 20 mg de simvastatina en HDL-C. Cambio porcentual desde la basal hasta el final del periodo de tratamiento de 8 semanas con 1.8 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM o 2 g de ERN/LRPT + 40 mg de simvastatina en HDL-C. Cambio porcentual en LDL-C desde la basal hasta la semana 4 para 0.9 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM y 1 g de ERN/LRPT coadministrados con 40 mg de simvastatina. Cambio porcentual en HDL-C desde la basal hasta la semana 4 para 0.9 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM y 1 g de ERN/LRPT coadministrados con 40 mg de simvastatina. Puntos Finales Terciarios: Cambio porcentual desde la basal después de 8 semanas de tratamiento con, ya sea, 1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM o 2 g de ERN/LRPT + 20 mg de simvastatina en triglicéridos (TG), no HDL-C, Colesterol Total (TC), proporción de TC:HDL-C, proporción de LDL-C:HDL- C, apolipoproteína (Apo) B y Apo A-I. Cambio porcentual desde la basal después de 8 semanas de tratamiento con, ya sea, 1.8 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM o 2 g de ERN/LRPT + 40 mg de simvastatina en triglicéridos (TG), no HDL-C, Colesterol Total (TC), proporción de TC:HDL-C, proporción de LDL-C:HDL-C, apolipoproteína (Apo) B y Apo A-I.Seguridad: Parámetros Primarios: Evaluación clínica (examen físico, signos vitales); eventos adversos; vigilancia de laboratorio (ALT, AST, CK, creatinina en suero, glucosa en suero en ayunas, ácido úrico, amilasa, nitrógeno ureico sanguíneo, GGT, recuento de plaquetas y otras mediciones de laboratorio [hematología, bioquímica, análisis de orina]). Las áreas de seguridad fueron predefinidas para la evaluación deductiva; efectos musculares, efectos hepáticos, control glucémico y eventos cardiovasculares serios adjudicados. La0524B_P063_02_Sinopsis VERSIÓN 4.1 APROBADA 24-oct-2008 Restringido Confidencial – Acceso Limitado
  5. 5. MERCK RESEARCH SINOPSIS DEL INFORME DELABORATORIES ESTUDIO CLÍNICOMK-0524B -5-laropiprant (+) niacina (+)simvastatina en tabletasHipercolesterolemia yDislipidemia Mixta descontinuación preespecificada se definió para las elevaciones consecutivas confirmadas en los siguientes parámetros de laboratorio: CK, ALT/AST. La descontinuación preespecificada también se definió para los pacientes que presentaron hipersensibilidad o intolerancia severa a la terapia del estudio o que requirieron tratamiento continuo con corticosteroides sistémicos.PLANIFICACIÓN Y ANÁLISIS ESTADÍSTICOS:Eficacia: Para probar las hipótesis primarias, se realizaron dos análisis separados apropiados para un diseño cruzado de 2 periodos, 2 tratamientos para el par de secuencias correspondientes a la dosis de simvastatina de 20 mg (Secuencias 1 y 2) y para el par de secuencias correspondientes a la dosis de simvastatina de 40 mg (Secuencias 3 y 4). Para cada par de secuencias, se analizó el cambio porcentual en LDL-C desde la basal hasta el final del periodo de tratamiento de 8 semanas con el uso de un modelo de análisis de varianza (ANOVA) con términos de secuencia, participante dentro de la secuencia, periodo y tratamiento. Se estableció la equivalencia clínica de cada par de secuencia en la reducción de LDL-C si el CI de 95% para la diferencia entre estos dos tratamientos en el cambio porcentual en LDL-C desde la basal se encuentra dentro de ±3%. Al seguir un procedimiento de pruebas ordenado cerrado, la hipótesis secundaria de equivalencia clínica en la elevación de HDL-C se sometería a prueba con el uso de un análisis de ANOVA similar al descrito anteriormente y aplicado al cambio porcentual en HDL-C desde la basal hasta el final del periodo de tratamiento de 8 semanas para cada par de secuencias. La equivalencia clínica del aumento de HDL-C se establecería si el CI de 95% para la diferencia respectiva entre tratamientos en el cambio porcentual desde la basal en HDL-C se encontró dentro de ±4%. Además, los puntos finales primario y secundario se analizaron con el uso de un modelo mixto como un análisis de sensibilidad y con el uso de la población según protocolo. En este estudio se utilizaron dos familias de las hipótesis: una que incluya las hipótesis de equivalencia de LDL-C y HDL-C para la dosis baja de simvastatina y otra que incluya las hipótesis de equivalencia de LDL-C y HDL-C para la dosis alta de simvastatina. Dentro de cada familia, se aplicó un procedimiento de pruebas ordenado cerrado a las hipótesis de LDL-C (primaria) y HDL-C (secundaria) en el orden especificado. Primero se debía someter a prueba la equivalencia de LDL-C; si se cumplía con esta, se debía someter a prueba la equivalencia de HDL-C. El error de Tipo I se controló en el nivel de 0.025 dentro de cada familia. El error de Tipo I en las 2 hipótesis primarias (así como el error de Tipo I general en las 2 familias) se controló en 0.05. Se estimaron las diferencias en el cambio porcentual desde la basal hasta el final de los periodos de tratamiento de 8 semanas en otros parámetros terciarios de lípidos, excepto para TG, para cada uno de los 2 cruces por separado con base en los modelos ANOVA similares a aquellos usados en los análisis primarios. Se brinda el CI de 95% para las diferencias, pero no se especificaron los límites de equivalencia para los puntos finales terciarios de lípidos. Las diferencias en el cambio porcentual para TG desde la basal hasta el final del periodo de tratamiento de 8 semanas se estimaron con el uso de métodos no paramétricos. El objetivo del tamaño de la muestra en este estudio fue proporcionar una buena potencia para los puntos finales primarios de lípidos que representan el ajuste de multiplicidad. Con aproximadamente 444 pacientes por secuencia, el estudio tendrá una potencia de aproximadamente 95% (90%) para cada una de las 2 hipótesis primarias, suponiendo que la verdadera diferencia absoluta es de 1% (1.2%) en el cambio porcentual con respecto a la basal en LDL-C entre ERN/LRPT/SIM y ERN/LRPT coadministrados con la dosis respectiva de simvastatina, y que la SD de la diferencia dentro del paciente es de 16.5. El estudio0524B_P063_02_Sinopsis VERSIÓN 4.1 APROBADA 24-oct-2008 Restringido Confidencial – Acceso Limitado
  6. 6. MERCK RESEARCH SINOPSIS DEL INFORME DELABORATORIES ESTUDIO CLÍNICOMK-0524B -6-laropiprant (+) niacina (+)simvastatina en tabletasHipercolesterolemia yDislipidemia Mixta tendrá una potencia >99% (96%) para cada una de las 2 hipótesis secundarias, suponiendo que existe una diferencia ≤1% (2%) en el cambio porcentual con respecto a la basal en HDL-C entre ERN/LRPT/SIM y ERN/LRPT coadministrados con la dosis respectiva de simvastatina, y que la SD de la diferencia dentro del paciente es de 15.6. El estudio tendrá una potencia de al menos 90% para probar ambas hipótesis primarias así como ambas hipótesis secundarias, suponiendo que existe una diferencia de ≤1% en el cambio porcentual con respecto a la basal en LDL-C y una diferencia de ≤1% en el cambio porcentual con respecto a la basal en HDL-C entre ERN/LRPT/SIM y ERN/LRPT coadministrados con la dosis respectiva de simvastatina.Seguridad: Se utilizó un enfoque multiniveles en la evaluación de la seguridad y los parámetros de tolerabilidad en este estudio. Se realizaron análisis con base en los eventos adversos que ocurrieron durante los Periodos I y II combinados, y el Periodo III de manera separada. Para los Periodos I y II combinados, se compararon eventos adversos del Nivel 1 preespecificados y/o parámetros de seguridad (por ejemplo, eventos adversos relacionados con la hepatitis, elevaciones consecutivas de ALT/AST ≥ 3 x ULN, elevaciones de CK ≥ 10 x ULN con síntomas musculares o sin ellos, eventos cardiovasculares confirmados adjudicados, nuevo inicio de diabetes o deterioro de glucosa en ayunas, y empeoramiento de la diabetes, según se especifica en el protocolo) entre las Secuencias 1 y 2 y, por separado, entre las Secuencias 3 y 4 utilizando la prueba exacta de Fisher. Se brindaron los intervalos de confianza de 95% con base en el método de puntuación de Wilson para las diferencias entre grupos para los parámetros de seguridad del Nivel 1 y los parámetros de los límites predefinidos del cambio, según se especifica en el protocolo. Para otros eventos adversos, solo se tabularon recuentos y porcentajes. Para el Periodo III se brindaron los intervalos de confianza de 95% con base en el método de puntuación de Wilson para las diferencias entre grupos para los parámetros de seguridad del Nivel 1 y 2 y los parámetros de los límites predefinidos del cambio. Para otros eventos adversos, solo se tabularon recuentos y porcentajes. Para los pacientes sin un diagnósticos de diabetes en la basal, se tabuló el porcentaje de pacientes con un nuevo diagnóstico de diabetes, un nuevo diagnóstico de deterioro de glucosa sérica en ayunas u otros eventos adversos de laboratorio relacionados con la glucosa para cada grupo de tratamiento; para pacientes con un diagnóstico de diabetes en la basal, se tabuló el porcentaje de pacientes con empeoramiento de la diabetes existente, con un aumento en la dosis o adición de un nuevo fármaco antidiabético para cada grupo de tratamiento. Se calculó el resumen estadístico y los CI de 95% para el cambio desde la basal hasta el final del Periodo II en glucosa (en pacientes diabéticos y, por separado, en pacientes no diabéticos), HbA1c (en pacientes diabéticos), ALT, AST y CK. Se brindó el resumen de cambio desde la basal a lo largo del tiempo para los parámetros de laboratorio preespecificados (glucosa, ALT, AST, CK, creatinina en suero, glucosa en sangre en ayunas, ácido úrico, amilasa, recuento de plaquetas y signos vitales).RESULTADOS:Eficacia: Se satisficieron las hipótesis de eficacia primaria y secundaria preespecificadas con respecto a ERN/LRPT/SIM a 1.8 g/40 mg (dosis de 2 tabletas con concentración de dosis de 0.9 g/20 mg), lo que demuestra la equivalencia clínica de ERN/LRPT/SIM con respecto a 2 g de ERN/LRPT coadministrado con 40 mg de simvastatina, en los puntos finales de lípidos. No se satisfizo la hipótesis primaria con respecto a la equivalencia clínica de 1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM (dosis de 2 tabletas con concentración de dosis de 0.9 g/10 mg) con respecto a 2 g de ERN/LRPT coadministrado con 20 mg de simvastatina, en la reducción de LDL-C. Aunque el CI de 95% para 1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM con respecto a ERN/LRPT a una dosis de 2 g coadministrado con 20 mg de simvastatina en el aumento de HDL-C se encontró0524B_P063_02_Sinopsis VERSIÓN 4.1 APROBADA 24-oct-2008 Restringido Confidencial – Acceso Limitado
  7. 7. MERCK RESEARCH SINOPSIS DEL INFORME DELABORATORIES ESTUDIO CLÍNICOMK-0524B -7-laropiprant (+) niacina (+)simvastatina en tabletasHipercolesterolemia yDislipidemia Mixta dentro de los límites de equivalencia preespecificados (±4%), bajo el paradigma de multiplicidad de pruebas ordenada, la prueba de hipótesis no se considera estadísticamente significativa. Los resultados con base en las medianas del cuadrado mínimo dentro de los grupos de tratamiento y la diferencia en las medianas del cuadrado mínimo entre ERN/LRPT/SIM con respecto a ERN/LRPT coadministrado con 20 mg y 40 mg de simvastatina se muestran en los cuadros a continuación. Puntos Finales de Lípidos Primario y Secundario Mediana del Cuadrado Mínimo (CI de 95%) para el Cambio Porcentual Desde la Basal Después de 8 Semanas de Tratamiento 1.8 g/40 mg de MK-0524B o 2 g de MK-0524A Coadministrado con 40 mg de Simvastatina Mediana del Cuadrado Mínimo (CI de Diferencia en 95%) para el Cambio Porcentual Desde la Mediana del Basal Después de 8 Semanas de Cuadrado Mínimo Tratamiento con: (CI de 95%) 2 g de MK-0524A Coadministrado con Combinación 1.8 g/40 mg de 40 mg de frente a MK-0524B (n=843) Simvastatina (n=843) Coadministración LDL-C -48.9 (-49.7, -48.2) -50.4 (-51.1, -49.7) 1.4 (0.4, 2.4) HDL-C 27.7 (26.9, 28.4) 28.5 (27.8, 29.2) -0.8 (-1.9, 0.2) Puntos Finales de Lípidos Primario y Secundario Mediana del Cuadrado Mínimo (CI de 95%) para el Cambio Porcentual Desde la Basal Después de 8 Semanas de Tratamiento 1.8 g/20 mg de MK-0524B o 2 g de MK-0524A Coadministrado con 20 mg de Simvastatina Mediana del Cuadrado Mínimo (CI de Diferencia en 95%) para el Cambio Porcentual Desde la Mediana del Basal Después de 8 Semanas de Cuadrado Mínimo Tratamiento con: (CI de 95%) 2 g de MK-0524A Combinación LDL-C 1.8 g/20 mg de Coadministrado con frente a HDL-C MK-0524B (n=844) 20 mg de Coadministración0524B_P063_02_Sinopsis VERSIÓN 4.1 APROBADA 24-oct-2008 Restringido Confidencial – Acceso Limitado
  8. 8. MERCK RESEARCH SINOPSIS DEL INFORME DELABORATORIES ESTUDIO CLÍNICOMK-0524B -8-laropiprant (+) niacina (+)simvastatina en tabletasHipercolesterolemia yDislipidemia Mixta Simvastatina (n=844) -44.6 (-45.3, -43.8) -46.9 (-47.7, -46.2) 2.4 (1.3, 3.4) 27.4 (26.5, 28.2) 27.6 (26.7, 28.4) -0.2 (-1.4, 1.0) En pacientes con hipercolesterolemia primaria o hiperlipidemia mixta, la estimación de la diferencia entre tratamientos en el cambio porcentual con respecto a la basal en la Semana 4 en LDL-C después del tratamiento con 0.9 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM en relación con 1 g de ERN/LRPT coadministrado con 40 mg de simvastatina fue del 3.7% con un CI de 95% de (1.2%, 6.1%), esto sugirió que ERN/LRPT/SIM es menos eficaz que las concentraciones de dosis coadministradas correspondientes en la disminución de LDL-C. La diferencia estimada en HDL-C entre los 2 grupos fue del 0.2% con un CI de 95% de (-1.9%, 2.3%).SEGURIDAD: El perfil de seguridad y la incidencia de eventos adversos clínicos y de laboratorio fueron similares en las Secuencias 1 y 2, y en las Secuencias 3 y 4, incluidos los relacionados con el fármaco, los serios o los que condujeron a la descontinuación. A lo largo del estudio, los eventos adversos clínicos y de laboratorio relacionados con el fármaco que ocurrieron con más frecuencia en los grupos de tratamiento fueron aquellos generalmente asociados con niacina y productos que contienen niacina, específicamente los eventos adversos clínicos relacionados con parestesia, rubefacción, rash, prurito y malestar gastrointestinal, y los eventos adversos de laboratorio relacionados con elevaciones en las transaminasas hepáticas (ALT, AST), glucosa en sangre en ayunas, ácido úrico y creatina quinasa. Otros eventos adversos clínicos comunes que también ocurrieron con una incidencia elevada fueron cefalea y nasofaringitis. Durante el periodo de tratamiento antes del cruce, hubo 3 (0.5%) eventos adversos serios en la Secuencia 1 y 6 (1.0%) en la Secuencia 2; 12 (2.0%) pacientes presentaron un evento adverso clínico serio en la Secuencia 3 y 9 (1.5%) pacientes presentaron un evento adverso clínico serio en la Secuencia 4. En el periodo después del cruce, 4 (0.8%) y 2 (0.5%) pacientes presentaron un evento adverso clínico serio en las Secuencias 1 y 2, respectivamente, y 5 (1.1%) y 3 (0.6%) pacientes presentaron un evento adverso clínico serio en las Secuencias 3 y 4, respectivamente. Entre los 44 pacientes que presentaron eventos adversos serios, el investigador determinó que 3 estuvieron relacionados con el fármaco (eritema nodoso, alergia medicamentosa, y náuseas y vómitos). No se informaron muertes en este estudio. En las áreas predefinidas para la evaluación de la seguridad, la incidencia de eventos adversos fue similar entre los 4 grupos de tratamiento. Específicamente a nivel muscular, no hubo casos de miopatía o rabdomiólisis. Hubo 5 pacientes con niveles de CK ≥ 10 x ULN, pero ninguno presentó síntomas musculares asociados; 2 (0.4%) pacientes en la Secuencia 1 (2 g de ERN/LRPT + 20 mg de simvastatina, después del cruce); 2 (0.4%) pacientes en la Secuencia 3 (1.8 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM, antes del cruce) y 1 (0.2%) paciente en la Secuencia 4 (2 g de ERN/LRPT + 40 mg de simvastatina, antes del cruce). A nivel hepático, 24 pacientes (1.0%) mantuvieron elevaciones consecutivas y ≥ 3 x ULN en ALT y/o AST:  2 (0.3%) pacientes en la Secuencia 1 y 3 (0.5%) pacientes en la Secuencia 2 durante el periodo antes del cruce  3 (0.6%) pacientes en la Secuencia 1 y 4 (0.9%) pacientes en la Secuencia 2 durante el periodo después del cruce  4 (0.7%) pacientes en la Secuencia 3 y 6 (1.0%) pacientes en la Secuencia 4 durante el periodo antes del cruce  1 (0.2%) paciente en la Secuencia 3 y 1 (0.2%) paciente en la Secuencia 4 durante el periodo después del cruce0524B_P063_02_Sinopsis VERSIÓN 4.1 APROBADA 24-oct-2008 Restringido Confidencial – Acceso Limitado
  9. 9. MERCK RESEARCH SINOPSIS DEL INFORME DELABORATORIES ESTUDIO CLÍNICOMK-0524B -9-laropiprant (+) niacina (+)simvastatina en tabletasHipercolesterolemia yDislipidemia Mixta Además, 2 pacientes presentaron eventos adversos clínicos relacionados con trastornos hepáticos. Un paciente presentó hepatomegalia durante el periodo antes del cruce en la Secuencia 1 (1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM) y 1 paciente presentó ictericia durante el periodo antes del cruce de la Secuencia 4 (2 g de ERN/LRPT + 40 mg de simvastatina). Se consideró que ambos eventos no fueron serios, se consideró que 1 estuvo posiblemente relacionado con el fármaco de estudio (ictericia) y se descontinuó a 1 paciente. En cuanto al control glucémico, en la Semana 4 (antes del cruce), los aumentos medios en FSG alcanzaron un máximo de 5 mg/dL y 6 mg/dL con 1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM y 2 g de ERN/LRPT + 20 mg de simvastatina, respectivamente, y permanecieron estables durante el periodo antes del cruce. Para 1.8 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM y 2 g de ERN/LRPT + 40 mg de simvastatina, los aumentos medianos en FSG en la Semana 4 fueron 5 mg/dL y 6 mg/dL, respectivamente. Los cambios medianos desde la basal en FSG en la Semana 20 (después del cruce) fueron similares en magnitud. No hubo diferencias clínicamente significativas a lo largo de los grupos de tratamiento correspondientes. Entre los pacientes diabéticos, la HbA1c media aumentó en 0.4% y 0.3% para los grupos de tratamiento de 1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM y 2 g de ERN/LRPT + 20 mg de simvastatina, respectivamente, y en 0.3% para ambos grupos de tratamiento de 1.8 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM y 1.8 g de ERN/LRPT + 40 mg de simvastatina. Se les permitió a los pacientes que reciben terapias antidiabéticas que manejaran la hiperglucemia a través de modificaciones progresivas de sus regímenes antidiabéticos durante el tratamiento.CONCLUSIONES:EFICACIA: En pacientes con hipercolesterolemia primaria o hiperlipidemia mixta, ERN/LRPT/SIM (Formulación #B16) a 1.8 g/40 mg (dosis de 2 tabletas de 0.9 g/20 mg), en comparación con ERN/LRPT a una dosis de mantenimiento de 2 g coadministrado con 40 mg de simvastatina, después de 8 semanas de tratamiento, originó: (1) Reducciones en LDL-C que cumplieron con los límites preespecificados (±3%) para demostrar la equivalencia entre ERN/LRPT/SIM y dosis similares de ERN/LRPT coadministrado y simvastatina. (2) Elevaciones en HDL-C que cumplieron con los límites preespecificados (±4%) para demostrar la equivalencia entre ERN/LRPT/SIM y dosis similares de ERN/LRPT coadministrado y simvastatina. En pacientes con hipercolesterolemia primaria o hiperlipidemia mixta, ERN/LRPT/SIM (Formulación #B16) a 1.8 g/20 mg (dosis de 2 tabletas de 0.9 g/10 mg), en comparación con ERN/LRPT a una dosis de mantenimiento de 2 g coadministrado con 20 mg de simvastatina, después de 8 semanas de tratamiento, originó: (1) Reducciones en LDL-C que no cumplieron con los límites preespecificados (±3%) para demostrar la equivalencia entre ERN/LRPT/SIM y dosis similares de ERN/LRPT coadministrado y simvastatina.  El límite superior del intervalo de confianza de 95% para la diferencia entre grupos de tratamiento en las medianas del cuadrado mínimo fue del 3.4%; de este modo, la no similitud se originó solo de una brecha del 0.4% del límite superior del 3%. (2) Elevaciones en HDL-C que cumplieron con los límites preespecificados (±4%) para demostrar la equivalencia entre ERN/LRPT/SIM y dosis similares de ERN/LRPT coadministrado y simvastatina.0524B_P063_02_Sinopsis VERSIÓN 4.1 APROBADA 24-oct-2008 Restringido Confidencial – Acceso Limitado
  10. 10. MERCK RESEARCH SINOPSIS DEL INFORME DELABORATORIES ESTUDIO CLÍNICOMK-0524B -10-laropiprant (+) niacina (+)simvastatina en tabletasHipercolesterolemia yDislipidemia Mixta En pacientes con hipercolesterolemia primaria o hiperlipidemia mixta, el análisis de la hipótesis de estimación de la eficacia de 0.9 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM y de 1 g de ERN/LRPT coadministrado con 40 mg de simvastatina, con el uso de la población FAS, originó una diferencia entre grupos (para el cambio porcentual desde la basal después de 4 semanas de tratamiento) en las medianas del cuadrado mínimo (CI de 95%) que sugirió que ERN/LRPT/SIM es menos eficaz que las concentraciones de dosis coadministradas correspondientes en la disminución de LDL-C, pero que ERN/LRPT/SIM es igual de eficaz en el aumento de HDL-C.SEGURIDAD: Las diferentes concentraciones de dosis de ERN/LRPT/SIM en general fueron bien toleradas y tuvieron perfiles de seguridad similares a la coadministración correspondiente de ERN/LRPT + simvastatina. La administración de ERN/LRPT/SIM (frente a la terapia de coadministración) no representó un aumento significativo de los eventos adversos que reflejan la función muscular y hepática, así como el control glucémico.AUTORES: Caterina Cammalleri, M.S. Uma Kher, M.S. Dra. Elizabeth Especialista en Sénior en Biometría Quackenbush, Investigación Clínica Estadísticas de Desarrollo Ph.D. Ciencias Clínicas y Tardío Directora Adjunta Cuantitativas Ciencias Clínicas y Sherry Xueyu Liu, M.S. Cuantitativas Maria Ruiz, M.S. Sénior en Estadística Especialista en Estadísticas de Desarrollo Investigación Clínica Tardío Ciencias Clínicas y Cuantitativas0524B_P063_02_Sinopsis VERSIÓN 4.1 APROBADA 24-oct-2008 Restringido Confidencial – Acceso Limitado

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